CC BY
19
УДК. 547.466.1/547.965.
СИНТЕЗЫ ВЕЩЕСТВ С ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ. I. ПРЕПАРАТИВНЫЙ СИНТЕЗ 1Ч-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛИЗОСЕРИНА И ИХ РЕАКЦИЯ С АДАМАНТАНОЛОМ
Е.В. Селюнина, О.Н. Зефирова, Н.В. Зык, Н.С. Зефиров
(кафедра органической химии, кафедра физической химии)
В работе описан препаративный способ синтеза К-замещенных производных фени-лизосерина, содержащих важные для проявления физиологической активности фрагменты некоторых таксановых препаратов. Разработан способ синтеза адаман-тилового эфира К-бензоилфенилизосерина, являющийся модельной реакцией для получения соединений, обладающих потенциальной противораковой активностью.
Таксановые препараты являются в настоящее время одними из наиболее эффективных средств для лечения некоторых видов злокачественных опухолей. Сложность структуры этих соединений и вытекающая из этого необходимость получения их полусинтетическим путем из природных источников существенно ограничивает применение этих веществ в клинической практике. По этой причине нами была начата работа по созданию структурно более простых аналогов таксановых препаратов. Проведенные с помощью метода компьютерного моделирования исследования показали, что таксановый скелет некоторых противораковых препаратов может быть замещен на адамантановый или бицикло[3.3.1]нонано-вый фрагмент. Таким образом, производные указанных полициклов с введенными в определенные положения адамантанового ядра функциональными группами, присутствующими в таксановых препаратах, могли бы являться биоизостерическими аналогами последних. Отметим, что подобных вариантов биоизостерической замены, предполагающих изменение одних молекулярных каркасов, которые удерживают важные для взаимодействия с биологическими мишенями функциональные
группировки, на другие структурные системы в литературе приведено очень немного [1]. Известно, что (2R, 3S)-(-)-N-бензоил- или (2R, 3S)-(-)-N-mреm-буток-сикарбонилфенилизосериновый фрагмент является одной из важнейших группировок для проявления противораковой активности подавляющего большинства так-сановых препаратов [2]. В связи с этим целью настоящего исследования явилась разработка препаративного метода синтеза указанных ^замещенных производных, а также изучение возможности присоединения N бензоилфенилизосеринового фрагмента к адамантано-вому скелету.
В литературе описано несколько методов синтеза N бензоилфенилизосерина, позволяющих получить микроколичества этого соединения [3-5]. Изначально мы предприняли попытку разработать препаративный синтез ^замещенных производных фенилизосерина на основе метода, описанного в работе [3] и протекающего по схеме 1. Исходным соединением в этом случае является фенилглицин (I), который в четыре стадии превращается в метиловый эфир фенилизосерина (V). На заключительной стадии для восстановления карбонильной
С х е м а 1
группы соединения IV используется ферментативный катализ, обеспечивающий получение требуемого энанти-омера V. Для последнего в дальнейшем проводят также реакции бензоилирования и гидролиза с целью получения К-бензоилфенилизосерина.
Варьирование условий проведения первой стадии указанной схемы превращений показало, что при выдерживании фенилглицина с РС15 в хлористом метилене в течение 3 ч выход производного II составляет 100% (аналогичный выход получен в работе [3] с БОС12 в СН2С12). Однако в дальнейшем методику работы [3] воспроизвести не удалось, так как на второй стадии образуется, согласно данным хроматомасспектрометрии, очень большое количество разных соединений, являющихся, по всей вероятности, продуктами межмолекулярной конденсации соединения III.
В связи с этим для разработки препаративного метода синтеза К-бензоил и К-трет-бутоксикарбонилфени-лизосерина была использована схема превращений, предложенная в работе [4] (схема 2).
На первой стадии имин VI был получен реакцией бензальдегида и Б-(а)-фенилэтиламина в хлористом метилене в присутствии молекулярных сит. Последующее взаимодействие имина VI с ацетоксиацетилхлоридом* по реакции Штаудингера [7] привело к образованию смеси двух изомерных 2-оксо-4-фенил-1-(1фенилэтил)-3-азетанил ацетатов (VII и VIII). Для получения спектральных характеристик небольшая порция (100 мг) смеси изомеров была очищена с помощью метода флэш-
хроматографии на колонке с силикагелем (элюент эти-лацетат - петролейный эфир (40-60°) в соотношении 1:3), в результате чего было получено 54 мг бесцветной вязкой жидкости. Данные спектра ЯМР 'Н (а, м.д., СБС13/ГМДС) для изомера VII: 1.44 д. (3Н, СНСН3); 1.57 с. (3Н, ОССН3); 4.59 д. (1Н, СНРЬ); 4.98 к. (1Н, СНСН3); 5.56 д. (1Н, СНО); 7.20-7.52. (10Н, ароматич.) и для изомера VIII: 1.55 с. (3Н, ОССН3); 1.76 д. (3Н, СНСН3); 4.34 к. (1Н, СНСН3); 4.63 д. (1Н, СНРЬ); 5.62 д. (1Н, СНО); 7.20-7.52. (10Н, ароматич.) подтверждают строение полученных веществ. Соотношение изомеров по спектру составляет приблизительно 3:1.
Основная часть смеси соединений VII и VIII была без выделения обработана 2К гидроксидом калия при температуре 0-3° (показано, что указанная концентрация КОН и температурный интервал являются оптимальными), после чего перекристаллизацией из этил-ацетата был получен нужный (1'8, 3Я, 4Б)-(+) изомер лактама IX. Выход соединения IX из имина VI составил 52% (лит. [4] 49%).
Раскрытие лактамного кольца осуществляли пропусканием газообразного хлористого водорода через суспензию лактама IX в метаноле с последующей нейтрализацией образовавшегося гидрохлорида эфира X насыщенным раствором соды, в результате чего был получен свободный эфир X с 90%-м выходом. Восстановление соединения X с образованием метилового эфира фенили-зосерина (V) осуществляли в автоклаве действием водорода на Р^С-катализаторе. Изучение протекания этой
С х е м а 2
* Ацетоксиацетилхлорид был получен по модифицированному способу [6].
С х е м а 3
реакции при разных значениях температуры и давления, а также варьирование других параметров показало, что оптимальным является проведение восстановления при температуре реакционной смеси 45-50°, давлении водорода 1,5 атм, соотношении растворителей МеОН:АсОН, равном 3:1, и концентрации палладия в катализаторе 5%.
Полученное соединение V без выделения превращали в ^замещенные производные взаимодействием с бензоилхлоридом или дитретбутилдикарбонатом. В результате были получены эфиры XI и XII с 72 и 78%-ми выходами соответственно. Спектральные данные производных XI и XII совпадают с литературными (см. [8] и эксп. часть).
Таким образом, предлагаемый препаративный способ синтеза ^замещенных производных фенилизосерина, основанный на шестистадийной схеме превращений (схема 2), позволил получить метиловые эфиры ^бен-зоил- и ^трет-бутоксикарбонилфенилизосерина с суммарными выходами, равными 31 и 34% соответственно.
Последующий гидролиз соединений XI и XII приводит к образованию соответствующих кислот. Поскольку в дальнейшем могут протекать реакции этерификации полученных кислот с адамантанолом, необходимой стадией описываемой цепи превращений является защита гидроксила в боковой цепи эфиров XI и XII, которую осуществляют до проведения гидролиза. Сначала была предпринята попытка защитить гидроксигруппу произ-
водного XI взаимодействием с винилэтиловым эфиром в хлористом метилене в присутствии пиридиниевой соли иара-толуолсульфокислоты в качестве катализатора [9]. Было показано, что данная реакция протекает с высоким выходом. Однако стадия гидролиза полученного эфира XIII до соответствующей кислоты XIV (схема 3, а) протекает с низким выходом из-за одновременного гидролиза защитной группы. Кроме того, кислота XIV является нестабильным соединением и требует особых условий хранения (-20°). Все это делает данный способ защиты неудобным в препаративном отношении. Поэтому модификацию гидроксильной группы соединения XII осуществляли другим способом - получением циклического производного XV [10] с последующим гидролизом метилового эфира XV до кислоты XVI (схема 3, б). Строение всех полученных соединений было доказано спектрально (данные всех ПМР-спектров совпали с литературными [4]).
Для кислоты XVI была проведена реакция этерифи-кации с адамантанолом (схема 3, б). Показано, что оптимальными условиями проведения этой реакции, позволяющими получить эфир XVII с 82%-м выходом, является выдерживание в течение 12 ч смеси кислоты XVI и адамантанола в хлористом метилене при комнатной температуре в атмосфере аргона в присутствии ди-циклогексилкарбодиимида и ^^диметиламинопириди-на. Строение полученного соединения доказано с помощью данных элементного анализа (табл. 1) и данных
Т а б л и ц а 1
Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа неописанных ранее адамантиловых эфиров
Номер соединения Выход, % Т °С J пш ^ Найдено, % Формула, мол. вес Вычислено, %
С H N С H N
XVII 82 101 71,13 8,06 3,05 C27H37NO5 М=455,59 71,18 8,19 3,07
XVIII 44 176-178 74,52 6,63 3,41 C26H29NO4 М=419,52 74,44 6,97 3,34
спектрального анализа. В ПМР-спектре соединения XVII (табл. 2) помимо характерных сигналов каркасных и ароматических протонов присутствует также синглет в области 1.06 м. д., соответствующий протонам трет-бутильного заместителя.
Снятие циклической защиты осуществляли взаимодействием соединения XVII с муравьиной кислотой (одновременно происходило и снятие защиты с NH-груп-пы) с последующим бензоилированием по атому азота (схема 3, б). В результате был получен адамантиловый эфир N-бензоилфенилизосерина XVIII с 42%-м выходом. В отличие от ПМР спектра эфира XVII в спектре полученного соединения XVIII отсутствует сигнал протонов трет-бутильного фрагмента, однако появляются сигналы, соответствующие протонам ОН- и NH-групп, а интенсивность пиков ароматических протонов увеличивается за счет появления бензоильного заместителя (табл. 2 и рис. 1). Данные элементного анализа (табл. 1) также подтверждают строение соединения XVIII.
Таким образом, в настоящей работе предложена методика препаративного синтеза N-замещенных производных фенилизосерина, а также разработан метод их присоединения к адамантановому скелету, что дает возможность в дальнейшем синтезировать серию соединений с потенциальной противоопухолевой активностью. Результаты биологического тестирования этих соединений позволят сделать важный вывод о роли таксанового ядра в обеспечении противораковой активности соответствующих препаратов.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР Н и С регистрировали на приборе "VXR-400" с рабочей частотой 400 МГц в CDCl3. В качестве внутреннего стандарта использовали гексаметил-дисилан.
Контроль за ходом реакций осуществляли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Silufol. Хроматографическое разделение проводилось на колонках с силикагелем Merck 60 (220-440 mesh ASTM).
Ацетоксиацетилхлорид. В круглодонной одногорлой колбе смешивали 50 г (0,7 моль) гликолевой кислоты с 102 г (1,3 моль) ацетилхлорида. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали и упаривали на роторном испарителе при температу-
ре водяной бани не выше 40-50°. К оставшейся вязкой жидкости, затвердевающей на холоде, добавляли 150 г хлористого тионила и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Избыток хлористого тионила отгоняли при давлении 80-100 мм рт. ст., а остаток перегоняли при 10-14 мм рт. ст., Ткш] = 52-53°. В результате было получено 68,6 г хлорангидрида ацетоксиуксусной кислоты (выход 75%).
(8)-(+)-1-фенил-^[(Е)-фенилметилиден]-1-этила-мин (VI): В одногорлой колбе был приготовлен раствор 24,2 г (0,2 моль) (Б)-а-фенилэтиламина и 21,2 г (0,2 моль) бензальдегида в 150 мл хлористого метилена. К полученой смеси добавляли 15 г молекулярных сит 4 А, плотно закрывали пробкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Затем фильтрованием удаляли сита, а фильтрат упаривали на роторном испарителе. Оставшуюся жидкость перегоняли в вакууме при 1-2 мм рт. ст., Ткип = 145-150°; [а]24с = +2° (с = 1, хлороформ). В результате было получено 38,4 г соединения VI (выход 92%).
Спектр ЯМР 1Н (8, м.д., СБС13/ГМДС): 1.52 д. (3Н, СН3); 4.42 к. (1Н, СНСН3); 7.12-7.72 м. (10Н, арома-тич.); 8.24 с. (1Н, СН=К).
(1'8,3К,48)-(+)-3-гидрокси-4-фенил-1-(1-фенилэтил)-2-азетидинон (IX). В двугорлую колбу с раствором 38,4 г (0,18 моль ) имина VI в 100 мл сухого хлористого метилена при 0° добавляли 22,3 г (0,22 моль) три-этила-мина. К образовавшейся смеси по каплям при интенсивном перемешивании добавляли раствор 36,9 г (0,27 моль) ацетоксиацетилхлорида в 50 мл хлористого метилена с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси составляла -2 - 0°. Перемешивали при 0° в течение 1,5 ч, затем 4 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывали, дважды промывали ТГФ порциями по 2030 мл. Фильтраты объединяли и упаривали. Оставшееся желто-оранжевое масло растворяли в 100 мл ТГФ, раствор переносили в двугорлую колбу с термометром и капельной воронкой, через которую медленно при интенсивном перемешивании прикапывали 250 мл 2 М раствора гидроксида калия, поддерживая температуру реакционной смеси 0 - 3°. Медленно доводили температуру до комнатной и перемешивали еще 4 ч. Отделяли образовавшийся органический слой, а водный раствор разбавляли 200 мл воды и экстрагировали 4 раза этила-
цетатом порциями по 100 мл. Объединенные органические экстракты промывали 100 мл воды, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали. Твердый остаток перекристаллизовывали из этилацета-та, осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром. Было получено 18,7 г (выход 52% из VI) лак-тама IX в виде бесцветных кристаллов, Ткип = 164°; [а]24с = +1300 (с = 1, метанол).
Спектр ЯМР 'Н (8, м.д., СБС13/ГМДС): 1.31 д. (3Н, СН3); 3,0 д. (1Н, ОН); 4.48 д. (1Н, СНРЬ); 4.82 т. (1Н, СНОН); 4.97 к. (1Н, СНСЦ); 7.13-7.33. (10Н, ароматич.)
Метиловый эфир (1'8,2К,38)-(-)-К-фенилэтил-фе-нилизосерина (X). В двугорлой колбе суспендировали 17 г (0,06 моль) лактама IX в 200 мл абсолютного метанола. Через образовавшуюся смесь при температуре 35-40° пропускали газообразный хлороводород в течение 3 ч, при этом осадок постепенно растворился. Образовавшийся раствор упаривали, твердый остаток промывали диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид эфира X растворяли в 120 мл СН2С12 и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (три раза по 30-35 мл) до прекращения выделения пузырьков газа. Органический слой высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали, фильтрат упаривали, твердый остаток промывали на фильтре 30 мл диэтиэтилового эфира, в результате было получено 16,1 г (выход 90%) свободного эфира X в виде бесцветных кристаллов, Ткип = 54-560; [а]24с-23° (с = 1, метанол).
Спектр ЯМР >Н (8, м.д., СБС1/ГМДС): 1.34 д. (3Н, СНСН3); 2.70 с. (1Н, ОН); 3.71 к. (1Н, СНРЬ); 3.84 с. (3Н, ОСН3); 4.22. д. (1Н, СНЫН); 4.35 т. (1Н, СНОН); 7.2-7.45. (10Н, ароматич.) (сигнал от NH не виден).
Метиловый эфир (2К,38)-(-)-К-бензоилфенилизо-серина (XI). Автоклав на 500 мл заполняли раствором 16 г (0,05 моль) эфира IX в 200 мл смеси ледяной уксусной кислоты с абсолютным метиловым эфиром в соотношении 1:3. Добавляли 5 г катализатора (5% Р^С) и подавали водород под давлением 1,5 атм и при температуре реакционной смеси равной 45-50°. Через 8 ч отфильтровывали катализатор, фильтрат упаривали. Оставшуюся вязкую жидкость растворяли в 80 мл этилацетата, приливали 80 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и при интенсивном перемешивании образовавшейся двухслойной системы прикапывали 7,5 г
(0,053 моль) бензоилхлорида при комнатной температуре. Через 20 мин из реакционной смеси отделяли органический слой, а водный слой дважды проэкстраги-ровали этилацетатом (по 60 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали, упаривали, твердый остаток перекри-сталлизовывали из этилацетата. Получено 10,7 г (выход 72% ) твердого вещества в виде бесцветных кристаллов, Ткип = 181-182° (лит. 183-185° [8]); [а]24с = -48° (с = 1, метанол).
Спектр ЯМР 1Н (8, м.д., СБС13/ГМДС): 3.35 д. (1Н, ОН); 3,8 с. (3Н, ОСН3); 4.61 с. (1Н, СНЫН); 5.72 д. (1Н, СНОН); 6.99 д. (1Н, N№1; 7.24-7.76 м. (10Н, ароматич.).
Метиловый эфир (2К,38)-(-)-К-трет-бутоксикар-бонилфенилизосерина (XII). Автоклав на 500 мл заполняли раствором 16 г (0,05 моль) эфира IX в 200 мл смеси ледяной уксусной кислоты с абсолютным метиловым эфиром в соотношении 1:3. Добавляли 5 г катализатора (5% Р^С) и подавали водород под давлением 1,5 атм при температуре реакционной смеси равной 4550°. Через 4 ч отфильтровывали катализатор, фильтрат упаривали. Оставшуюся вязкую жидкость растворяли в 150 мл СН2С12, добавляли 10,8 г (0,05 моль) дитретбу-токсикарбоната и 6 г (0,06 моль) карбоната натрия и перемешивали образовавшуюся смесь в течение 70 ч. Органический слой промывали водой (2 раза по 50 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из петро-лейного эфира (40-70°). Было получено 11,5 г ^ = 78 %) соединения XII, Ткип = 130° (лит. 183-185° [8]).
Спектр ЯМР 1Н (8, м™д., СБС13/ГМДС): 1.4 с. (9Н, С(СН3)3); 3.10 д. (1Н, СНОН); 3.91 с. (3Н, ОСН3); 4,45 с. (1Н, ОН); 5,20 д. (1Н, СНЫ); 5,37 д. (1Н, Ж); 7,227,35 м. (5Н, ароматич.).
Метиловый эфир (2К,38)-(-)-3-[(бензоилокси)ами-но]-2-гидрокси-3-фенил-2-(1-этоксиэтил)пропионовой кислоты (XIII). К раствору 5 г (16,7 ммоль) эфира XI и 0,05 г пиридиниевой соли р-толуолсульфоновой кислоты в 50 мл СН2С12 при перемешивании добавляли по каплям 12,2 г (169 ммоль) винилэтилового эфира и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли одну каплю пиридина. Органический слой промывали насыщенным раствором ЫаС1 (3 раза по 10 мл), высушивали над сульфатом магния, отфиль-
Т а б л и ц а 2
Данные спектров ЯМР 1Н и 13С новых адамантиловых эфиров
Номер соединения Данные ЯМР
XVII Спектр ЯМР *Н (8, м.д., СЭСУГМДС ): 1. 06 с. (9Н, С(СН3Ь); 1.58-3.00 м. (21Н, 15 адамант. скелет и С(СЩ2); 4.26 д. (1Н, СНО); 4.89 с. (1Н, СНЫ); 7,16-7,28 м. (5Н, ароматич.)
XVIII Спектр ЯМР (8, м.д., СЭСУГМДС ): 1.62-2.14 м. (15Н, адамант. скелет); 3.31 д. (1Н, ОН); 4.50 т. (1Н, СНОН); 5.74 д. (1Н, СНЫ); 7.0 д. (1Н, ЫН); 7,24-7,75 м. (10Н, ароматич.)
тровывали и упаривали. Было получено 5,5 г (выход 88%) твердого кристаллического вещества, Ткип = 123° (лит. 124-125° [9]); [a]24D = -25° (с = 0,5, метанол).
Спектр ЯМР 'Н (8, м.д., CDCl3/ГМДС): 0.85 и 1.00 2т. (3H, CH2CH3); 1.13 и 1.20 2д. (3H, CHCH3); 2.82 и 3.22 2м. (2H, OCH2CH3); 3.74 с. (3H, OCH3); 4.47 и 4.59 2д. (1H, NCHCHO); 4.49 и 4.56 2м. (1H, CHCH3); 5.61-5.67 м. (1H, NCHCHO); 7.15-7.81 м. (11H, NH и ароматич.).
Метиловый эфир (48,5К)-^(1-бутиламинокарбо-нил)-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (XV). Раствор 5 г (17 ммоль) соединения XII, 9 г (125 ммоль) 2-метоксипропена и 10 мг пиридиниевой соли р-толуолсульфокислоты в 80 мл абсолютного толуола нагревали в течние 4 ч на глицериновой бане при 80°. Затем реакционную смесь дважды промывали полунасыщенным раствором NaCl, высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и упаривали. В результате было получено 5 г (88 %) маслянистой жидкости, [a]24D = -7° (с = 1, хлороформ).
Спектр ЯМР >Н (8, м.д., CDCl/ГМДС): 1,10 с. (9H, C(CH3)3); 1.66 и 1.74 2с. (6H, C(CH3)2); 3.75 c. (3H, OCH3); 4.43 д. (1H, CHO); 5, 40 с. (1H, CHN); 7,207,31 м. (5H, ароматич.).
(48,5К)-(+)-^(1-бутиламинокарбонил)-2,2-диме-тил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновая кислота (XVI). К раствору 5 г (15 ммоль) эфира XV в 60 мл смеси метилового спирта и воды (соотношение 2:1) осторожно при охлаждении льдом добавляли 0,42 г (60 ммоль) очищенного от масляной пленки металлического лития. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем экстрагировали эфиром (3 раза по 20 мл). Водный раствор подкисляли 60 мл 1N соляной кислоты и экстрагировали хлороформом (4 раза по 50-70 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали. Было получено 4,7 г (выход 97%) твердого вещества в виде бесцветных кристаллов, Ткип = 132° (лит. 137° [11]) [a]24D = +5° (с = 1, хлороформ).
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 02-03-32790). Один из авторов (Н.С. Зефиров) благодарит фонд Гумбольдта (Alexander von Humboldt Foundation) за предоставленную возможность проведения
теоретических исследований в этой области.
Спектр ЯМР 'Н (8, м.д., CDCl/ГМДС): 1, 08 с. (9H, C(CH3)3); 1.64 и 1.72 2с. (6H, C(CH3)2); 4.45 д. (1H, CHO); 5, 02 с. (1H, CHN); 7,20-7,29 м. (5H, ароматич.); 9.15 с. (1H, CO2H).
Адамантановый эфир (48,5К)-^(1-бутиламинокар-бонил)-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (XVII). К раствору 300 мг (0,93 ммоль) кислоты XVI и 230 мг (1,5 ммоль) адамантанола в 30 мл абсолютного CH2Cl2 при перемешивании в атмосфере аргона добавляли 200 мг (1 ммоль) дициклогексилкарбоди-имида и 20 мг диметиламинопиридина. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 12 ч. По окончании реакции добавляли одну каплю уксусной кислоты и перемешивали еще 15 мин. Осадок отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха, оставшуюся маслянистую жидкость растворяли в 20 мл этилацетата, и полученный раствор выдерживали при температуре 4° в течение 8-12 ч. Выпавший осадок отфильтровывали, фильтрат промывали 0,1N HCl, а затем водой, высушивали над MgSO4, отфильтровывали и упаривали досуха. Очищали хроматографически на силикагеле, элюэнт - диэтиловый эфир: петролейный эфир (4070°) в соотношении 1:2. В результате было получено 350 мг соединения XVII в виде бесцветных кристаллов. Выход составил 82%.
(^Бензоил^-фенилизосеринил)-адамантан (XVIII). 300 мг (0,7 ммоль) соединения XVII растворяли в 50 мл 85%-й щавелевой кислоты и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли 40 мл этилацетата и 40 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. К полученной смеси при интенсивном перемешивании добавляли 0,09 мл (0,77 ммоль) бензоилхлорида, перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, отделяли органический слой, промывали его 20 мл воды, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали. Было получено 130 мг соединения XVIII в виде бесцветных кристаллов. Выход составил 44%.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Pellicciari R., Costantino G., Giovagnoni E., Mattoli L., Brabet I.,
Pin J. P. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. 8. P. 1569.
2. Zhu Q, Guo Z., Huang N, Wang M., Chu F. // J. Med. Chem. 1997.
40. P. 4319.
3. Kearns J., KayserM. M. // Tetrahedron Lett. 1994. 35. P. 2845.
4. Bourzat J. D., Commercon A. // Tetrahedron Lett. 1993. 34. P. 6049.
5. Zhou Z., Mei X., Chang J., Feng D. // Synth. Commun. 2001. 31.
P. 3609.
6. AltamuraM., CestiP., FrancalanciF., MarchiM., CambiaghiS. // J.
Org. Chem. Perkin Trans. Pt. 1. 1989. P. 1225.
7. Farina V., Hauck S. I, Walker D. G. // Synlett. 1992. P. 761.
8. Danheiser R. L., Miller R. F., Brisbois R. G., Park S. Z. // J. Org.
Chem. 1990. 55. P. 1959.
9. Colin M., Guenard D., Gueritte-Voegelein F., Potier P. // Fr. Pat.
Appl. 1990. N 2629818.
10. Garner Ph., Jung M. P. // J. Org. Chem.1987. 52. P. 2361.
11. Commercon A., BüzardD., Bernard F., Bourzat J.D. // Tetrahedron Lett. 1992. 33. P. 5185.
Поступила в редакцию 01.07.02
