CC BY
469
УДК: 615.331/.372
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА, СИНТЕЗИРУЕМЫЕ ПРОБИОТИЧЕСКИМИ МИКРООРГАНИЗМАМИ РОДОВ BACILLUS И LACTOBACILLUS
Н.А. Забокрицкий
Уральский государственный медицинский университет, кафедра фармакологии и клинической фармакологии, г. Екатеринбург, Россия, 620028 Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, г. Екатеринбург, Россия, 620219
Аннотация. В настоящее время в научной литературе имеется недостаточное количество публикаций, посвященных вопросам изучения и биотехнологического производства различных видов биологически активных веществ, продуцируемых преимущественно спорообразующими микроорганизмами вида Bacillus subtilis, а также рядом штаммов молочнокислых бацилл. В основном внимание исследователей обращено на некоторые конкретные виды биологически активных веществ, способы их выделения, описание физико-химических и биохимических свойств, реже — на их специфическое влияние и физиологическую значимость в отношении различных тканей, органов и систем человеческого организма. Большое количество работ посвящено также вопросам получения в промышленных масштабах некоторых биологически активных веществ, в основном антибиотиков, аминокислот и ферментов.
Одновременно укажем, что в целом, проблема системного изучения метаболитов пробиотических бактерий в силу своей сложности еще достаточно далека от окончательного решения. Это касается вопросов синтеза биологически активных веществ при различных условиях культивирования пробиотических микроорганизмов, качественного и количественного состава компонентов БАВ, их взаимоотношений, совершенствования способов выделения, очистки и т.д.
Ключевые слова: биологически активные вещества, пробиотические микроорганизмы, пробиотические штаммы родов Bacillus и Lactobacillus, новый класс препаратов, иммунобиологические средства.
Актуальными и практически нерешенными остаются вопросы обоснования, разработки и создания на основе биологически ак-
тивных веществ новых фармакологических иммунобиологических препаратов и лечебнопрофилактических средств, эффективных для
~ 80 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999 p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
Забокрицкий НА. Биологически активные вещества, синтезируемые пробиотическими микроорганизмами...
использования в различных сферах медицинской и фармацевтической деятельности [1— 13; 15—17; 19—22; 24—27; 31; 33; 36—41; 43—50].
По данным C.S. Cummins, структурные компоненты вегетативных клеток грамполо-жительных микроорганизмов в общем характеризуются следующими показателями (% от содержания сухой массы): полисахариды — 50,0, липиды — 16,1, основные аминокислоты — 3,5, пептидогликаны — 20,0, гекзозамин — 1, другие компоненты — 9,4.
Что касается B. subtilis, то для споровых и вегетативных клеток эти показатели следующие: общий азот — 75,97% и 63,54%; ами-новые сахара (в форме глюкозамина) — 2,2% и 10,7%; мураминовая кислота — 0,6% и 0,2%; эфирорастворимые липиды — 1,4% и 0,7%; о-эстеровые группы — 0,027% и 0,255%; общий фосфор — 1,4% и 4,2%; глюкозамин — 1,5% и 7,9%; диаминопиме-линовая кислота — 1,0% и 5,6%; общие липиды — 3,0% и 2,3%; другие компоненты — 12,9% и 4,6% для споровых и вегетативных форм соответственно [18; 28—30; 32; 34; 35; 38; 39].
Приведем также обобщенный перечень некоторых основных видов биологически активных веществ, выделяемых микроорганизмами рода Bacillus, в том числе и B. subtilis:
антибиотики: бацитрацин, бацилизин, бацилломицин, бациллин, грамицидин, иту-рин, обутин, протицин, петрин, субтилин, токсимицин, трипанотоксин, флювомицин, эндосубтилизин;
ферменты: гидролазы, оксидоредуктазы, трансферазы, лиазы, лигазы;
аминокислоты: аланин, аспарагиновая кислота, валин, гистидин, глицин, глутаминовая кислота, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, орнитин, пролин, серин, тирозин, триптофан, треонин, фенилаланин;
полисахариды: тейхоевые и тейхуроно-вые кислоты, мукопептиды и гексозамины [42].
В настоящее время, наиболее изученными являются антибиотики и антибиотикоподобные вещества, синтезируемые бациллами. Их выделено уже более 200 видов, а наиболее полно описанными являются более 70 антибиотиков [2; 5—13; 18; 24; 31; 42; 44; 45; 47—50].
Различные виды бактерий рода Bacillus продуцируют антибиотики 4 основных классов:
циклические олигопептиды (например, бацитрацин), влияющие на биосинтез пепти-догликана и ингибирующие синтез стиролов;
линейные олигопептиды (например, по-лимиксин), действующие на мембранные функции путем встраивания между липидами и белками мембранных структур микроорганизмов, приводя их к необратимым изменениям;
основные пептиды (например, эдеины), подавляющие синтез белка в рибосомах за счет ингибирования информационной РНК;
аминогликозидные антибиотики (например, бутирозин), которые обладают способностью нарушать функционирование 30 S-субчастицы рибосомы и, таким образом, влиять на синтез белковых соединений [1; 2; 18; 31; 40; 46].
Установлено, что бактерии вида B. sub-tilis характеризуются в сравнению с другими видами бацилл высокой биохимической активностью и продуцированием широкого спектра антибиотиков и антимикробных веществ: микобациллин, субтилин, бацилизин, бацилломицин, бациллин, микосубтилин, фунгоцин, итурин, токсимицин, аспергилюс-фактор, бацилипин, бацилломиксин, глоби-цин, датемицин, ксантелин, микобациллин, обутин, петрин, полихлорсубтилин, ризоба-
------------------------------—
~ 81 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999 p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
The Journal of scientific articles “Health and Education Millennium”, 2015. Vol. 17. No 3
—--------------------------—
цидин, ризостониа-фактор, субтенолин, суб-тилизин, субспорин, трипанотоксин, флюво-мицин, эндосубтилизин, атибиотик 26а, антибиотик Tl-119, антибиотик в-456, антибиотик 49-43, антибиотик 61-26, бацитрацин, протицин, атерримин, бульбиформин, деба-риоцидин, неоцидин, обутин, петрин, фунги-статин [2; 23].
Полученные данные свидетельствуют о том, что бактериальные клетки B. subtilis в процессе накопления своей биомассы (в основном в логарифмической фазе роста), а также при спорообразовании, способны синтезировать значительное количество антибиотиков, обладающих высоким уровнем антагонистической активности против различных представителей грамположительной и грам-отрицательной патогенной и условно-патогенной микрофлоры и грибов. Многие из выделяемых антибиотиков характеризуются высокой клинической активностью и, в настоящее время, производятся в промышленных масштабах [2; 4; 11; 16; 21; 29; 33; 36; 42].
По результатам исследования В.В. Смирнова, известно, что полипетидные соединения, синтезируемые, в частности штаммом
B. subtilis 3, на основе которого был разработан выпускаемый в промышленных масштабах пробиотический препарат «Биоспорин», могут являться бактериоцинами. В ходе экспериментальных исследований было выделено два пептида с молекулярными массами равными 400—600 и 1500—1800 кД, обладающие исключительно высокой подавляющей эффективностью в отношении таких бактериальных видов, как протей, псевдомонады, сальмонеллы, шигеллы, стафилококки, а также грибов рода Candida.
Не исключено также, что и многие другие уже описанные пептиды с антимикробным действием могут относиться к бактерио-цинам. Сообщается также о возможности
синтеза штаммом B. subtilis 3 и такого антибактериального компонента, как лизоцим.
Высокая биохимическая активность
B. subtilis обеспечивается широким набором различных ферментов, обладающих широкой субстратной специфичностью и, в первую очередь, гидролитических: аминопептидаза, субтилопептидаза, плазмин, ксиланаза, фос-фодиэстераза, а-амилаза, а-амилаза к (а-1,4-глюкан 4-глюканогидролаза), дезоксирибонуклеаза, аргиназа, а-ацетилглюкозаминида-за, фосфатаза, фосфорилаза, Р-галактозидаза, мальтаза (Р-глюкозидаза), эстераза, ламина-раза, L-лактатдегидрогеназа, нитратредуктаза, циклодекстрингликозилтрансфераза, пируват-киназа, лавансахараза, рибонуклеаза, транс-дегидратаза, пектатлиаза, аконитат гидратаза (аконитаза), кетозо-1-фосфат-альдолаза (аль-долаза).
Значительная роль в обеспечении метаболических функций у B. subtilis, принадлежит протеолитическим ферментам, которые могут быть как эндогенными, так и активно экскретироваться в культуральную жидкость. Показана их роль на различных этапах спору-ляции. Обращает на себя внимание и продукция вегетативными бактериальными клетками литических ферментов, способных лизировать клеточные стенки различных видов бактерий, грибов и дрожжей. B. subtilis может также синтезировать в сравнительно высоких концентрациях такие ферменты, как а и Р-амилазы, глюкозидазы и глюкозоизомеразы, способные расщеплять полисахариды.
В настоящее время, такие ферменты
B. subtilis, как протеазы, амилазы, мальтаза, Р-глюкозидаза и другие производятся в промышленных масштабах.
B. subtilis синтезирует значительное количество аминокислот, в том числе и незаменимых: аргинин, аланин, аспарагиновая, валин, гистидин, глицин, глутаминовая, диами-
~ 82 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999 p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
Забокрицкий НА. Биологически активные вещества, синтезируемые пробиотическими микроорганизмами...
нопимелиновая, изолейцин, лейцин, метионин, орнитин, пролин, серин, тирозин, триптофан, треонин, фенилаланин, цистин.
Изучение аминосинтетической активности штаммов B. subtilis позволило установить, что большинство из них продуцирует от 4 до 16 аминокислот, а у 86% штаммов показана возможность синтеза 9—14 аминокислот, 43% штаммов этого вида синтезирует лизин; 21,5% — фенилаланин; 7% — цистин, метионин, гистидин; 3,5 % — триптофан.
Концентрация аминокислот, выделяемых в культуральную жидкость достигает следующих величин (в мг-дм-3 сухого остатка): лизин — 52, триптофан — 21, треонин — 15, метионин — 12, гистидин — 22, валин — 25, изолейцин — 23, лейцин — 48, фенилаланин — 22, аргинин — 24.
Что касается способности пробиотических штаммов бацилл синтезировать витамины, то по данным различных авторов в ходе исследований у них обнаружены такие витамины, как В6 (2—5 мг-дм-3), В12 (50— 60 мкг-мл-1), рибофлавин, тиамин, никотиновая и пантотеновая кислоты.
По данным В.В. Смирнова, B. subtilis
является активным продуцентом пуриновых
нуклеотидов. Так, в глюкозной среде при 30—
32 °С через 60—72 ч культивирования образо-3 -3
вывалось до 11,65 г-дм инозита, 2,05 г-дм
-3
гипоксантина, 15,16 г-дм гуанозина.
Следует указать, что в ходе выделения БАВ из культуральной жидкости B. subtilis концентрация нуклеиновых кислот в сухом остатке колеблется и находится в диапазоне (0,3—0,5) — (2,0—3,0) мкг-г-1, что в основном зависит от качественного состава питательных сред и технологических особенностей процесса выделения.
М.Ю. Волковым, Е.И. Ткаченко, ЕВ. Во-робейчиковым и др., были изучены метаболиты B. subtilis штамма ТПИ 13-07.06.21, ко-
торый культивировался в жидкой питательной среде на основе гидролизата соевой муки в течении 32 часов. Было найдено, что в супернатанте культуральной жидкости содержались следующие концентрации (мкг-см-3) метаболитов: аминокислот — 568,8; свободных аминокислот — 60,8; гексозаминов — 104,9; глюкозаминов — 95,6; свободного глюкозамина — 6,5; диаминопимелиновой кислоты — 19,6; аденина — 12,2; гуанина — 0; тимина — 8,2; урацила — 11,4.
Авторы обращают внимание на высокую бактериостатическую, бактерицидную и иммунобиологическую активность метаболитов и приходят к выводу о перспективности использования супернатантов для создания на их основе пробиотиков нового поколения.
Что касается представителей различных видов рода Lactobacillus, то в научной литературе их пробиотические свойства в основном связывают с синтезом бактериоцинов, лизоцима, а также продукцией таких химических соединений, как молочная кислота, перекись водорода и углекислый газ.
Выделен ряд бактериоцинов, обладающих широким спектром антимикробного действия: плантарицин, рейтерин, лактоцин, гельветицин, бревицин, казеицин. Они характеризуются выраженным бактерицидным, бактериостатическим (антагонистическим) действием в отношении условно-патогенной микрофлоры, ингибируют процессы их деления, синтез белковых соединений, нарушают проницаемость цитоплазматических мембран.
Лактобактерии продуцируют и другие антибиотические вещества, получившие название микроцинов. Механизм их действия состоит в блокаде синтеза белков, ингибировании репликации ДНК, в нарушении процессов деления. Молекулярная масса микроци-нов не превышает 1—2 кД.
Лизоцим (мурамидаза) — фермент класса гидролаз разрушает бактерии путем гид-
------------------------------—
~ 83 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999 p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
The Journal of scientific articles “Health and Education Millennium”, 2015. Vol. 17. No 3
—--------------------------—
ролиза пептидогликана клеточной стенки, что приводит к лизису грамположительных бактерий. Является активным стимулятором клеточного иммунитета, снижает колонизационную активность грамотрицательных бактерий.
Молочная кислота подавляет рост условно-патогенных микроорганизмов, стимулирует синтез внутри- и внеклеточного лак-тоферрина. Перекись водорода в свою очередь оказывает токсическое действие на каталазоположительную микрофлору, тормозит формирование факторов адгезии у грамотри-цательных бактерий, участвует в инактивации клеточных энзимов. Диоксид углерода снижает дыхательный потенциал у аэробных микроорганизмов и подавляет процессы их размножения.
Приведенный выше краткий обзор данных литературы, касающийся проблемы изучения биологически активных веществ пробиотических микроорганизмов, позволяет сделать обоснованное заключение о их высокой, можно даже сказать исключительной, биологической значимости как в процессе жизнедеятельности бактерий, так и во взаимоотношениях системы «микроорганизм—макроорганизм». Можно с уверенностью утверждать, что механизмы такого взаимодействия и его конечный результат в целом и определяются в каждом конкретном случае комплексным влиянием тех или иных компонентов, входящих в состав БАВ.
Что касается обоснования, разработки, конструирования и применения бактериальных биологически активных веществ в качестве лекарственных средств, то в целом можно утверждать, что данная проблема является в настоящее время практически нерешенной.
Имеются отдельные публикации о попытках разработки основ для препаратов с использованием БАВ. Получен пробиотический препарат «Микростим» из культуральной
жидкости лактобактерий. Только в Германии в настоящее время производится метаболический пробиотик хилак форте.
Предложена для коммерческого использования капсулированная форма биологически активной добавки «Бактистатин», представляющая стерилизованный фугат бактерий B. subtilis штамм 3, сублимационно высушенный и смешанный с природным цеолитом. БАД рекомендован для перорального применения при дисбиотических нарушениях желудочно-кишечного тракта. Известна также биологически активная добавка «Актофлор-С», состоящая из метаболитов E. coli М-17.
С использованием усовершенствованной технологии приготовления БАД «Бактистатин» М.Ю. Волковым в 2006 г. был создан комбинированный пробиотический препарат для лечения желудочно-кишечных болезней сельскохозяйственных животных.
В заключении сошлемся на мнения ряда авторов о том, что метаболитные пробиотики могут быть по сути новыми перспективными лекарственными препаратами для использования (как совместно с бактериальными пробиотиками, так и самостоятельно) в различных областях практической медицины. Акцентируется также внимание и на тот немаловажный факт, что пробиотические препараты на основе БАВ целесообразно назначать при различной инфекционной патологии одновременно с проведением антибиотикотерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Актуальные вопросы доклинического и клинического изучения нового лечебно-профилактического стоматологического средства дентозар / А.А. Помазкина, Н.А. Забокрицкий, Б.Г. Юшков, С.А. Кривопалов // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2014. № 3 (49). С. 54—56.
2. Биоспорин — пробиотик, перспективный для решения актуальных задач медицины в со-
~ 84 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999 p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
Забокрицкий НА. Биологически активные вещества, синтезируемые пробиотическими микроорганизмами...
временных условиях / А.Н. Забокрицкий, М.П. Морозов, И.А. Поберий, Н.А. Забокрицкий // Российский медицинский журнал. 2007. № 4.
С. 46—48.
3. Доклиническое фармакологическое изучение относительной плотности (удельного веса) гнойных экссудатов при эмпиеме плевры А / А.Л. Ураков, Р.И. Таджиев, Б.Г. Юшков, В.Б. Дементьев и др. // Биомедицина. 2010. Т. 1. № 5.
С. 138—139.
4. Доклиническая оценка иммунотропного действия разработанного экспериментального образца действия разработанного экспериментального образпробиотического препарата бацилакт в составе трансдермальных терапевтических систем / Н. А. Забокрицкий, Л. П. Ларионов, Б. Г. Юшков, А.А. Киселева // Российский иммунологический журнал. 2014. Т. 8 (17). № 3. С. 680—684.
5. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2010. Т. 12. № 3. С. 361—363.
6. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2011. Т. 13. № 1. С. 58—60.
7. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2014. № 2 (16). С. 21—23.
8. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2014. № 2 (16). С. 24—28.
9. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2014. № 2 (16). С. 44—47.
10. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2014. Т. 16. № 3. С. 81—85.
11. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2014. Т. 16. № 4. С. 274— 278.
12. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2015. Т. 17. № 2. С. 17—20.
13. Забокрицкий Н. А. Биотехнологические аспекты разработки и конструирования экспериментальных образцов пробиотических препаратов на основе транскутанных проводников // Вестник Башкирского университета. 2013. Т. 18. № 3.
С. 730—733.
14. Забокрицкий Н. А., Ларионов Л. П., Баку-ринских А. Б. Новое средство интимной гигиены Фемивит в коррекции воспалительных заболеваний органов малого таза // Биомедицина. 2010. Т. 1. № 5. С. 85—86.
15. Забокрицкий Н.А. Обоснование направлений в разработке и экспериментальном изучении новых фармакологических препаратов на основе пробиотиков и их биологически активных продуктов: автореферат дис. ... доктора медицинских наук. Челябинск, 2014. 48 с.
16. Зубной эликсир «Дентозар»: патент
на изобретение RUS 2363445 29.10.2007, МПК: A 61 K 8 97, A 61 K 8 34, A 61 K 8 92, A 61 Q 11 00 / А. Н. Забокрицкий, М. П. Морозов, Л. П. Ларионов, Н.А. Забокрицкий и др.; Забокрицкий Александр Николаевич. № 2007140028/15; заявл. 29.10.2007; опубл. 10.08.2009, Бюл. № 22. 12 с.
17. Инъекционная игла и способ ее использования для подкожных инъекций: патент на изобретение RUS 2380121 28.07.2008, МПК: A 61 M 5 32, A 61 K 31 045, A 61 K 33 14, A 61 P 43 00, A 61 B 8 08 / А.Л. Ураков, Н.А. Уракова, В.Б. Дементьев, Н.А. Михайлова и др.; Институт прикладной механики Уральского отделения Российской академии наук. № 2008131209/14; заявл. 28.07.2008; опубл. 27.01.2010, Бюл. № 3. 13 с.
18. Коррекция дисбиозов лечебно-профилактическим средством сузинон в лечении больных гинекологического профиля / Д.В. Порошина, Н.М. Трофимова, Е.А. Рассказенкова, Н.А. Забокрицкий, С. А. Кривопалов // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2014. № 3 (49). С. 56—58.
19. Коррекция дисбиотических нарушений при использовании средства интимной гигиены «Фемивит» / Л.П. Ларионов, Н.А. Забокрицкий, М. А. Бакуринских, А. А. Бакуринских // Биомедицина. 2010. Т. 1. № 5. С. 102—104.
20. Микроосвещенность, изотермичность и увлажненность операционного поля как факторы безопасности в офтальмологии и стоматологии / А. Л. Ураков, Т. В. Уракова, Н. А. Уракова, М. Л. Кашковский и др. // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2011. № 3 (36).
С. 76—80.
21. Многофункциональный раствор для эпибульбарных инстилляций: патент на изобретение RUS 2452478 21.02.2011, МПК: A 61 K 31 167, A 61 K 33 40, A 61 K 33 08, A 61 P 27 02 / Л.В. Бондаренко, А.Л. Ураков, В.Е. Новиков, Н.А. Забок-
------------------------------—
~ 85 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999 p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
The Journal of scientific articles “Health and Education Millennium”, 2015. Vol. 17. No 3
—--------------------------—
рицкий и др.; Общество с ограниченной ответственностью «Научно-производственная компания Уралбиофарм». № 2011106504/15; заявл. 21.02.2011; опубл. 10.06.2012, Бюл. № 16. 8 с.
22. Мультипитатель В.Б. Дементьева и способ энтерального введения лекарств и пищи: патент на изобретение RUS 2376007 18.06.2008, МПК: A 61 J 15 00, A 61 M 25 00, A 61 M 25 095, A 61 K 31 166, A 61 K 31 718, A 61 K 33 20, A 61 P 3 02 / А.Л. Ураков, Н.С. Стрелков, В.Б. Дементьев, В.М. Камашев и др.; Институт прикладной механики Уральского отделения Российской академии наук. № 2008124946/14; заявл. 18.06.2008; опубл. 20.12.2009, Бюл. № 35. 14 с.
23. Перспективы создания нового гепатопро-текторного препарата на основе спорообразующих бактерий / А.Н. Забокрицкий, П.Г. Васильев, О.В. Ладыгин, А.Ю. Грачев и др. // Аллергология и иммунология. 2007. Т. 8. № 1. С. 350.
24. Ранозаживляющий пробиотический препарат: патент на изобретение RUS 2401116
23.04.2008, МПК: A 61 K 35 74, A 61 P 37 02 / Н.А. Забокрицкий, Т.Г. Хонина, А.Н. Забокриц-кий, Л.П. Ларионов и др.; Общество с ограниченной ответственностью «Пробиотикфармин-вест». № 2008115356/13; заявл. 23.04.2008; опубл.
10.10.2010, Бюл. № 28. 10 с.
25. Способ визуализации подкожных вен
в инфракрасном диапазоне спектра излучения по А. А. Касаткину: патент на изобретение RUS 2389429 09.02.2009, МПК: A 61 B 5 01 / А.Л. Ура-ков, Н.А. Уракова, Т.В. Уракова, В.Б. Дементьев и др.; Уракова Наталья Александровна. № 2009104255/14; заявл. 09.02.2009; опубл.
20.05.2010, Бюл. № 14. 8 с.
26. Способ диагностики и лечения свернувшегося гемоторакса по А.Я. Мальчикову: патент на изобретение RUS 2368333 09.07.2008, МПК: A 61 B 17 00 / А.Л. Ураков, А.Я. Мальчиков, Ю.Н. Щинов, Н.А. Уракова и др.; Институт прикладной механики УрО РАН. № 2008128112/14; заявл. 09.07.2008; опубл.27.09.2009, Бюл. № 27. 11 с.
27. Способ катетеризации локтевой вены и многократного внутривенного введения лекарств: патент на изобретение RUS 2387465
25.11.2008, МПК: A 61 M 25 01, A 61 K 31 7004,
A 61 K 31 727, A 61 K 31 167, A 61 K 33 14, A 61 P 43 00, A 61 B 8 00 / А.Л. Ураков, Н.А. Уракова, Т. В. Уракова, А. Я. Мальчиков и др.; Институт прикладной механики Уральского отделения Российской академии наук. № 2008146526/14; заявл. 25.11.2008; опубл. 27.04.2010, Бюл. № 12. 11 с.
28. Способ определения стадии гипоксиче-
ского повреждения и вероятности оживления по А. Л. Уракову: патент на изобретение RUS 2422090 13.10.2009, МПК: A 61 B 5 117 / А.Л. Ура-ков, В. А. Руднов, А. А. Касаткин, Н. А. Забок-рицкий и др.; Ураков Александр Ливиевич. № 2009137933/14; заявл. 13.10.2009; опубл.
27.06.2011, Бюл. № 18. 10 с.
29. Способ экспресс-оценки промывочной активности лекарств: патент на изобретение RUS 2389013 12.05.2008, МПК: G 01 N 33 15 / А.Л. Ураков, Н.С. Стрелков, А.Ю. Толстолуцкий, Н. А. Уракова и др.; Институт прикладной механики УрО РАН. № 2008118678/15; заявл. 12.05.2008; опубл. 10.05.2010, Бюл. № 13. 8 с.
30. Способ экспресс-удаления пятен крови с одежды: патент на изобретение RUS 2371532
18.08.2008, МПК: D 06 L 3 16, C 11 D 7 54, C 11 D 3 37 / А.П. Решетников, А.Л. Ураков, Н.А. Уракова, Н.А. Михайлова и др.; Институт прикладной механики УрО РАН. № 2008133838/02; заявл. 18.08.2008; опубл. 27.10.2009, Бюл. № 30. 6 с.
31. Средство «Гепатобиол», обладающее ге-патопротекторным действием: патент на изобретение RUS 2429869 23.06.2008, МПК: А 61 К 35 74, А 61 Р 1 16 / Н.А. Забокрицкий, О.В. Ладыгин, А. Н. Забокрицкий, М. П. Морозов и др.; Забокриц-кий Николай Александрович. № 2008125589/15; заявл. 23.06.2008; опубл. 27.12.2009, Бюл. № 27. 14 с.
32. Средство для санации свищей при инфи-
цированном панкреонекрозе: патент на изобретение RUS 2455010 24.02.2011, МПК: A 61 K 33 14, A 61 P 31 04 / А.С. Козлов, А.Л. Ураков, Н.А. Уракова, В.Е. Новиков и др.; Общество с ограниченной ответственностью «БиоТехУрал». № 2011106968/15; заявл. 24.02.2011; опубл.
10.07.2012, Бюл. № 19. 6 с.
33. Средство интимной гигиены «Феми-вит»: патент на изобретение RUS 2367454
~ 86 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999 p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
Забокрицкий НА. Биологически активные вещества, синтезируемые пробиотическими микроорганизмами...
09.01.2008, МПК: A 61 K 35 74, A 61 K 36 53, A 61 K 36 537 / А.Н. Забокрицкий, М.П. Морозов, Н.А. Забокрицкий, Л.П. Ларионов и др.; Забокрицкий Александр Николаевич. № 2008101271/15; заявл. 09.01.2008; опубл. 20.09.2009, Бюл. № 26. 11 с.
34. Стоматологическая салфетка: патент
на изобретение RUS 2411924 09.11.2009, МПК: A 61 B 19 08 / А.Л. Ураков, В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, А.П. Решетников и др.; Решетников Алексей Петрович. № 2009141432/12; заявл. 09.11.2009; опубл. 20.02.2011, Бюл. № 5. 10 с.
35. Стоматологический манипулятор: патент на изобретение RUS 2358641 03.03.2008, МПК: A 61 B 1 24 / А. Л. Ураков, Н.А. Уракова, В.Б. Дементьев, А.П. Решетников и др.; Институт прикладной механики УрО РАН. № 2008108330/14; заявл. 03.03.2008; опубл. 20.06.2009, Бюл. № 17. 7 с.
36. Ураков А.Л. Как действуют лекарства внутри нас (Самоучитель по фармакологии). Ижевск: Удмуртия. 1993. — 432 с.
37. Ураков А.Л. Основы клинической фармакологии. Ижевск: Ижевский полиграфкомбинат, 1997. 165 с.
38. Ураков А.Л. Рецепт на температуру. Ижевск: Удмуртия. 1988. 80 с.
39. Фармацевтическая гелесодержащая композиция для местного и наружного применения: патент на изобретение RUS 2417102 13.08.2008, МПК: A 61 K 47 24, A 61 K 45 08, A 61 P 31 00, A 61 P 29 00 / О.Н. Чупахин, Т.Г. Хонина, Л.П. Ларионов, П.В. Сорокин и др.; Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук, Общество с ограниченной ответственностью «Силафарм». № 2008133287/15; заявл. 13.08.2008; опубл. 27.04.2011, Бюл. № 12. 10 с.
40. Экобиопрепарат «Центрум-MMS» для очистки от нефти и нефтепродуктов: патент на изобретение RUS 2428471 11.05.2010, МПК: C 12 N 1 26, B 09 C 1 10, C 02 F 3 34, C 12 R 1 39, C 12 R 1 01 / А.Н. Забокрицкий, М.С. Минягин, Н. А. Забокрицкий; Забокрицкий Александр Николаевич. № 2010118670/10; заявл. 11.05.2010; опубл. 10.09.2011, Бюл. № 25. 12 с.
41. Экспериментальная оценка эффективности нового бактерийного препарата Субтилакт при лечении дисбактериозов / А. Н. Забокрицкий, Л.П. Ларионов, Е.Н. Плохушко, П.Г. Васильев и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2006. Т. 40. № 5. С. 3—7.
42. Экспериментальная оценка коррекции клеточного иммунитета гепатопротекторным препаратом гепатобиол у лабораторных животных с острым токсическим гепатитом / Н. А. Забокриц-кий, А.А. Каримова, О.В. Коломиец // Российский иммунологический журнал. 2014. Т. 8 (17). № 3. С. 687—690.
43. Экспериментальное изучение нового антисептического средства А / А.Л. Ураков, Б.Г. Юшков, Н. А. Забокрицкий, Р. И. Таджиев // Биомедицина. 2010. Т. 1. № 5. С. 140—141.
44. Электронный научно-образовательный
вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2011. Т. 13. № 3. С. 141—142. URL:
http://eHbrary.ru/item.asp?id=21483305.
45. Электронный научно-образовательный
вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2011. Т. 13. № 3. С. 143—144. URL:
http://elibrary.ru/item.asp?id=21483306.
46. Электронный научно-образовательный
вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2014. Т. 16. № 6. С. 19—25. URL:
http://elibrary.ru/item.asp?id=21677077.
47. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке».
2014. Т. 16. № 6. С. 26—40. URL:
http://elibrary.ru/item.asp?id=21677078.
48. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке».
2015. Т. 17. № 3. С. 8—19. URL:
http://elibrary.ru/item.asp?id=23182677.
49. Электронный научно-образовательный
вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2015. Т. 17. № 5. С. 16—26. URL:
http://elibrary.ru/item.asp?id=23860469.
50. Электронный научно-образовательный
вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2015. Т. 17. № 5. С. 30—39. URL:
http://elibrary.ru/item.asp?id=23860472.
------------------------------—
~ 87 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999
p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
The Journal of scientific articles “Health and Education Millennium”, 2015. Vol. 17. No 3
—-----------------------—
THE BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES PRODUCED PROBIOTIC MICROORGANISMS OF THE GENERA BACILLUS AND LACTOBACILLUS
N.A. Zabokritskiy
Ural State Medical University,
department of pharmacology and clinical pharmacology,
Ekaterinburg, Russia, 620028
Institute of Immunology and Physiology
of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences,
Ekaterinburg, Russia, 620219
Annotation. Now in the scientific literature there is an insufficient number of publications devoted to the study and biotechnological production of various types of biologically active substances produced mainly spore-forming microorganisms of the species Bacillus subtilis, as well as a number of strains of lactic-acid bacilli. Basically, the researchers investigated some specific types of biologically active substances, methods of their selection, a description of the physicochemical and biochemical properties, at least — on their specific influences and physiological significance with respect to different tissues, organs and systems of the human body. A large number of works devoted to the issues of getting on an industrial scale of some biologically active substances, mainly antibiotics, amino acids and enzymes.
At the same time indicate that, in general, the problem of the systematic study of metabolites of probiotic bacteria due to its complexity is still quite far from a final decision. It refers to the synthesis of biologically active substances under different conditions of cultivation of probiotic microorganisms, qualitative and quantitative composition of the components of the BAS, their mutual relations, the improvement of methods of isolation, purification, etc.
Key words: biologically active substances, probiotics, probiotic strains of Bacillus and Lactobacillus, pharmacological class, a new class of drugs, immunobiological pharmaceuticals.
REFERENCES
1. Pomazkina A.A., Zabokritskiy N.A., Yush-kov B.G., Krivopalov S.A. Vestnik Ural Academy of medical Sciences, 2014, no. 3 (49), pp. 54—56.
2. Zabokritskiy A.N., Morozov M.P., Poberiy I.A., Zabokritskiy N.A. Russian journal of medicine, 2007, no. 4, pp. 46—48.
3. Urakov A.L., Tagiev R.I., Yushkov B.G., Dementyev V.B., et al. Biomedicine, 2010, vol. 1, no. 5, pp. 138—139.
4. Zabokritskiy N.A., Larionov L.P., Yushkov B.G., Kiseleva A.A. Russian journal of immunology, 2014, vol. 8 (17), no. 3, pp. 680—684.
5. Zhurnal nauchnykh statei. “Zdorov'e i ob-razovanie v XXI veke”, 2010, vol. 12, no. 3, pp. 361—363.
6. Zhurnal nauchnykh statei. “Zdorov'e i obra-zovanie v XXIveke”, 2011, vol. 13, no. 1, pp. 58—60.
7. Zhurnal nauchnykh statei. “Zdorov'e i ob-razovanie v XXI veke”, 2014, vol. 16, no. 2, pp. 21—23.
8. Zhurnal nauchnykh statei. “Zdorov'e i obra-zovanie v XXI veke”, 2014, vol. 16, no. 2, pp. 24—28.
9. Zhurnal nauchnykh statei. “Zdorov'e i ob-razovanie v XXI veke”, 2014, vol. 16, no. 2, pp. 44—47.
10. Zhurnal nauchnykh statei. “Zdorov'e i obra-zovanie v XXIveke”, 2014, vol. 16, no. 3, pp. 81—85.
11. Zhurnal nauchnykh statei. “Zdorov 'e i ob-razovanie v XXIveke”, 2014, vol. 16, no. 4, pp. 274— 278.
12. Zhurnal nauchnykh statei. “Zdorov'e i obra-zovanie v XXIveke”, 2015, vol. 17, no. 2, pp. 17—20.
~ 88 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999 p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
Забокрицкий НА. Биологически активные вещества, синтезируемые пробиотическими микроорганизмами...
13. Zabokritskiy N.A. Vestnik Bashkirskogo universiteta, 2013, vol. 18, no. 3, pp. 730—733.
14. Zabokritskiy N.A., Larionov L.P., Ba-khurinskih A.B. Biomedicine, 2010, vol. 1, no. 5, pp. 85—86.
15. Zabokritskiy N.A. Obosnovanie napravle-nii v razrabotke i eksperimental'nom izuchenii no-vykh farmakologicheskikh preparatov na os-nove probiotikov i ikh biologicheski aktiv-nykh produktov: Avtoreferat dis. doctora medicins-kich nauk. Chelyabinsk, 2014. 48 p.
16. Zabokritskiy A.N., Morozov M.P., Larionov L.P. et al. Patent RFno. 2363445, 2007.
17. Urakov A.L., Urakova N.A., Dementyev V.B. et. al. Patent RF no. 2380121, 2008.
18. Poroshina D.V., Trofimova N.M., Rasska-senkova E.A., Zabokritskiy N.A., Krivopalov S.A. Vestnik Ural Academy of medical Sciences, 2014, no. 3 (49), pp. 56—58.
19. Larionov L.P., Zabokritskiy N.A., Bakhu-rinskih M.A., Bakhurinskih A.A. Biomedicine, 2010, vol. 1, no. 5, pp. 102—104.
20. Urakov A.L., Urakova T.V., Urakova N.A., Kaschkovkiy M.L. et al. Vestnik Ural Academy of medical Sciences, 2011, no. 3 (36), pp. 76—80.
21. Bondarenko L.V., Urakov A.L., Novikov V.E. et al. Patent RF no. 2452478, 2011.
22. Urakov A.L., Strelkov N.S., Dementyev V.B. et al. Patent RF no. 2376007, 2008.
23. Zabokritskiy A.N., Vasilyev P.G., Ladygin O.V., Grachev A.U. et al. Allergology and immunology, 2007, vol. 8, no. 1, pp. 350.
24. Zabokritskiy N.A., Khonina T.G., Zabokritskiy A.N. et al. Patent RF no. 2401116, 2008.
25. Urakov A.L., Urakova N.A., Urakova T.V. et al. Patent RF no. 2389429, 2009.
26. Urakov A.L., Malchikov A.Y., Schinov U.N. et al. Patent RF no. 2368333, 2008.
27. Urakov A.L., Urakova N.A., Urakova T.V. et al. Patent RF no. 2387465, 2008.
28. Urakov A.L., Rudnov V.A., Kasatkin A.A. et al. Patent RF no. 2422090, 2009.
29. Urakov A.L., Strelkov N.S., Tolstolut-skiy A.U. et al. Patent RF no. 2389013, 2008.
30. Reshetnikov A.P., Urakov A.L., Urakova N.A. et al. Patent RF no. 2371532, 2008.
31. Zabokritskiy N.A., Ladygin O.V., Zabokritskiy A.N. et al. Patent RF no. 2429869, 2008.
32. Kozlov A.S., Urakov A.L., Urakova N.A. et al. Patent RF no. 2455010, 2011.
33. Zabokritskiy A.N., Morozov M.P., Zabokritskiy N.A. et al. Patent RF no. 2367454, 2008.
34. Urakov A.L., Chereshnev V.A., Yush-kov B.G. et al. Patent RF no. 2411924, 2009.
35. Urakov A.L., Urakova N.A., Dementyev V.B. et al. Patent RF no. 2358641, 2008.
36. Urakov A.L. Kak lecarstva dejstvujut vnu-tri nas (Manual of pharmacology), Izhevsk, Udmurtia, 1993,432 p.
37. Urakov A.L. Osmovi clinicheskoj pharma-cologii, Izhevsk, Izhevsk poligrafkombinat, 1997, 164 p.
38. Urakov A.L. Recept na temperaturu, Izhevsk, Udmurtia, 1988, 80 p.
39. Chupakhin O.N., Khonina T.G., Larionov L.P. et al. Patent RF no. 2417102, 2008.
40. Zabokritskiy A.N., Minyagin M.S., Zabokritskiy N.A. Patent RF no. 2428471, 2010.
41. Zabokritskiy A.N., Larionov L.P., Plo-khushko E.N., Vasilyev P.G. et al. Chemical-pharmaceutical journal, 2006, vol. 40, no. 5, pp. 3—7.
42. Zabokritskiy N.A., Karimova A.A., Kolo-miets O.V. Russian journal of immunology, 2014, vol. 8 (17), no. 3, pp. 687—690.
43. Urakov A.L., Yushkov B.G., Zabokritskiy N.A., Tagiev R.I. Biomedicine, 2010, vol. 1, no. 5, pp. 140—141.
44. Elektronnyi nauchno-obrazovatel'nyi vestnik “Zdorov'e I obrazovanie v XXI veke”, 2011, vol. 13, no. 3, pp. 141—142, available at: http://elibrary.ru/ item.asp?id=21483305
45. Elektronnyi nauchno-obrazovatel'nyi vestnik “Zdorov'e I obrazovanie v XXI veke”, 2011, vol. 13, no. 3. P. 143—144, available at: http://elibrary.ru/ item.asp?id=21483306.
46. Elektronnyi nauchno-obrazovatel'nyi vestnik “Zdorov'e I obrazovanie v XXI veke”, 2014, vol. 16, no. 6. P. 19—25, available at: http://elibrary.ru/ item.asp?id=21677077.
47. Elektronnyi nauchno-obrazovatel'nyi vestnik “Zdorov'e I obrazovanie v XXI veke”, 2014, vol. 16, no. 6. P. 26—40, available at: http://elibrary.ru/ item.asp?id=21677078.
------------------------------—
~ 89 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999
p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
The Journal of scientific articles “Health and Education Millennium”, 2015. Vol. 17. No 3
—-------------------------—
48. Elektronnyi nauchno-obrazovatel'nyi vestnik “Zdorov'e Iobrazovanie v XXI veke”, 2015, vol. 17, no. 3. P. 8—19, available at: http://elibrary.ru/ item. asp?id=23182677.
49. Elektronnyi nauchno-obrazovatel 'nyi vestnik “Zdorov'e I obrazovanie v XXI veke”, 2015, vol. 17,
no. 5. P. 16—26, available at: http://elibrary.ru/ item. asp?id=23860469.
50. Elektronnyi nauchno-obrazovatel'nyi vestnik “Zdorov'e I obrazovanie v XXI veke”, 2015, vol. 17, no. 5. P. 30—39, available at: http://elibrary.ru/ item.asp?id=23860472.
CiteFactor
• * +•«•’•*# Academic Scientific Icnimah
Open Academic Journals Index
о
ULRICHSWEB"
GLOBAL SERIALS DIRECTORY
INTERNATIONAL
STANDARD
SERIAL
NUMBER
INTERNATIONAL CENTRE
