CC BY
32
УДК 547.1-315
РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ СИНТЕЗА ЭФИРОВ ФОСФОРНОЙ
КИСЛОТЫ С КАРКАСНЫМИ СПИРТАМИ
М.В. Анохин, Н.В. Аверина, Н.В. Зык, О.Н. Зефирова
(кафедра органической химии, кафедра физической химии; e-mail: [email protected])
Осуществлен синтез дибензилфосфатов адамантан-1-ола и кемантана, фосфата адамантан-1-ола и ряд дифенилфосфатов каркасных спиртов.
Биоизостерическая замена является распространенным приемом, используемым при создании химических соединений с определенной физиологической активностью. В этом случае карбоксильную группу (-СООН) часто заменяют на фосфоновую (-РО(ОН)2), а метиленовую группу (-СН2-) - на эфирную (-О-). Комбинирование этих двух вариантов приводит к использованию фосфатной группы (-О-РО(ОН)2) в качестве биоизостерической для фрагмента -СН2СООН. Например, 8-серин-О-фосфат (1) обладает весьма высокой активностью по отношению к определенным подтипам рецепторов глута-миновой кислоты (2) (рисунок) [1, 2]. Попытка применить аналогичную биоизостерическую замену для некоторых производных адамантилуксусной кислоты показала, что исследований по синтезу эфиров фосфорной кислоты с замещенными или незамещенными
COOH
H2N
COOH
H2N
^(OH)2 O
Примеры биоизостеров
COOH
адамантанолами [3]* очень мало. Нам удалось найти способ получения подобных соединений только с использованием 2-хлор-1,3-диокса-2-фосфориндан-2-ок-сида ([3], схема 1, Я = 1-адамантил или 2-адаман-тил).
В настоящей работе сделана попытка осуществить иные методы синтеза фосфатов замещенных и незамещенных адамантанолов. Реализована удобная схема получения эфира фосфорной кислоты с адамантан-1-олом через 1-адамантилдибензилфосфат (схема 2).
H
2
1
Ч Р ROH P -►
O Cl
С х е м а 1
O
H2O
V—
N(Et)3"
O OR
O-p\4ORBr2/H2ofOvO
OH Ba2+ eo' 4or
Ba
С х е м а 2
O
L-
1. BuL i 2 . ci-PC
OH
OBn "OBn
O
O-PP
,OBn Na/NH
3 жиццк.
XOBn
O ©© ионообменная M_,ONa хроматография
O_P\ee
ONa
5
O
II .ONH4
o-P-CQ© 4
6 ONH4
*Похожая проблема обсуждается в тезисах доклада конференции [4], однако речь в них идет о производных дитиофосфорной кислоты. 13 ВМУ, химия, № 4
На первой стадии адамантан-1-ол (3) обработали раствором БиЫ в ТГФ и ввели в реакцию с дибен-зилхлорфосфатом [5], в результате чего был получен 1-адамантилдибензилфосфат 4 с выходом 50%.
31
Спектр ЯМР Р (один сигнал при д = -5,5 м.д.) и спектр ЯМР 1Н однозначно подтвердили структуру соединения 4 (см. экспериментальную часть).
Удаление бензильных групп осуществляли действием раствора натрия в жидком аммиаке [6]. Полученный в виде натриевой соли эфир фосфорной кислоты с адамантан-1-олом (5) сразу же превращали при помощи ионообменной хроматографии в
31
аммонийную соль 6. В спектре ЯМР Р соединения 6 наблюдался один сигнал с 8 = -3,40 м.д., а в спектре ЯМР 1Н - широкий синглет с центром при 4,87 м.д. (8 Н), соответствующий протонам двух ионов аммония. Сигналы протонов ароматических ядер отсутствовали.
Синтез эфиров фосфорной кислоты с адамантан-1-олом по схеме 2 оказался весьма удобным в препаративном отношении и позволил получить соединение 6 с выходом 47% (из 3). Следует, однако, заметить, что для замещенных адамантанолов, содержащих карбонильную группу, первая стадия этой схемы оказывается неприемлемой в тех случаях, когда необходимо сохранение карбонила в ходе реакции. Поэтому для таких соединений мы попытались осуществить
иной способ получения соответствующих дибензил-фосфатов через реакцию "переэтерификации" из ди-фенилхлорфосфатов. Последние (для различных каркасных спиртов) были синтезированы по методикам [5, 7] реакцией спиртов (3, 7-10) с дифенилхлорфос-фатом в пиридине (схема 3).
Дифенилфосфаты каркасных спиртов (11-15) были получены с высокими выходами (около 90%), а
их строение доказано по данным спектроскопии
31 1
ЯМР Р (один сигнал), ЯМР Н и ИК-спектроскопии (по полосам поглощения колебаний Р=О связи в области 1285-1295 см -1 и фрагмента С-О-Р в области 1195-1200 см-1). Для карбонилсодержащего спирта 9, синтезированного по методике [8] в виде смеси эндо-, экзо-изомеров в соотношении 4:1, соответствующий дифенилфосфат 14 был также получен в виде смеси изомеров с тем же соотношением (по спектру ЯМР 1Н, сигнал протона при С4: 5,12 и 4,78 м.д.).
Далее мы попытались на примере соединения 11 провести стадию, в ходе которой предполагалась замена обеих фенильных групп на бензильные. Однако в качестве продукта реакции (1-адамантил)дифенил-фосфата с бензилатом натрия (генерируемым in situ из бензилового спирта и гидрида натрия) [6] был выделен с низким выходом (10%) только (1-адаман-тил)фенилбензилфосфат 16*. Строение соединения 16 доказано на основании данных элементного анализа и
С х е м а 3
*Отметим, что обмен фенильных групп на этильные в соединении 11 протекает легко, давая (1-адамантил)диэтилфос-фат 17 с выходом 46%. Его аналог - (2-адамантил)диэтилфосфат - получается из 12 с выходом 52%.
С х е м а 4
10
Et2NP(OBn)2
18
O
OBn N2O4 OBn
O
-O-R
OBn
V
Й<Т OBn 19
ЯМР 1Н спектроскопии (в спектре ЯМР 1Н наблюдается сигнал СН2РЬ при 5,12 м.д., интенсивность которого соответствует двум протонам). Полученный результат означает, что метод "переэтерификации" не очень подходит для синтеза дибензилфосфатов незамещенных и замещенных адамантанолов.
Для получения дибензилфосфатов карбонилсодер-жащих адамантанолов мы использовали другой подход [9, 10], который осуществили на примере кеман-тана (10) (схема 4). На первой стадии взаимодействие кемантана с синтезированным по реакции
РСЫБ12)3 + 2БпОН = ЕуМР(ОБп)2 + 2КНШ2
дибензилтриамидофосфитом приводит к получению соединения 18. Отметим, что если проводить эту реакцию при небольшом вакуумировании (согласно [7]), то большая часть кемантана возгоняется, не вступив в реакцию. Чтобы избежать этого, реагенты выдерживали при температуре 110-120°С и лишь в конце реакции нагревали в вакууме, при этом непрореагиро-вавший кемантан (10-15%) возгоняется.
(4-Оксоадамантил-1)дибензилфосфит 18 окисляли без выделения и очистки при температуре около 20°С. Из трех изученных нами окислительных систем, которые применяются для окисления фосфитов до фосфатов [7], а именно: 1) комплекс перекиси водорода с мочевиной; 2) йодозобензол и 3) окислы азота (V), использование последней дало (4-оксо-ада-мантил-1)дибензилфосфат 19 с наибольшим выходом (24%). Строение соединения 19 подтверждается дан-
31
ными ЯМР Р (один сигнал при д = 5,4 м.д.) и ЯМР Н спектроскопии (появление сигналов, соответствующих десяти протонам фенильных групп при д = 7,36 м.д. и четырем протонам СН2РИ при д = 5,0 м.д.). Из (4-оксо-адамантил-1)дибензилфосфата 19 в дальнейшем по схеме 2 (вторая стадия) может быть получен соответствующий эфир фосфорной кислоты с кемантаном.
Таким образом, в настоящей работе предложены весьма удобные способы получения эфиров фосфорной кислоты с каркасными спиртами, в том числе и
карбонилсодержащими. Синтезированы и полностью охарактеризованы десять не описанных ранее соединений.
Экспериментальная часть
1 31
Спектры ЯМР H и P регистрировали на приборе BrukerAMX-400 с рабочей частотой 400 МГц с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта. ИК-спектры регистрировали на приборах "UR-20" и "Specord 75 IR" (в вазелиновом масле). Контроль протекания реакций проводили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах "Silufol UV-254". Хроматографическое разделение проводили на колонках с силикагелем "Lancaster" (60-200 мкм).
Дибензил(1-адамантил)фосфат (4). К раствору 0,836 г адамантанола 3 в 20 мл абс. ТГФ при -78°С прибавляли 2,4 мл раствора бутиллития в гексане, перемешивали в течение 15 мин и прибавляли раствор дибензилхлорфосфата в абс. ТГФ при (-65)-(-70)°С. Реакционную смесь перемешивали до достижения комнатной температуры, прибавляли 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органический слой отделяли, промывали водой, сушили сульфатом натрия. Остаток после упаривания очищали хроматографически, элюируя смесью бен-зол:этилацетат (3:1). Получили 1 г соединения 4 в виде желтоватого масла. Выход 50%. Спектр ЯМР 31Р(СВС13), 8, м. д.: -5,5. Спектр ЯМР 1Н ( CDCl3), 8, м. д.: 7,30-7,40 м (10Н), 5,0-5,1 м (4Н), 2,18 ш.с. (3Н), 2,09 ш.с. (6Н) 1,63 ш.с. (6Н).
Диаммонийная соль адамантилфосфорной кислоты (6). В атмосфере сухого аргона при -78°С конденсировали 15-20 мл аммиака, в котором растворяли 0,23 г натрия и прибавляли по каплям раствор 0,421 г соединения 4 в абс. ТГФ. Реакционную массу перемешивали 30-40 мин и нейтрализовали метанолом. Температуру смеси повышали до комнатной, растворитель упаривали. Полученную натриевую соль 5 очищали при помощи ионообменной хроматографии, элюируя дистиллированной водой (предварительно
колонку с рассчитанным количеством ионообменной смолы в К форме промывали 2 л 1 н раствора НН4С1 и 1,5 л дистиллированной воды). Получили
4 31
0,25 г соединения 6. Выход 93%. Спектр Р (ДМСО-а6)** 8, м. д.: -3,40. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-а6), 8 м. д.: 4,70-5,1 ш.с. (8Н 2НН4+), 2,08 уш.с. (3Н каркасн.), 1,97 уш.с. (4Н каркасн.), 1,59 уш.с. (8Н каркасн.). Найдено, %: С 45,15; Н 8,51; N 5,14. С10Н23^О4Р. Вычислено, %: С 45,09; Н 8,70; N 5.26.
Дифенил(1-адамантил)фосфат (11). К раствору 0,002 моль адамантанола 3 в 6 мл сухого пиридина при 80-90°С прикапывали 0,003 моль дифенилхлорфос-фата и перемешивали 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли хлористым метиленом. Осадок хлоргидрата пиридина отфильтровывали, раствор промывали 1 н. НС1 (3x10), водой (3x10 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (3 x10мл), сушили сульфатом натрия. Остаток после отгонки растворителя очищали, пропуская через небольшой слой силикагеля, элюируя бензолом. Получили 0,3 г соединения 11. Выход 98%. ИК-спектр, см -1: 1286 (Р = О), 1205 (Р-О-С). Спектр ЯМР 31Р (СЭС13), 8, м. д.: -16,7. Спектр ЯМР 1Н (СЭС13), 8, м. д.: 7,15-7,36 м (10Н аром.), 2,22-1,62 м (15Н каркасн.). Найдено, %:
С 68,96; Н 6,57. С22Н25О4Р. Вычислено, % : С 68,74; Н 6,56. 22 25 4
Дифенил(2-адамантил)фосфат (12) получен аналогично соединению 11 из спирта 7. Выход 97%. ИК-спектр, см -1: 1290 (Р=О), 1203 (Р-О-С). Спектр ЯМР 31Р (СЭС13), 8, м. д.: -12,4. Спектр ЯМР 1Н (СЭС13), 8, м. д.: 7,17-7,37 м (10Н аром.), 4,82 ш.с. (1Н, Н-С-О, = 11,9 Гц), 4,60 сл.с (1Н), 2,121,52 м (14Н каркасн.). Найдено, %: С 68,58; Н 6,49. С22Н25О4Р. Вычислено, %: С 68,74; Н 6,56.
Дифенил-(3-нор-адамантил)фосфат (13) получен аналогично соединению 11 из спирта 8. Выход 97%. ИК-спектр, см -1: 1290 (Р=О), 1200 (Р-О-С). Спектр ЯМР 31Р (СЭСЦ), 8, м. д.: -15,34. Спектр ЯМР 1Н (СЭС13), 8, м. д.: 7,07-7,25 м (10Н аром.), 2,49 т (1Н), 2,12-2,26 м (4Н), 1,90-2,07 м (4Н), 1,37-1,53 м (4Н). Найдено, %: С 68,30; Н 6,21. С21Н23О4Р. Вычислено, %: С 68,10; Н 6,26.
Дифенил(4-оксоадамантил-2)фосфат (14) получен аналогично соединению 11 из спирта 9. Выход 89%. ИК-спектр, см -1: 1285 (Р=О), 1195 (Р-О-С). Спектр ЯМР 31Р (СЭС13), 8, м. д.: -12,68. Спектр
ЯМР 1Н (СЭС13), 8, м. д.: 7,19-7,37 м (10Н аром.), 5,12 и 4,78 ш.с. (1Н Н-С-О изомерн.), 2,83 с (1Н), 2,55 с (1Н), 2,27 ш.с. (2Н), 1,57-2,40 м (9Н). Найдено, %: С 66,36; Н 5,75. С21Н23О5Р. Вычислено, %: С 66,33; Н 5,82. 21 23 5
Дифенил(4-оксоадамантил-1)фосфат (15) получен аналогично соединению 11 из кемантана (10). Выход 87%. ИК-спектр, см-1: 1295 (Р=О), 1200 (Р-О-С). Спектр ЯМР 31Р (СЭС13), 8, м. д.: -16,62. Спектр ЯМР 1Н (СЭС13), 8, м. д.: 7,20-7,25 м (10Н аром.), 2,67 с (2Н Н3, Н5), 2,39-2,41 м (7Н), 1,70-2,05 м (4Н). Найдено, %: С 66,06; Н 5,70. С21Н23О5Р. Вычислено, %: С 66,33; Н 5,82. 21 23 5
Фенил-бензил-адамантилфосфат (16). К раствору 3,84 г соединения 11 в 30 мл абс. ТГФ и 3,4 мл бензилового спирта в атмосфере сухого аргона при 0°С прибавляли 1,44 г гидрида натрия и перемешивали 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали хлористым метиленом (3 x15мл), органические слои объединяли, промывали водой (3x30 мл), сушили сульфатом натрия. Растворитель упаривали, остаток очищали хроматографически, элю-ируя смесью бензол:этилацетат (3:1). Получили
31
0,4 г соединения 16. Выход 10%. Спектр ЯМР Р (СЭС13), 8, м. д.: -4,8. Спектр ЯМР 1Н (СЭС13), 8, м.д.: 7,30-7,40 м (10Н), 5,12 с (2Н), 2,18 ш.с. (3Н), 2,09 ш.с. (6Н) 1,63 ш.с. (6Н).
1-Адамантилдиэтилфосфат (17). К раствору 1,155 г соединения 11 в 5 мл абс. БЮН прибавляли 0,3 г натрия в 3 мл абс. БЮН. Смесь перемешивали в течение 8 ч, затем выливали на лед, экстрагировали хлористым метиленом (3x5) и промывали водой (5x5 мл). Органический слой отделяли, сушили сульфатом натрия. Остаток после отгонки растворителя очищали хроматографически, элюируя смесью бен-зол:этилацетат (3:1). Получили 0,4 г соединения 17 в виде желтоватого масла. Выход 46%. Спектр ЯМР 31Р (СЭСЦ), 8, м. д.: -5,49. Спектр ЯМР 1Н (СЭС13), 8, м. д.: 3,94-4,01 ш.с. (4Н), 2,01 с (3Н), 1,98 с (6Н), 1,56 с (6Н), 1,23-1,27 (м 6Н). Найдено, %: С 58,74; Н 8,35. С14Н24О4Р. Вычислено, %: С 58,53; Н 8,36.
Аналогичным образом получен 2-адамантилди-этилфосфат из соединения 12. Выход 52%. Спектр ЯМР 31Р (СЭСЦ), 8, м. д.: -5,42. Спектр ЯМР 1Н (СЭС13), 8, м. д.: 4,56 с (1Н), 4,08-4,16 м (4Н), 2,11 с (3Н), 1,73-1,88 м (6Н) 1,54-1,57 м (6Н), 1,33-1,37 т
** ДМСО-^ 6 перегоняли в атмосфере сухого аргона над гидридом кальция, собирая основную фракцию в приемник со свежепрока-ленными молекулярными ситами (4 А)
(6Н, ] = 8 Гц). Найдено, %: С 58,53; Н 8,36. С14Н24О4Р. Вычислено, % С 58,50; Н 8,41.
(4-Оксоадамантил-1)дибензилфосфат (19).
Смесь 2,49 г кемантана и 4,75 г диэтилдибен-зилтриамидофосфита нагревали при 110-120°С в атмосфере сухого аргона 3 ч, отгоняя диэтиламин при атмосферном давлении. Остаток нагревали при той же температуре в вакууме (100 мм рт. ст.). Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и растворяли в 15 мл абс. СН2С12. К полученному раствору (4-оксоадамантил-1)дибензилфосфита (18) при -20°С прибавляли по каплям раствор оксида азота (IV) в СН2С12 до тех пор, пока реакцион-
ная смесь не окрасилась в ярко синий цвет. Перемешивали в течение 1 ч, продувая через реакционную массу сухой аргон для удаления избытка оксида азота. Полученный раствор промывали насыщенным раствором НаНСО3 (3x30) и водой (3x30), сушили сульфатом натрия. Растворитель упаривали, остаток очищали хроматографически. Получили 1,5 г соединения 19 в виде желтоватого масла. Выход 24%. Спектр ЯМР 31Р (СЭСЦ), 8, м. д.: -5,40. Спектр ЯМР 1Н (СЭСЦ), 8, м.д.: 7,36 с (10Н), 5,02-5,05 т (4Н), 2,63 с (2Н), 2,30 ш.с. (7Н), 1,93-1,96 м (4Н). Найдено, %: С 67,6; Н 6,38. С14Н24О4Р. Вычислено, %: С 67,47; Н 6,50.
Работа выполнена при финансовой поддержке ОХНМ Российской Академии наук и проекта
НШ-2552.2006.3.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Hawkinson J.E., Acosta-Burruel M., Wood P.L. // Eur. J.
Pharmacol. 1996. 307. P. 219.
2. Thomas N.K., Jane D.E.,Tse H.W., Watkins J.C. // Neuropharmacology. 1996. 35. P. 637.
3. H. Boehringer, H. Vogt // Archiv der Pharmazie. 1977. 310.
P. 894.
4. Шепелева E.C., Олейник Д.М., Багрий Е.И., Санин П.И. //
Сб. трудов 5-й конференции «Химия и применение фос-форорганических соединений» / Ред. М.И. Кабачник, Е.Е. Нифантьев. М., 1972. Р. 369.
5. Успехи органической химии. М., 1963. Т. III. С. 234.
6. Schulz J., Beaton M.W., Gani D. // J. Chem. Soc., Perkin Trans.
2000. 1. Р. 943.
7. Japanese patent N 35833/1999.
8. Henkel J.G., Spector J.H. // J. Org. Chem. 1983. 48. Р. 3657.
9. Nifantiev E.E., GrathevM.M., Burmistrov S. Yu. // Chem. Rev.
2000. 100. Р. 3755.
10. СмирноваЛ.И., МаленковскаяM.A., Предводителев Д.А., Нифантьев Э.Е. // ЖОрХ. 1980. 16. P. 1170.
Поступила в редакцию 17.09.07
SYNTHESIS OF BRIDGEHEAD ALCOHOLS PHOSPHORIC ESTERS
M.V. Anokhin, N.V. Averina, N.V. Zyk, O.N. Zefirova
(Division of Organic Chemistry, Division of Physical Chemistry)
Synthesis of bridgehead alcohols diphenylphosphates and dibenzylphosphates and the conversion of the latter to phosphoric esters are described.
