CC BY
10
74
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
увеличиваться. Моноциты же интенсивнее и быстрее поглощали липосомы L2 и L3: 20 % от их популяции уже через 30 мин показывали максимальный сигнал флуоресценции нейтрофилов. К концу инкубации пул положительных моноцитов не превышал 70 %. Поглощения липосом всех типов лимфоцитами не наблюдалось.
Заключение. Установлено, что липосомы, несущие в бислое липофильное пролекарство метотрексата, менее интенсивно поглощаются клетками моноцитарно-макро-фагальной защитной системы по сравнению с липосомами из фосфатидилхолина без пролекарства. Введение гангли-озида GM1 в мембрану липосом не оказало значительного влияния на взаимодействия с лейкоцитами. Причиной большей устойчивости липосом с MTXDG может быть отрицательный заряд, обусловленный остатком метотрекса-та молекулы пролекарства на поверхности мембраны.
Работа поддержана грантом РФФИ № 16-04-01585.
И.Д. Трещалин, А.Н. Тевяшова, Э.Р. Переверзева
экспериментальное изучение противоопухолевой активности нового полусинтетического антибиотика оливамида
ФГБНУ НИИНА, Москва, Россия
введение. Несмотря на значительные успехи в разработке методов профилактики, диагностики и лечения, проблема онкологических заболеваний является одной из наиболее важных в современной медицине. По данным мировой статистики, злокачественные опухоли различных локализаций занимают лидирующие позиции среди причин смертности населения в России и мире. Существующие методы хирургического, лучевого и лекарственного лечения онкологических заболеваний не всегда приводят к полному и стойкому излечению пациентов. Поэтому разработка новых противоопухолевых препаратов и методов борьбы со злокачественными образованиями является одной из приоритетных задач. В ФГБНУ НИИНА разработан оригинальный метод химической трансформации оливо-мицина и получен новый полусинтетический противоопухолевый препарат оливамид с улучшенными химиотера-певтическими свойствами.
Цель исследования. Выявление спектра противоопухолевой активности и отработка оптимального режима введения готовой лекарственной формы препарата оли-вамид.
материалы и методы. Для проведения исследования использованы образцы готовой лекарственной формы оливамида. Исследования проведены на мышах BDF1 с перевиваемыми опухолями — лимфоцитарной лейкемией Р-388, меланомой В-16, карциномой легкого Льюис (LLC) и аденокарциномой молочной железы мышей АК-755. Раствор готовой лекарственной формы вводили внутрибрю-шинно ежедневно в течение 5 дней в разовых дозах, равных 0,6 и 0,8 мг/кг. В качестве препарата сравнения использовали доксорубицин (Докс) (адрибластин быстрорастворимый 10 мг производства Pfizer) в том же режиме в разовой дозе 1,5 мг/кг. Лечение начинали через 24 ч после внутри-брюшинной перевивки Р-388 и через 48 ч после подкожной перевивки солидных опухолей (В-16, LLC и АК-755).
Противоопухолевый эффект оценивали по увеличению средней продолжительности жизни по сравнению с нелеченым контролем (увеличение продолжительности жизни (УПЖ), %) в случае Р-388 и по торможению роста опухоли (ТРО, %) для солидных опухолей.
результаты. При применении препарата во всех экспериментах лекарственной гибели мышей не наблюдалось. В отношении лейкоза Р-388 оливамид в обеих изученных дозах проявил достоверную противоопухолевую активность, сопоставимую с активностью Докс, примененного в оптимальном режиме. Максимальное УПЖ составило 62,5 % в группе, получавшей препарат в дозе 0,8 мг/кг. При лечении мышей с меланомой В-16 препарат проявил высокую противоопухолевую активность, значительно превосходящую активность Докс. Так, на 11-е сутки после перевивки опухоли ТРО для оливамида составило 94,1 % (0,6 мг/кг) и 98,8 % (0,8 мг/кг), а для Докс - 51,9 %. Уже на 14-е сутки противоопухолевая активность Докс не регистрировалась, тогда как активность оливамида сохранялась до 18-21 сут. При изучении противоопухолевой активности на мышах с АК-755 и LLC препарат проявил выраженную достоверную противоопухолевую активность, которая сохранялась до 18-21 сут после перевивки опухоли. Более выраженно этот эффект проявился при применении препарата в дозе 0,8 мг/кг в течение 5 дней.
Заключение. Таким образом, при ежедневном введении в течение 5 дней препарат проявляет высокую противоопухолевую активность в отношении лимфолейкоза Р-388, меланомы В-16, аденокарциномы молочной железы АК-755 и карциномы легкого Льюис (LLC), которая превышает противоопухолевую активность Док.
И.Д. Трещалин, А.Е. Щекотихин, М.И. Трещалин, Э.Р. Переверзева
противоопухолевая активность фармацевтических композиций антрафурана на мышах
ФГБНУ НИИНА, Москва, Россия
введение. Низкая биодоступность и нестабильность противоопухолевых средств антрахинонового ряда (доксо-рубицин, рубомицин, митоксантрон) не позволяют вводить их пероральным путем. Поэтому для нового противоопухолевого препарата этого ряда - антрафурана, полученного в ФГБНУ НИИНА, были разработаны фармацевтические композиции для парентерального применения. Позже было показано, что при пероральном способе введения водный раствор субстанции антрафурана обладает противоопухолевой активностью. С целью повышения биодоступности и улучшения противоопухолевых свойств были разработаны фармацевтические композиции для получения пероральных дозированных лекарственных форм.
Цель исследования. Изучение противоопухолевой активности фармацевтических композиций для перорально-го применения и выявление лекарственной формы с наилучшими лечебными свойствами.
материалы и методы. Исследование проведено на 100 мышах BDF1 самках c внутрибрюшинно перевитым лимфолейкозом Р-388 и подкожно трансплантированной карциномой легкого Льюис (LLC). Жидкую и твердую
Спецвыпуск / том 17 / 2018
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 75
фармацевтические композиции вводили в желудок при по- материалы и методы. Разработаны пути получения мощи шприца с металлическим зондом ежедневно в тече- спироиндолинонов по синтезу Штаудингера взаимо-ние 5 дней с интервалом 24 ч в разовых дозах 60 и 80 мг/кг. действием 3-(имино)индолин-2-онов с 2-замещенными Оценку эффекта проводили по критериям увеличения уксусными кислотами, а также диспироиндолинонов ре-продолжительности жизни (УПЖ, %) и торможения роста акцией 1,3-диполярного циклоприсоединения продукта опухоли (ТРО, %). взаимодействия изатинов и N-замещенных аминокислот результаты. Результаты исследования противоопухо- с производными 5-имино-2-тиоксо-тетрагидро-4Н-ими-левой активности в отношении Р-388 показывают, что фар- дазол-4-онов с использованием коммерчески доступных мацевтические композиции антрафурана при 5-кратном реагентов. Анализ получаемых соединений проводился ежедневном пероральном введении в разовых дозах 60 или с использованием комплекса физико-химических методов, 80 мг/кг (суммарно 300 или 400 мг/кг) проявляют значимый таких как ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия вы-(более минимального критерия) высокий достоверный про- сокого разрешения и рентгеноструктурный анализ. тивоопухолевый эффект. Для жидкой лекарственной формы результаты. Отработана методика получения новых УПЖ = 58—109 %, для твердой — УПЖ = 75—102 %. Препа- структурных типов спиро- и диспироиндолинонов рат, примененный в обеих лекарственных формах в равных и предложен препаративно удобный метод синтеза дан-дозах, проявляет одинаковый противоопухолевый эффект. ных соединений. Исследована цитотоксичность получен-На мышах с опухолью LLC наилучший противоопухолевый ных соединений на клеточных линиях LNCap и PC-3 эффект на уровне ТРО = 85 % и ТРО = 72 % получен на и определено предварительное соединение-лидер. 12-е сутки после трансплантации опухоли при большом чи- Заключение. По полученным в ходе работы результатам сле мышей без опухоли. При этом соответственно дозе по- было установлено, что исследуемые классы спиро- и ди-чти у половины мышей в группах до 22 сут наблюдения рост спироиндолинонов проявляют аффинность к сайту связы-опухоли был ингибирован полностью. Переносимость фар- вания белков р53/МВМ2, что является основанием мацевтических композиций хорошая, и их применение для продолжения исследований. не вызывает гибели мышей от токсичности. Работа выполнена при поддержке Заключение. Данные о высокой достоверной противо- гранта РФФИ № 16-33-60166. опухолевой активности, полученные на этих моделях, позволяют сделать вывод о равной эффективности изученных Н. В. Филатова1, М.А. Лапшина1, А.А. Балакина1, фармацевтических композиций антрафурана. Т.С. Ступина1, В.А. Мумятова1, М.М. Тригуб1, В.Д. Сень1, А.А. Терентьев1-2 3 В.Е. Филатов. В.К. Новоториев. М.Е. Кукушкин, исследование мЕХАниЗмА клЕТОчной А. Г. Мажуга, Е. К. Белоглазкина, Н. В. Зык ГиБЕли в оПУХолЕвыХ клЕткАХ MCF-7 синтез и исследование в качестве при действии аминонитроксильных потенциальных противоопухолевых комплексов платины (IV) агентов новых структурных типов 1ФГБУНИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область, спиро- диспироиндолинонов Россия; Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, 2МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия; Россия 3НОЦ«Медицинская химия» МГОУ, Черноголовка, введение. Рост раковых опухолей в организме подав- Московская область, Россия ляется различными защитными механизмами, одним введение. Изучение клеточной гибели является важ-из которых является остановка клеточных циклов и от- ной задачей при разработке новых соединений с противо-ладка генома, либо запуск апоптоза под действием белка опухолевыми свойствами. В связи с высокой токсичностью р53, называемого стражем генома. В ряде случаев в рако- комплексов платины проводится синтез и испытания би-вых клетках наблюдается гиперэкспрессия белка MDM2, ологических свойств новых платиновых соединений раз-являющегося ингибитором белка p53. Как следствие, ной структуры. Ранее нами была исследована цитотоксич-активность последнего подавляется, что приводит к раз- ность аминонитроксильных комплексов платины (IV) витию раковой опухоли. Таким образом, новым направ- и экспрессия белка р53 при их действии на опухолевые лением в терапии раковых заболеваний является исполь- клетки. Показано, что клетки аденокарциномы молочной зование непептидных низкомолекулярных ингибиторов железы MCF-7 обладают повышенной устойчивостью онкобелка MDM2 с целью повышения активности опу- к действию комплексов платины (IV), что может быть свя-холевого супрессора р53. Так, соединения-ингибиторы зано с остсутствием функциональной каспазы-3. MDM2, содержащие в своей структуре спироиндолино- Цель исследования. Изучение механизма клеточной новое ядро, имитирующее взаимодействие Trp23 из р53 гибели при действии аминонитроксильных комплексов с MDM2, заполняют в нем глубокий гидрофобный кар- платины (IV). ман, являющийся наиболее важным сайтом связывания материалы и методы. Исследована серия аминони-MDM2 и р53. троксильных комплексов платины (IV) с общей структурой Цель исследования. Синтез новых структурных типов Pt(IV)(NH3)(R,NH2)Cl2X2, где R«NH2 — нитроксильный спиро- и диспироиндолинонов и их производных для из- радикал, а X — аксиальные лиганды, в качестве препаратов учения их биологичской активности и определения зави- сравнения использовали цисплатин и сатраплатин. Экспе-симости структура—активность. рименты проводили на опухолевых клетках MCF-7.
Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
