Различные классы опухолеассоциированных генов человека обладают различной эволюционной новизной Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 59

жет объясняться рецепторной функцией белка PRAME, Разобщенность кривых, принадлежащих к первому и вто-находящегося на поверхности опухолевой клетки. рому кластерам, свидетельствует о разобщенности процессов образования новых типов клеток и морфогенеза. Различ-А.А. Макашов, А. П. Козлов ные подклассы генов TSEEN принадлежат к описанному РАЗЛИЧНЫЕ КЛАССЫ нами выше 3-му кластеру. ОПУХОЛЕАССОЦИИРОВАННЫХ ГЕНОВ ЧЕЛОВЕКА ОБЛАДАЮТ РАЗЛИЧНОЙ ЭВОЛЮЦИОННОЙ С.Ю. Маклакова, В.В. Топко. Г.А. Шипулин, НОВИЗНОЙ Т. С. Зацепин, Е.К. Белоглазкина, Н.В. Зык, Биомедицинский центр, Санкт-Петербург; А.Т. Мажуга, В.Э. Котелянский ФТАОУВО СПбПУ, Санкт-Петербург СИНТЕЗ ЛИГАНДОВ АСИАЛОГЛИКОПРОТЕИНОВОГО Введение. Ранее мы показали, что человеческий геном РЕЦЕПТОРА ДЛЯ НАПРАВЛЕННОЙ ДОСТАВКИ содержит многие эволюционно новые гены и/или нукле- БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ отидные последовательности, которые экспрессируются В КЛЕТКИ ПЕЧЕНИ опухолеспецифически либо преимущественно в опухолях. ФТАОУВО «МТУ им. М.В. Ломоносова», Москва Цель исследования. В данной работе планировалось Введение. Паренхимными клетками печени в больших изучить эволюционную новизну различных классов опу- количествах (0,5—1 млн на 1 гепатоцит) экпрессируется холеассоциированных генов человека. асиалогликопротеиновый рецептор (ASGPR). Способность Материалы и методы. Были изучены следующие функ- ASGPR переносить через мембрану высокомолекулярные циональные классы генов человека: гены домашнего хозяй- структуры, его уникальное расположение исключительно ства; онкогены; дифференцировочные гены; гены опухоле- на поверхности гепатоцитов, высокая степень экспрессии, вых супрессоров; гены, ассоциированные с различными быстрый цикл регенерации делают его перспективной ми-опухолями; гены опухолевых антигенов, отобранных для шенью для адресной доставки биологически активных ве-создания противоопухолевой вакцины; гомеозисные гены; ществ в паренхимные клетки печени. Исходя из структур-гены, вовлеченные в апоптоз; гены раково-тестикулярных ных особенностей рецептора, ранее были предложены антигенов; белковые гены и гены некодирующих РНК молекулы-векторы разветвленного строения, содержащие с высокой опухолеспецифичностью, выявленные нами 3 остатка галактозы или N-ацетилгалактозамина. Такие с помощью метода глобального вычитания in silico (ГВ); все тривалентные лиганды продемонстрировали высокую аф-аннотированные белоккодирующие гены человека. Для финность по отношению к рецептору-мишени. определения эволюционной новизны вышеперечисленных Цель исследования — синтез тривалентных лигандов генов были применены программы HomoloGene. release68, ASGPr и исследование возможности получения конъюга-ProteinHistorian, BLAST и HMMER. тов на их основе с помощью медькатализируемой реакции Результаты. Для каждого функционального класса генов азид-алкинового циклоприсоединения. была построена кривая филогенетического распределения Материалы и методы. Состав и строение полученных их ортологов. Самое верхнее расположение на графике за- соединений подтверждали с помощью спектроскопии няла кривая, описывающая филогенетическое распреде- ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектроме-ление ортологов генов домашнего хозяйства. Ниже нее трии. ЯМР-спектры 1Н и 13С регистрировали на приборах расположились кривые филогенетического распределения Bruker DPX-300 и Agilent 400 MR с частотами 400 и 100 МГц. ортологов дифференцировочных генов, онкогенов, генов, Масс-спектры высокого разрешения регистрировали на при-ассоциированных с различными опухолями, и генов опухо- боре Bruker micrOTOF II методом электрораспылительной левых супрессоров. Эта группа кривых формирует первый ионизации (ESI). В работе использовали коммерческие ре-кластер. Промежуточное положение на графике занимает активы (Sigma-Aldrich) без дополнительной очистки. кривая распределения ортологов всех белоккодирующих Результаты. Нами оптимизирована общая методика генов человека. Под ней располагается второй кластер, получения тривалентных лигандов ASGPr, универсаль-включающий в себя кривые филогенетического распреде- ность которой была продемонстрирована на примере син-ления генов апоптоза, гомеозисных генов, опухолевых ан- теза структур, содержащих различные углеводные остатки тигенов и белковых генов, выявленных с помощью ГВ. (N-ацетилгалактозамин, N-ацетилглюкозамин и N-аце-Самое нижнее положение на графике занимает группа тилманнозамин). Использованный подход позволяет по-кривых таксономического распределения ортологов генов лучать лиганды с азидной группой, что открыло возмож-раково-тестикулярных антигенов (всех и расположенных ность конъюгирования данных соединений-векторов только на X-хромосоме), генов некодирующих РНК, вы- с модельным олигонуклеотидом dT20, содержащим терми-явленных ГВ. Эта группа является 3-м кластером, включа- нальную тройную связь, с помощью медькатализируемой ющим в себя эволюционно наиболее новые гены. реакции азид-алкинового циклоприсоединения. Заключение. Нами обнаружено, что различные классы Заключение. Лиганды, полученные в результате данной опухолеассоциированных генов обладают различной эво- работы, обладают высоким потенциалом как векторные люционной новизной. Мы подтвердили существование фрагменты для направленной доставки биологически ак-генов TSEEN (tumor specifically expressed, evolutionarily novel). тивных веществ в клетки печени. Введение азидной группы Параллельная эволюция онкогенов, генов опухолевых су- в структуру позволяет селективно и с высокими выходами прессоров и дифференцировочных генов свидетельствует получать конъюгаты с терапевтическими молекулами. о роли опухолей в происхождении новых клеточных типов. Работа выполена при поддержке РНФ (грант № 14-34-00017).

№1 / том 15 / 2016 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ