CC BY
113
—----------------------------—
DEVELOPMENT OF INNOVATIVE PRODUCTION BIOTECHNOLOGICAL METHODS FORMULATION BASED ON A NEW GENERATION OF DRUGS —
LANTIBIOTICS
Zabokritsky1,2 N.A., Karimov 1 A.A.
1Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences 2Ural State Medical University
Department of pharmacology and clinical pharmacology, Ekaterinburg
Prolifiration of antibiotic-resistant cultures is the global health hazard. Therefore, there is a need to design new compounds aggressive against resistant bacteria. Creation of pharmaceutical composition on basis of lantibiotics is the new direction in biotechnology of inhibiting substances homothetic to bacteriocins. The advantages of lantibiotics are capability for killing of target cells, wide spectrum, antibiotic-resistant cultures activity, great difficulties in development of drug resistance, fungicidal activity. Biotechnologic method of lantibiocins obtaining is offered. There is a need to select optimal carrier for drug formulation of lantibiotics taking into account their properties and dosing habits. Creation of pharmaceutical composition on basis of polymeric gel is the feasible solution.
Keywords: Lantibiotics, biotechnology, glycerohydrogels.
РАЗРАБОТКА БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ ИННОВАЦИОННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НА ОСНОВЕ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ — ЛАНТИБИОТИКОВ
Забокрицкий1,2 Н.А., Каримова1 А.А.
1НИИ Иммунологии и физиологии, Екатеринбург
2Уральский Государственный медицинский университет,
Кафедра фармакологии и клинической фармакологии, Екатеринбург
Рост числа антибиотико-резистентных штаммов представляет собой глобальную опасность для здоровья, поэтому необходимо разрабатывать новые соединения, активные против устойчивых бактерий. Создание лекарственных препаратов на основе лантибиотиков — новое направление в биотехнологии бактериоцин-подобных ингибирующих веществ. Лантибиотики обладают большим количеством преимуществ: способность быстро убивать клетки-мишени, широкий спектр действия, активность в отношении штаммов, резистентных к другим антибиотикам, трудность в развитии устойчивости, фунгицидная активность. Предложен биотехнологический способ получения лантибиоци-нов. Учитывая некоторые свойства лантибиотиков и особенности их дозирования, необходим выбор оптимального носителя. Возможным решением является создание средства на основе полимерного геля.
Ключевые слова: лантибиотики, биотехнология, глицерогидрогели.
В настоящее время антимикробная терапия находится на перепутье, что определяется двумя ключевыми факторами: проблемой роста антибиотикорезистентности бактерий и проблемой катастрофического снижения числа новых антибиотиков, предлагаемых фармацевтической индустрией. Медицина нуждается в разработке новых соединений, активных в отношении устойчивых микроорганизмов. В последнее время все больше уделяется внимания поиску новых веществ с антимикробным потенциалом, лишенных недостатков традиционных антибио-
тиков [1]. Наибольший интерес в этой связи представляют лантибиотики, которые вследствие их нетоксичности наиболее перспективны в качестве кандидатов для развития нового поколения антибиотических препаратов.
Лантибиотики — это экстрацеллюлярные бактериальные полициклические пептиды, выделенные из молочнокислых бактерий, в состав которых входят такие редкие тиоэфирные аминокислоты, как лантионин и метиллантио-нин. Эти вещества имеют широкий антимикробный спектр действия [2—4].
—----------- —
~ 21 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
—----------------------------—
Лантибиотики являются метаболитами бактерий, продуцируемыми ими в качестве первичной меры защиты от патогенов и задействованными в системе врожденного иммунитета. Лантибиоцины видоспецифичны и определены как безопасные для человека.
Лантибиотики избирательно действуют на мембраны бактерий, приводя к образованию пор, что ведет к быстрой гибели патогенных микроорганизмов. Механизм летального действия реализуется следующим образом: первоначальное прикрепление лантибиоцина к мембране происходит за счет высокоаффинной связи со своими рецепторами и/или электростатического взаимодействия с заряженными головками липидов; затем в комплексе ланти-биоцин-мембрана происходят процессы перестройки-перегруппировки (олигомеризации), что в результате приводит к деструктуризации участка мембраны, после чего происходит проникновение порообразующей части олигомера в гидрофобную часть бислоя и открывается пора [5].
Лантибиотики активны в отношении как патогенных, так и условно-патогенных бактерий, а механизмы развития резистентности к лантибиотикам у бактерий отсутствуют.
Лантибиотики образуют особую группу среди противомикробных пептидов и отличаются несколькими особенностями, такими как характеристика первичной и пространственной структуры, уникальные пути биосинтеза и реакции модификации пептидов, и сильная антибактериальная активность. Они представляют собой группу пептидных противомикроб-ных соединений, секретируемых бактериями. Лантибиотики синтезируются на рибосомах в виде препропептидов, которые посттрансляци-онно модифицируются до их биологически активных форм [4].
Лантибиотики продуцируются различными бактериями: общее свойство этих соединений заключается в присутствии одного или более чем одного остатка лантионина, который состоит из двух остатков аланина, ковалентно сшитых тиоэфирной связью.
Выход лантибиоцинов зависит, прежде всего, от показателей плотности культуры-продуцента и далее регулируется собственной сигнальной системой. Лантибиотик действует как протеиновый феромон, регулирующий собственное выделение, которое контролиру-
ется двухкомпонентной сигнальной системой трансдукции, типичной для многих систем с чувством кворума. Транскрипцию лантибио-тика индуцирует добавление лантибиотика в среду роста и в этом наблюдается прямая зависимость [3].
Лантибиотики обладают большим количеством преимуществ: способность быстро убивать клетки-мишени, широкий спектр действия, активность в отношении штаммов, резистентным к другим антибиотикам, трудность в развитии устойчивости. В настоящее время они являются самыми сильными антибиотическими веществами природного происхождения. Причина ограниченного применения лантибиотиков в медицине — их высокая степень биодеградации в организме человека.
На данный момент апробирована методика по выделению и идентификации полипептидов [1]. Доказана их высокая антимикробная активность, которая сохраняется в широком диапазоне значений рН. Исследования антагонистических свойств выделенных пептидов показали высокую сохраняемость эффекта: зоны подавления роста стафилококков, стрептококков, кандиды, протея не изменяются в течение 6 месяцев.
Учитывая некоторые свойства лантибиоти-ков и особенности их дозирования, необходим выбор оптимального носителя. Наиболее полно отвечает требованиям КТГГ (производное соль-ватокомплексов глицератов кремния и титана). Это инновационный трансдермальный проводник, разработанный нашими коллегами из НИИ Органического синтеза УрО РАН им. И.Я. По-стовского (г. Екатеринбург) [6].
При исследовании лантибиотика в составе глицерогидрогеля доказана его высокая ранозаживляющая способность в отношении термических ожогов у крыс, показано улучшение гистологической картины кожи через 14 дней после нанесения ожогов II и Ша степени.
Благодаря использованию в качестве продуцентов эубиотических штаммов и высокой степени биологической совместимости их метаболитов, нежелательные побочные эффекты у биопрепарата отсутствуют; в проведенных исследованиях не выявлены аллергические реакции.
Лантибиотики в мягкой гелевой лекарственной форме предназначены для использования при инфекционной патологии раневой
—----------- —
~ 22 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
—----------------------------—
и ожоговой поверхности, гнойно-септических поражениях кожи и мягких тканей, при развитии осложнений, при нозокомиальной инфекционной патологии, когда традиционные антибиотики оказываются малоэффективными.
Эра антибиотиков во многом исчерпала себя, требуются новые, более эффективные, и вместе с тем, безопасные препараты. Ланти-биотики — возможная альтернатива традиционным антибиотикам. На основе лантибиотиков можно разрабатывать и таблетированные, и инкапсулированные, и инъекционные формы, но это тема уже дальнейших, не менее перспективных исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Забокрицкий Н.А. Актуальные фармако-биологические аспекты разработки, конструирования и создания инновационного биогепатопротектора — комбинированного пробиотического препарата нового поколения // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». М.: СОМВОЗ, 2013. Т. 15. № 1—4. С. 64—68.
2. Патент на изобретение RUS 2429869 «Средство “Гепатобиол”, обладающее гепатопро-тективным действием» / Н.А. Забокрицкий, О.В. Ладыгин, А.Н. Забокрицкий, М.П. Морозов, Н.А. Ура-кова, А.Л. Ураков Российская Федерация. Заявл. 2008125589/15 от 23.06.2008 г. Опубл. 27.09.2011 г. Бюл. № 27. 14 с.
3. Похиленко В.Д., Перелыгин В.В. Бакте-риоцины: их биологическая роль и тенденции применения // Электронный научный журнал «Исследовано в России». 2011. № 16. С. 164—198.
4. Стоянова Л.Г., Устюгова Е.А., Нетру-сов А. И. Антимикробные метаболиты молочнокис-
лых бактерий: разнообразие и свойства // Прикладная биохимия и микробиология. 2012. № 3. С. 259—274.
5. Ennahar S. 2000. FEMS. Microbial Rev, 24, P. 85—106.
6. Khonina T.G., Shadrina E.V., Ivanenko M.V., Chupakhin O.N., Safronov A.P., Suvorova A.I. // Journal of Colloid and Interface Science. 2012. Т. 365. № 1. С. 81—89.
7. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2011. Т. 13. № 1.
8. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2013. Т. 15. № 5.
REFERENCES
1. Zabokritskii N.A. Zdorov’e i obrazovanie vXXI veke, Moscow, SOMVOZ, 2013, vol. 15, no. 1— 4, pp. 64—68.
2. Patent RUS 2429869, 23.06.2008.
3. Pokhilenko V.D., Perelygin V.V. Elektronnyi nauchnyi zhurnal «Issledovano v Rossii», 2011, no. 16, pp. 164—198.
4. Stoyanova L.G., Ustyugova E.A., Netrusov A.I. Prikladnaya biokhimiya i mikrobiologiya, 2012, no. 3, pp. 259—274.
5. Ennahar S. 2000, FEMS, Microbial. Rev., 24, pp. 85—106.
6. Khonina T.G., Shadrina E.V., Ivanenko M.V., Chupakhin O.N., Safronov A.P., Suvorova A.I. Journal of Colloid and Interface Science, 2012, vol. 365, no. 1, pp
Zdorov’e i obrazovanie v XXI veke, 2011, vol. 13,
no. 1.
8. Zdorov’e i obrazovanie vXXIveke, 2013, vol. 15, no. 5, available at: http://e-pubmed.org/isu15-5.html
—----------- —
~ 23 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
