Синтезы веществ с потенциальной противоопухолевой активностью. II. Синтез 1-ацетамино-4-оксагомоадамантан-5-она с помощью реакции Риттера Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.466.1/547.965.

СИНТЕЗЫ ВЕЩЕСТВ С ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ. II. СИНТЕЗ 1-АЦЕТАМИНО-4-ОКСА-ГОМОАДАМАНТАН-5-ОНА С ПОМОЩЬЮ РЕАКЦИИ РИТТЕРА

Н.В. Аверина, Т.В. Лапина, О.Н. Зефирова, Н.С. Зефиров

(кафедра органической химии, кафедра физической химии)

В настоящей работе найдены условия (система: эфират трифторида бора: трифто-руксусная кислота: ацетонитрил) получения 1-ацетамино-4-оксагомоадамантан-5-она с помощью реакции Риттера.

Таксановый скелет некоторых эффективных противораковых препаратов, согласно полученным нами данным компьютерного моделирования в принципе может быть замещен на бицикло[3.3.1]нонановый или адамантановый фрагмент [1]. При этом введением в определенные положения бицикло[3.3.1]нонанового скелета различных заместителей, присутствующих в молекулах таксановых препаратов, можно добиться такого их пространственного расположения, которое окажется весьма близким к таковому в исходных молекулах. В этом случае группировка при С7 бицикло [3.3.1] но-нана должна представлять собой К-бензоил- (или К-трет-бутоксикарбонил) фенилизосерин [1], а при С 2 и С 3 должны располагаться группировки (Я1=ОСОРЬ, Я2=ОСОСЫ3 и их аналоги), моделирующие важные для связывания заместители в таксановых соединениях (рисунок).

Я,

Бг

N4

о

он

ях 3, 5 и 7 бицикло[3.3.1]нонанового скелета. В качестве заместителя в положении 5 была выбрана ацетами-но-группа (1, Кз=КЫЛс).

Полизамещенные производные бицикло [3.3.1] но -нанов удобно получать из соответствующих замещенных оксагомоадамантанонов, поэтому основным этапом настоящей работы являлся синтез ацетаминоп-роизводных оксагомоадамантанона. В перспективе полученные расщеплением лактонов замещенные бицикло [3.3.1]нонаны (схема 1) могут быть использованы для присоединения К-бензоилфенилизосерина по разработанной нами методике [1].

С х е м а 1

Модель потенциального лиганда тубулинового рецептора

Проведенный нами докинг обобщенной модели потенциального лиганда тубулинового рецептора* 1 в уточненную компьютерную модель этого белка [2, 3] показал, что желательным является также введение дополнительного заместителя в положение 5 бицикло [3.3.1] нона-нового скелета. Причем этот заместитель должен иметь определенную длину и содержать группу, способную к образованию водородной связи.

В настоящей работе рассмотрена возможность синтеза модельных соединений с заместителями в положени-

Классическим способом получения ацетаминопроиз-водных является реакция Риттера. Из литературы известно, что в стандартных для реакции Риттера условиях (нагревание с нитрилами в кислой среде) в присутствии соединений, способствующих образованию карбокатио-на, из адамантана и ряда его производных получаются соответствующие ацетаминопроизводные [4].

Однако в литературе не встречается примеров прямого введения ацетаминозаместителей в молекулы, имеющие в адамантановом скелете карбонильные группы, поэтому для выбора условий проведения реакции Рит-тера с такими соединениями мы провели ее для нескольких модельных веществ, а именно, для адамантан-2-она, 4-оксагомоадамантан-5-она и 1-гидрокси-4-оксаго-моадамантан-5-она (3).

Было показано, что из указанных соединений не образуются соответствующие ацетаминозамещенные в

1

* Тубулиновый рецептор - белок, с которым связываются таксановые препараты в организме.

стандартных условиях, а именно, в реакции с ацетонит-рилом в следующих смесях:

1) ледяная уксусная и серная кислоты (перемешивание при комнатной температуре в течение 50 ч) [4],

2) А1С13 в хлористом метилене (кипячение в течение 24-30 ч) [5],

3) трет-бутанол в серной кислоте (перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч) [4],

4) жидкий бром в воде (перемешивание при температуре 80-85° в течение 15-20 ч) [6].

Это обстоятельство является дополнительным подтверждением известного факта о значительном снижении реакционной способности адамантановых производных при введении С=О групп в полициклический скелет, в результате чего возникла необходимость создания более жестких условий для последующего введения других заместителей.

При проведении реакции Риттера для соединения 3 в присутствии ББ3 эфирата в трифторуксусной кислоте при нагревании в течение 3 ч был выделен продукт*, в ИК-спектре которого наблюдаются полосы поглощения сложноэфирной (1730 см-1) и амидной (1650 см-1) С=О групп и КЫ (3300 см-1). В спектре ПМР присутствуют сигналы, характерные для протонов КЫ, С3-Н и С6-Н (см. эксп. часть). В масс-спектре полученного соединения наблюдается пик молекулярного иона: т/е 223 и характерный для лактонов пик, соответствующий отщеплению С02 (М+-С02), т/е 179.

Все приведенные данные подтверждают образование структуры 4 в реакции Риттера (схема 2).

Таким образом, в системе эфират трифторида бора -трифторуксусная кислота - ацетонитрил нам удалось осуществить замещение ОН-группы на КЫАс в узловом положении оксагомоадамантанового скелета.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 'Н регистрировали на приборе "Tesla-БГ-467" (рабочая частота 60 МГц). В качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан или гек-саметилдисилаксан. ИК-спектры регистрировали на приборе "иЯ-20" в четыреххлористом углероде. Масс-спектры снимали на приборе "МХ 1321А " (прямой

ввод, энергия электронного удара 70 эВ) и хроматомасс-спектрометре "НР-5985". Контроль над ходом реакций осуществляли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Silufol. Хроматографическое разделение проводили на колонках с силикагелем Merck 60 (220-440 mesh ASTM). Выходы полученных соединений были подсчитаны после хроматографической очистки.

5-Гидроксиадамантан-2-он. К 84 мл охлажденной серной кислоты (96%, d = 1,84) при перемешивании приливали 20 мл (60%, d = 1,36) азотной кислоты. Смесь охлаждали до комнатной температуры. К полученной смеси при перемешивании магнитной мешалкой добавляли 10 г (0,067 моль) адамантан-2-она. Реакционную смесь нагревали в течение 8 ч при температуре 40-60°, затем выливали на колотый лед и нейтрализо-вывали щелочью. Экстрагировали хлороформом. Маточный раствор экстрагировали в приборе для длительной экстракции. Экстракты объединяли, высушивали над CaCl2 и упаривали на роторном испарителе. Очищали перекристаллизацией из системы бензол-этилацетат (3:2). Было получено 7 г твердого вещества, Тпл = 318° (лит. 318-320° [5]). Выход 63%.

1-Гидрокси-4-оксагомоадамантан-5-он. В колбе емкостью 50 мл к 3,3 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании магнитной мешалкой прибавляли 1,5 г (0,008 моль) 5-гидроксиадамантан-2-она. Через 5 мин после растворения по каплям добавляли 2,14 мл 30%-го раствора H2O2 Реакционную смесь нагревали в течение 4 ч при температуре 85°. Упаривали на роторном испарителе. К полученной маслянистой жидкости добавляли 20 мл хлороформа, промывали насыщенным. раствором NaHCO3 и NaCl, высушивали над CaCl2, упаривали на роторном испарителе. Было получено 0,86 г кристаллического вещества. Тпл = 331-334° (лит. 337° [7]). Выход 60%. По данным, полученным с помощью метода ТСХ, Rf полученного вещества составил 0,33 в системе хлороформ-ацетон (4:1).

1-Ацетамино-4-оксагомоадамантан-5-он. Смесь из 0,5 г 1-гидрокси-4-оксагомоадамантан-5-она (0,0027 моль), 4,2 мл трифторуксусной кислоты, 0,8 мл эфирата трифто-рида бора и 1,7 мл ацетонитрила кипятили при перемешивании магнитной мешалкой в течение 3 ч (при этом

С х е м а 2

* Отметим, что в реакционной смеси остается около 50% непрореагировавшего соединения 2.

наблюдалось сильное осмоление реакционной смеси), затем упаривали досуха в вакууме. Полученное темное маслообразное вещество промывали Ка2С03 и экстрагировали эфиром. Экстракт сушили над №2Б04 и упаривали на роторном испарителе. Остаток перекристаллизовы-

вали из эфира. Было выделено 0,17 г твердого вещества в виде белых кристаллов. Выход 28%. Тпл = 125-130°.

Спектр ЯМР 'Н (8, м.д., СС14): 5.7 с™(1Н, КЫ); 4.5 с. (1Н, Ы-С6); 3,05 с. (1Н, Ы-С3); 1.8-2.5 м. (14Н; ост. каркасн.; 3Ы, СЫ3).

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 02-03-32790).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Селюнина Е.В., Зефирова О.Н, Зык Н.В., Зефиров Н.С.П Вестн.

Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2002. 43. С. 237.

2. Wang M., Cornett B., Nettles J., Liotta D. C., Snyder J. P. // J. Org.

Chem. 2000. 65. N 4. P. 1059.

3. Wang M., Xia X., Kim Y., Hwang D., Jansen M. J., Botta M., Liotta

C. D., Snyder P. J. // Organic Lett. 1999. 1. № 1. Р. 43.

4. Haaf W. // Ber. 1964. 97. N 11. P. 3234.

5. GelukH. W. // Synthesis. 1972. N. 7. P. 374.

6. Bakke J. M, Storm C. B. // Acta Chem. Scand. 1989. 43. N 4. P. 399.

7. Hlavaty J.,Vodicka L., Triska J. // Sb. Vys. Sk. Chem.-Technol.

Praze, Technol. Paliv. 1984. 49. Р. 205.

Поступила в редакцию 01.07.02