CC BY
10
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 53
содержание VEGF-R1 оказалось в среднем в 3 раза ниже, чем в клетках обеих опухолевых линий (BRO — ДMFI = 425; А431 - ДMFI = 302; ПФЧ - ДMFI = 123). Далее на проточном цитометре при помощи разработанной нами методики экстракции интактных ядер был измерен уровень ядерного VEGF-R1. Полученные данные свидетельствовали о высоком ядерном содержании рецептора в опухолевых клетках и практически полном его отсутствии в ядрах нормальных (ПФЧ — ДMFI = 12,7). Причем было отмечено, что в наиболее злокачественных клетках BRO количество ядерного VEGF-R1 оказалось выше такового для А431 в 1,75 раза ^О — ДMFI = 300; А431 — ДMFI = 172).
Заключение. Доказана внутриклеточная, но не поверхностная локализация VEGF-R1, что указывает на интрак-ринный механизм стимуляции рецептора и подтверждает неэффективность применения моноклональных антител для его ингибирования. Данные о наличии VEGF-R1 в ядрах исключительно опухолевых клеток и обнаруженная нами прямая связь между количеством ядерного рецептора и агрессивностью опухолевой клетки позволяют рассматривать содержание VEGF-R1 в ядре в качестве нового прогностического маркера в онкологии и, главное, подтверждают справедливость его выбора в качестве новой молекулярной мишени для терапии новообразований.
В.К. Новоторцев, В.Е. Филатов, М.Е. Кукушкин, А.Г. Мажуга, Е.К. Белоглазкина, Н.В. Зык
разработка новых потенциальных противоопухолевых препаратов -производных
диспиро- и спироиндолинонов
Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия
введение. В последнее время для успешной терапии раковых заболеваний требуются новые методы лечения опухолей. Одним из таких методов является применение непептидных низкомолекулярных препаратов, действующих на клеточные белки р53 и MDM2. Белок р53 является опухолевым супрессором и играет важную роль в жизненном цикле клетки — в активном состоянии он останавливает клеточный цикл и репликацию ДНК и запускает апоп-тоз клетки. MDM2 выполняет функцию эндогенного ингибитора р53. Низкомолекулярный ингибитор связывается с MDM2, за счет чего высвобождается белок р53, действие которого приводит к гибели клетки и разрушению опухоли. Таким образом, блокирование взаимодействия р53 и МDM2 является перспективным направлением в терапии раковых заболеваний. Так, большинство синтезируемых соединений-ингибиторов MDM2 в своей структуре содержат спироиндолиноновый фрагмент, за счет которого они эффективно препятствуют взаимодействию р53 с MDM2.
Цель исследования. Оптимизация и разработка новых методов синтеза 2 структурных типов диспиро- и спиро-индолинонов в целях их последующего фармакологического тестирования и определения оптимальных структурных параметров данных соединений.
Материалы и методы. Были разработаны методы получения диспироиндолинонов путем 1,3-диполярного ци-клоприсоединения с участием продукта взаимодействия
изатинов с тиогидантоинами — производными 2-тиоксо-тетрагидро-4Н-имидазол-4-онов, и азометин-илидов с образованием соединений, в структуре которых имеется жесткий каркас из 3 спиро-сочлененных гетероциклов, в основе которых лежит спироиндолиноновое ядро. Также разработаны методы получения спироиндолинонов по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием (3-имино)индолин-2-онов и азометин-илидов с образованием соединений, также содержащих спироиндолиноно-вый фрагмент и имеющих 2 спиро-сочлененных цикла. Структура получаемых соединений была подтверждена с использованием физико-химических методов, таких как ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия высокого разрешения и рентгено-структурный анализ.
Результаты. Предложен универсальный метод синтеза исследуемых структурных типов диспиро- и спироиндолинонов. На клеточных линиях LNCap, PC-3, HCT-116(+/+) и HCT-116(-/-) исследована цитотоксичность полученных соединений и определены предварительные соединения-лидеры. Был получен монокристалл одного из исследуемых диспироиндолинонов, благодаря чему однозначно установлена структура данного соединения.
Заключение. По полученным в ходе работы результатам было установлено, что исследуемые классы спиро- и ди-спироиндолинонов проявляют хорошую афинность к сайту связывания белков р53/MDM2, что дает возможность судить о перспективности проводимых исследований.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 16-33-60166.
С.Б. Оникиенко1, В.А. Черешнев2, А.В. Земляной1, В.Ю. Кравцов1,3, Н.В. Бычкова3, В.В. Лишенко1,3, И.В. Гужова4, Б.А. Маргулис4
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИОЛОГИЧЕСКИХ, ЛАЗЕРНЫХ И ЯДЕРНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова,
Санкт-Петербург, Россия;
2ИИФ УрО РАН, Екатеринбург, Россия;
3ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России,
Санкт-Петербург, Россия;
4ФГБУН ИНЦ РАН, Санкт-Петербург, Россия
Введение. Известно, что ингибиторы блокирующих противоопухолевый иммунный ответ PD1 и Tim-3 рецепторов Т-лимфоцитов повышают эффективность виротерапии рака. БТШ70 и пробиотик Streptococcus salivarius являются блокаторами PD1 и Tim-3 рецепторов. Низкомолекулярные производные бактериальных липополисахаридов (ЛПС), лазерное облучение кожи в зоне введения онколитических вирусов и лучевая терапия также повышают эффективность иммуновиротерапии рака.
Цель исследования. Разработать технологию персонализированной терапии рака на основе онколитического вируса Сендай (СеВ), БТШ70, пробиотика Streptococcus salivarius, производных бактериальных ЛПС и радиофармпрепаратов под контролем индивидуальных показателей пациента в ходе лечения.
Спецвыпуск / том 17 / 2018
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
