CC BY
40
V. V. Novikov1,2,1. V. Evsegneeva3, A. V. Karaulov3, A. Yu. Baryshnikov4
SOLUBLE FORMS OF MEMBRANE ANTIGENS OF IMMUNE SYSTEM CELLS IN SOCIAL INFECTIONS REPORT I. MAJOR DEFINITIONS AND STUDYING OF THEIR
ROLE IN SYPHILIS.
1 N. I. Lobachevsky Nizhegorodsky State University
21. N. Blokhina Nizhegorodsky Research Institute of Epidemiology and Microbiology
31. M. Sechenov Moscow Medical Academy 4 N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, RAMS
ABSTRACT
The paper presents structural and functional characteristics of soluble forms of membrane antigens of immune system cells. The changes pattern of their serum contents in syphilis is demonstrated. Prognostic and monitoring importance of soluble forms of membrane antigens of immune system cells is shown on the model of this social bacterial infection.
Key words: syphilis, soluble forms of membrane antigens, immune system cells.
В. В. Новиков1,2, И. В. Евсегнеева3, А. В. Караулов3, А. Ю. Барышников4
РАСТВОРИМЫЕ ФОРМЫ МЕМБРАННЫХ АНТИГЕНОВ КЛЕТОК ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ ИНФЕКЦИЯХ. СООБЩЕНИЕ I. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И ИЗУЧЕНИЕ ИХ РОЛИ ПРИ СИФИЛИСЕ
1 Нижегородский госуниверситет им. Н. И. Лобачевского 2 Нижегородский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. И. Н. Блохиной
3 Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова 4 Российский отологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН
РЕЗЮМЕ
Даны структурная и функциональная характеристика растворимых форм широкого круга мембранных антигенов клеток иммунной системы. Продемонстрирован характер изменения их сывороточного содержания при сифилисе. Показана прогностическая и мониторинговая значимость растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы на примере этой социально значимой бактериальной инфекции.
Ключевые слова: сифилис, растворимые формы мембранных антигенов, клетки иммунной системы.
Глобальная иммунологическая сеть является сложной динамичной многокомпонентной системой, обеспечивающей реализацию и регуляцию множественных процессов, формирующих иммунный ответ. Она включает в себя многие тесно взаимодействующие между собой эффекторные, регуляторные системы и отдельные ее компоненты. Среди них такие, как цитокиновая сеть, сеть антител и антидиотипических антител, система комплемента, клетки иммунной системы, несущие на своей поверхности громадное разнообразие Т- и В-клеточных рецепторов, молекул гистосовместимости, антигенов адгезии, множество других мембранных белков, осуществляющих и регулирующих межклеточные взаимодействия. Этим не исчерпывается перечень компонентов, принимающих участие в регуляции такой открытой системы, как иммунная, тесно связанной с эндокринной и нервной системами. В частности, в регуляторных процессах важную роль играют так называемые растворимые формы мембранных белков клеток иммунной системы, представляющие собой чрезвычайно широкую группу белковых гуморальных факторов, имеющих мембранные гомологи [11].
Существуют 2 основных способа образования растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы. Многие растворимые формы появляются за счет альтернативного сплайсинга матричной РНК, приводящего к образованию укороченного транскрипта, соответствующего растворимой форме мембранного антигена. При сплайсинге мРНК чаще всего исключается экзон, кодирующий трансмембранный участок. В результате образуется форма белка, не способная заякориться на мембране и продуцирующаяся во внеклеточное пространство.
Наиболее известными примерами растворимой формы мембранных антигенов являются иммуноглобулины различных классов, вырабатываемые плазматическими клетками. В основе смены продукции мембранной формы иммуноглобулина на растворимую лежит альтернативный сплайсинг транскрипта, приводящий к исключению из его состава нуклеотидной последовательности, кодирующей трансмембранный домен иммуноглобулина. В ходе В-клеточного созревания иммуноглобулины класса М первоначально экспрессируются на мембране клетки в составе В-клеточного рецептора, а затем альтернативный сплайсинг матричной РНК тяжелой цепи 1§М приводит к продукции сывороточных иммуноглобулинов. Конечным результатом являются синтез и секреция больших количеств антител, принадлежащих к разным классам иммуноглобулинов и являющихся гомологами антигенсвязывающих цепей В-клеточного рецептора.
Альтернативный сплайсинг мРНК характерен для множества мембранных антигенов клеток иммунной системы, в т. ч. для таких широко известных и функционально важных антигенов, как антиген Баэ (С095), опосредующий апоптоз, антиген 1САМ-1 (СБ54) адгезии, молекулы гистосовместимости I и II классов. Во многих случаях наряду с мембранной формой синтезируются несколько форм мРНК, соответствующих различным растворимым изоформам антигена.
Другой способ образования растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы — это протеолитическое отщепление внеклеточной части мембранных белков с поверхности клеток, называемое протеолитическим шеддингом (слущиванием, потерей) или кливеджем (расщеплением). С помощью протеоли-тического шеддинга, как и с помощью альтернативного сплайсинга мРНК, образуется более двух десятков известных в настоящее время растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы.
В большинстве случаев ферменты, осуществляющие протеолитическое отщепление антигена с поверхности клетки, неизвестны. Тем не менее существует ряд сообщений об участии в шедцинге цинкзависимых матриксных металлопротеиназ. Среди клеточных про-теиназ, которые могли бы осуществлять расщепление лейкоцитарных антигенов, можно назвать нейтральные сериновые и цистеиновые протеиназы, которые запасаются во внутриклеточных гранулах и высвобождаются при активации, лейкоцитарную эластазу и ка-тепсин в [20, 21].
Растворимая форма, образованная путем протео-литического шеддинга, характеризуется отсутствием внутриклеточного и трансмембранного доменов и, вследствие этого, имеет меньшую молекулярную массу, чем мембранная форма. Присутствующие в ее составе внеклеточные домены, как правило, сохраняют свои функциональные возможности, что существенно для выполнения биологической роли, связанной с регуляцией иммунного ответа.
Шеддинг чаще всего является следствием активационных процессов, затрагивающих различные популяции клеток. Продемонстрировано, что шеддинг является высоко специфическим и строго регулируемым событием, основанным на избирательной активации протеиназ. Экспрессия мембранных и растворимых форм дифференцировочных антигенов имеет различные механизмы регуляции, а повышение уровня экспрессии мембранного антигена не обязательно влечет за собой увеличение уровня растворимой формы антигена во внеклеточном пространстве и наоборот [38].
Растворимые формы одного и того же мембранного антигена нередко могут образовываться как путем альтернативного сплайсинга, так и за счет протеолити-ческого шеддинга. В результате в крови могут обнаруживаться обе формы. Предполагается, что преобладание синтеза той или иной растворимой формы зависит от типа клетки и суммы поступающих в нее регуляторных сигналов. Известно также, что оба механизма могут участвовать в образовании растворимой молекулы одного и того же дифференцировочного антигена. Так, растворимая форма рецептора фактора стволовых клеток (с-кй, СО 117-антиген) появляется за счет последовательного включения альтернативного сплайсинга и протеолиза. В этом случае за счет альтернативного сплайсинга в участок полипептидной цепи между внеклеточным и трансмембранньгм участком включаются
4 добавочных аминокислота. Это создает сайт протео-
литического расщепления с последующим образованием растворимой формы CD 117-антигена [9].
Существует еще одна группа антигенов, которые условно также можно отнести к растворимым. В опытах in vitro G. Raposo et al. показали, что везикулы, несущие комплекс HLA II класса с антигенным пептидом, способны отпочковываться от мембраны В-лим-фоцитов и образовывать так называемые экзосомы. Экзосомы, происходящие от человеческих и мышиных В-лимфоцитов, индуцировали антигенспецифичный рестриктированный по HLA II класса Т-клеточный ответ [34]. Подобные везикулы с аналогичной функцией были обнаружены и при культивировании других ан-тигенпрезентирующих клеток [17].
Везикулы настолько малы, что осаждаются только ультрацентрифугированием и с физико-химической точки зрения представляют собой взвешенные в растворе частицы. Кроме антигенов гистосовместимости, они несут на своей мембране другие белковые антигены, принимающие участие в межклеточных взаимодействиях. При наличии таких везикул в биологических жидкостях их мембранные белки могут определяться иммуноферментным методом как растворимые антигены.
Концентрация растворимых форм разных мембранных антигенов в межклеточном пространстве и в различных биологических жидкостях в норме составляет величины от долей нанограмма до микрограммов в миллилитре. При наличии соответствующих моноклональных антител растворимые формы могут быть выявлены с помощью иммуноферментно-го анализа. Многие заболевания, в т. ч. и инфекционные, сопровождаются изменением их уровня в крови и других биологических жидкостях [9].
Растворимые формы мембранных антигенов могут вызывать множественные эффекты, отражающие их роль в регуляции иммунологических механизмов на разных этапах реализации иммунного ответа [10]. Нарушение их равновесного содержания в межклеточном пространстве и биологических жидкостях организма приводит к модуляции межклеточных мембранных взаимодействий и соответственно иммунного ответа. В связи с этим растворимые формы мембранных антигенов можно рассматривать в качестве эндогенных иммунорегуляторных молекул, тесно связанных с работой всех звеньев иммунного ответа.
Пул растворимых форм мембранных антигенов характеризуется большим разнообразием. В настоящее время охарактеризовано более 340 дифференцировоч-ных антигенов лейкоцитов, классифицированных на семи Международных воркдюпах [12; 29]. Многие из них являются белками и имеют растворимые формы, обладающие свойствами мембранных гомологов, но нередко вызывающие прямо противоположные эффекты. Так, растворимый антиген ICAM-1, как и мембранный, обладает способностью связываться с LFA-1, но вызывает торможение процессов межклеточной адгезии в отличие от мембранной формы, обеспечивающей межклеточные взаимодействия. Многообразие
функций различных мембранных антигенов клеток иммунной системы обеспечивает многообразие функций растворимых форм, а участие мембранных антигенов в реализации всех звеньев иммунного ответа приводит к ситуации, когда растворимые формы способны участвовать в регуляции многих звеньев иммунитета.
Поскольку рецепторы цитокинов мотут находиться не только в мембранной, но и в растворимой форме, существует тесная связь между цитокиновой сетью и пулом растворимых антигенов. Аналогичным образом проявляется прямая связь между уровнем растворимых антигенов клеток иммунной системы и функциональным состоянием многих клеток, в т. ч. с уровнем анти-телопродукции. Кроме того, известны растворимые формы Рс-рецепторов. Их уровень в биологических жидкостях меняется при иммуноопосредованных заболеваниях, что не может не отразиться на состоянии ан-тиидиотипической сети [25]. Таким образом, пул растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы тесно связан с работой многих компонентов глобальной иммунологической сети.
Механизмы регулирующего действия растворимых форм мембранных антигенов клеток довольно разнообразны:
— они выполняют роль межклеточных коммуникаторов, связываясь с лигандами своих мембранных гомологов на поверхности клеток. Такое связывание может привести к блокаде взаимодействия 2 клеток, препятствуя тем самым передаче сигнала от клетки к клетке и супрессии иммунного ответа;
— взаимодействие растворимого антигена, являющегося продуктом одной клетки, может выступать в качестве трансмиттера, активирующего или подавляющего функцию другой клетки вплоть до инициации ее гибели путем апоптоза;
— растворимые формы могут действовать как ау-токринные факторы, связываясь с мембранным лигандом (при его наличии на поверхности той же клетки) или мешая взаимодействию клетки-продуцента растворимого антигена с клеткой-партнером. В последнем случае предполагается, что растворимые антигены вмешиваются в образование на клеточной мембране функционально активных белковых гомодимеров и го-мотримеров и переводят их в неактивное состояние;
— растворимые формы цитокиновых рецепторов связывают в межклеточном пространстве цитокины, блокируя тем самым их функцию и регулируя концентрацию свободных цитокинов в биологических жидкостях. Другими возможными функциями циркулирующих рецепторов являются защита растворимого лиганда от деградации и пролонгация его жизни;
— сам факт схода антигенов с мембраны при про-теолитическом шеддинге нередко означает снижение плотности экспрессии мембранной формы, что также приводит к модуляции иммунных реакций [35].
Обнаружено, что эффекторное действие растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы зависит от особенностей их структурной организации. В частности, мономерная форма раствори-
мого Баз-антигена препятствует проведению в клетку апоптотического сигнала, возникающего при взаимодействии мембранного Баэ с Баз-лигандом. В то же время тримерная форма растворимого Раз-антигена сама обладает цитотоксической активностью, вызывая гибель клеток при взаимодействии с Баз-лигандом. Сходным образом димерная форма растворимого 1САМ-1 способна передавать в клетку активационный сигнал, а мономерная форма блокирует адгезию клеток, препятствуя тем самым передаче межклеточных сигналов [18; 19; 26; 30; 32; 37].
В норме растворимые формы мембранных антигенов находятся в равновесном состоянии. Изменение концентрации какого-либо растворимого антигена вызывает нарушение гомеостатического равновесия и модуляции иммунного ответа. Смещение равновесия между мономерной и олигомерной формой растворимых антигенов также может привести к нарушению гомеостатического равновесия. Таким образом, растворимые формы мембранных антигенов, появляющиеся в биологических жидкостях, могут вызывать множественные эффекты, отражающие их роль в регуляции иммунологических механизмов на разных этапах реализации иммунного ответа [10].
Сывороточное содержание растворимых форм отдельных антигенов клеток иммунной системы имеет индивидуальные характеристики, что приводит к широкой вариабельности их содержания. Обнаружены возрастные особенности содержания растворимых антигенов в крови здоровых лиц, концентрация некоторых растворимых форм мембранных антигенов меняется при беременности.
Изменения концентрации растворимых антигенов обнаруживаются в плазме или сыворотке крови и других биологических жидкостях организма при различных формах нарушения гомеостаза. Их сывороточная концентрация нередко отражает активность патологических процессов, протекающих в организме. В ходе исследований, проводимых различными лабораториями, показана несомненная прогностическая и мониторинговая значимость сывороточного уровня растворимых форм некоторых мембранных антигенов [9; 23; 28]. Отклонение уровня растворимых форм мембранных антигенов от нормы в биологических жидкостях служит звеном патогенетических механизмов развития заболевания, вносящим свой вклад в нарушение гомеостаза.
Несомненный интерес представляют молекулярные механизмы участия растворимых антигенов в иммунном ответе, развивающиеся при наиболее распространенных, социально-значимых инфекциях, таких, как вирусные гепатиты, ВИЧ-инфекция, грипп, сифилис, урогенитальный хламидиоз, а также прогностическая значимость сывороточного содержания растворимых антигенов при этих заболеваниях. К активно исследуемым растворимым формам мембранных антигенов клеток иммунной системы относятся такие, как растворимый рецептор интерлейкина-2 (з1Ь-211, зСБ25), растворимая форма СБ8-антигена, характерного для
цитотоксических Т-лимфоцитов (sCD8), растворимый Fas-антиген (sCD95), опосредующий апоптоз, растворимый СОЗО-антиген (sCD30), продуцируемый, главным образом, ТЬ2-клетками, растворимые формы антигенов адгезии и антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II классов, а также некоторые другие.
Сифилис остается одной из наиболее значимых социальных инфекций, частота встречаемости которого выросла во много раз в последнее десятилетие. Наряду с манифестными формами сифилиса значительно увеличилось количество его малосимптомных и скрытых форм [1; 14]. Участились случаи раннего врожденного сифилиса с активными проявлениями и летальным исходом, отмечены случаи нейросифилиса, бытового заражения, чаще стала выявляться серорезистентность [4-8; 15].
Сифилис принадлежит к инфекциям, которые сопровождаются множественными нарушениями функционального состояния иммунной системы. Исследование Т- и В-клеточного звена иммунной системы дает порой разноречивые результаты. Изучение механизмов иммунного ответа на Treponema pallidum остается важной актуальной задачей, решение которой требует детального исследования антигенной структуры возбудителя, а также особенностей реакции разных звеньев иммунной системы на возбудителя. Это актуально как в теоретическом плане для изучения основ иммуногенеза сифилитической инфекции, так и в практическом аспекте для дифференциальной диагностики сифилиса.
В проведенных ранее исследованиях нами показано повышение концентрации сывороточного уровня у-интерферона при различных формах сифилиса, что свидетельствует об активации Thl-клеток. В то же время известно, что у-интерферон влияет на экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса и способен индуцировать высвобождение в околоклеточное пространство растворимых молекул HLAI класса [22; 24; 27]. Наличие такой связи послужило обоснованием исследования содержания растворимых молекул HLA I класса в сыворотке крови больных сифилисом [3].
Оценка среднего уровня молекул sHLA-I у больных разными формами сифилиса показала, что при манифестных формах его содержание остается в норме. Однако при раннем скрытом сифилисе и при серорези-стентности после лечения сифилиса содержание молекул sHLA-I понижалось. Анализ полученных результатов показал, что по мере течения сифилитической инфекции увеличивается относительное количество больных с пониженным содержанием sHLA-I в сыворотке крови. Учитывая тот факт, что молекулы sHLA-I вызывают ингибирование функции Т-клеток, пониженное содержание гетеродимера в сыворотке крови больных ранним скрытым сифилисом и при серорези-стентности после лечения сифилиса свидетельствует о разбалансированности иммунных реакций.
Растворимая форма молекул HLA I класса способна инициировать апоптоз CD95+ цитотоксических Т-клеток, осуществляя таким образом контроль за их экс-
пансией [33]. Известно, что растворимая форма CD95-антигена также модулирует апоптотические процессы. В связи с этим нами был исследован сывороточный уровень суммарной фракции sCD95-affrareHa. Выявлено повышение уровня sCD95 у больных манифестными формами сифилиса, что отражает наличие у этих больных молекулярных механизмов, выраженно ингибирующих апоптотические процессы. При других формах сифилиса каких-либо изменений обнаружено не было. В отличие от sCD95-антигена сывороточное содержание sCDSO-антигена повышалось не только при манифестных формах, но и при вторичном сифилисе, и при раннем скрытом сифилисе. При серорезистент-ности после лечения сифилиса сывороточный уровень sCD50-aHrareHa менялся противоположным образом, статистически достоверно понижаясь.
Продемонстрировано усиление спонтанной хеми-люминесценции нейтрофилов у больных первичным и вторичным сифилисом, что трактуется как возбужденное состояние клеток, т. е. их активация [13]. Показано, что при активации нейтрофилов происходит шед-динг экспрессирующегося на их поверхности СБ50-ан-тигена [31]. Следствием этого явления, по нашему мнению, может явиться повышение содержания его растворимой формы в сыворотке крови больных манифестными формами и вторичным сифилисом. В то же время при серорезистентности после лечения сифилиса обнаружен дефицит нейтрофилов [2], который, вероятно, вносит свой вклад в снижение уровня растворимого ICAM-3. С другой стороны, изменение концентрации сывороточного sCD50-aHTHreHa может являться индикатором дисбаланса иммунных реакций, наиболее выраженным, как показано рядом авторов, у больных серорезистентными формами сифилиса [4; 16].
Известно, что увеличение концентрации sCD50 в биологических жидкостях может приводить к блокаде взаимодействия молекул DC-SIGN (CD209) и LFA-1 с мембранной формой ICAM-3, блокируя тем самым адгезию наивных Т-лимфоцитов на антиген-презентирующих дендритных клетках. Следствием этого являются изменение уровня активации Т-хелпер-ных клеток и, в конечном итоге, изменение уровня ан-тителопродукции в ответ на инфицирование организма Treponema pallidum. Подтверждением является выявленная нами корреляционная связь между уровнем вСРбО-антигена и титром антител против возбудителя сифилиса.
Таким образом, как следует из представленных данных, растворимые формы поверхностных антигенов клеток иммунной системы человека при сифилисе принимают участие как в реализации иммунных механизмов, направленных на защиту от чужеродных агентов, так и в формировании иммунопатологических реакций. С этим связаны изменения содержания растворимых антигенов в биологических жидкостях и при различных вирусных заболеваниях, при которых они обладают несомненной прогностической значимостью. Учитывая большое разнообразие изученных диф-ференцировочных антигенов иммунокомпетентных
клеток при этих заболеваниях, включая и ВИЧ-инфек-цию, мы посвятим этому отдельное сообщение.
ЛИТЕРАТУРА
1. Борисенко А. А., Лосева О. К., Доля О. В. Ранний врожденный сифилис: клиника, патоморфология, диагностика, лечение, профилактика // Русский медицинский журнал. — 1998. — Т. 6, № 15. — С. 985-993.
2. Васильев Т. В., Орлина Э. А., Максудов Ф.М. К вопросу о патогенезе серорезистентного сифилиса // Патогенез и терапия кожных и венерических заболеваний. — Минск, 1983. — Вып. 26. — С. 149-152.
3. Вязъмина Е. С., Новиков В. В., Добротина Н. А. и др. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной ситемы и цитокины при сифилисе // ТТи-токины и воспаление. — 2002. — Т. 1, № 3. — С. 15-20.
4. Данилов С. И. Назаров П. Г. Новая концепция формирования серорезистентности после лечения сифилиса // Инфекции передаваемые половым путем. —
2000. —№2. —С. 16-19.
5. Иванова М. А., Лосева О. К, Коробейникова Э. А. и др. Сифилис и беременность // Вестник дерматологии и венерологии. — № 6. — 2001. — С. 63-66.
6. Иванова М. А., Морозова Т. А., Федорова И. В. и др. Случай раннего врожденного сифилиса: патоморфологические изменения органов плода, плаценты и оболочек // Вестник дерматологии и венерологии. —
2001,— №3. — С. 50-51.
7. Кутаева Л. И. Семейный случай заболевания сифилисом // Вестник дерматологии и венерологии. — 2001, — №1. — С. 78-80.
8. Миракян М. Е., Саркисян Р. Н. Сифилитический панувеит // Вестник дерматологии и венерологии. — 2001. —№1, —С. 79-80.
9. Новиков В. В. Растворимые формы дифференци-ровочных антигенов гемопоэтических клеток // Вопросы гематологии. —■ 1996. — № 6. — С. 40-43.
10. Новиков В. В. Растворимые дифференцировоч-ные антигены // Иммунотерапия рака. Материалы Европейской школы онкологов. — М., 1999. С. 1-8.
11. Новиков В. В., Барышников А. Ю. Растворимые формы мембранных белков клеток иммунной системы как компоненты глобальной иммунологической сети // III Съезд Биохимического общества. Тез. научн. докл.
— С.-Петербург, 2002. С. 196-197.
12. Новиков В. В., Евсегнеева И. В. Новые диффе-ренцировочные антигены человека, утвержденные на VII Международном воркшопе // Российский биотера-певтический журнал. — 2003. — № 3. — С. 1-4.
13. Резайкина А. В., Аковбян В. А., Куршакова Т. С. и др. Реактивность нейтрофилов у больных сифилисом // Вестник дерматологии и венерологии. — 1997.
— №2. — С. 39-41.
14. Родин Ю. А., Родин А. Ю. Персистенция бледных трепонем и иммунитет при сифилисе // Вестник дерматологии и венерологии. — 2000. — № 6. — С. 23-24.
15. Туманова Е. Л., Васечкина Л. И., ДрузюкЕ. 3., Миронова О. С. Клинико-морфологическая характе-
ристика современного врожденного сифилиса // Вестник дерматологии и венерологии. — 1999. — № 6.
— С. 9-10.
16. Юцковский А. Д., Тихомирова Я А., Стефанович Е В. и др. К проблеме серологической резистентности при сифилитической инфекции // Инфекции передаваемые половым путем. — 2000. — № 1. — С. 23-28.
17. Arnold P. Y., Mannie М. D. Vesicles bearing МНС class II molecules mediate transfer of antigen from antigen-presenting cells to CD4+ T cells // Eur. J. Immunol. — 1999. — Vol. 29, No. 4. — P. 1363-1373.
18. Becker J. C., Dummer R, Hartmann A. A. et al. Shedding of ICAM-1 from human melanoma cell lines induced by IFN-gamma and tumor necrosis factor-alpha. Functional consequences on cell-mediated cytotoxicity // J. Immunol. — 1991. — Vol. 147, No. 12. — P. 4398-4401.
19. Becker J. C., Termeer C., Schmidt E., Brocker E.-B. Soluble intercellular adhesion molecule-1 inhibits МНС-restricted specific T cell/tumor interaction // J. Immunol. — 1993. — Vol. 151, No. 12. — P. 7224-7232.
20. Bristow C. L., Lyford L. K., Stevens D. P., Flood P. M. Elastase is a constituent product of T cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1991. —No. 181.
— P. 232-236.
21. Demaria S., Schwab R., Gottesman S. R. et al. Soluble beta 2-microglobulin-free class I heavy chains are released from the surface of activated and leukemia cells by a metalloprotease // J. Biol. Chem. — 1994. — Vol. 269. — P. 6689-6694.
22. Gastl G., Ebert T, Finstad C. L. et al. Major histocompatibility complex class I and II expression in renal cell carcinoma and modulation by interferon gamma // J. Urol. — 1996. — Vol. 155(1). — P. 361-367.
23. Giacomelli R., Passacantando A., Parzanese I. et al. Serum levels of soluble CD30 are increased in ulcerative colitis (UC) but not in Cronhns disease (CD) // Clin. Exp. Immunol. — 1998. — Vol. 111. — P. 532-535.
24. He X., Le J. Alternative splicing of HLA class I transcripts induced by IFN-gamma and TNF in fibroblasts: release of soluble HLA class I heavy chain and an associate protein // Cell. Immunol. — 1995. — Vol. 162(1). — P. 159-168.
25. Heaney M. L., GoldeD. W. Soluble cytokine receptors // Blood. — 1996. — Vol. 87, No. 3. — P. 847-857.
26. Heufelder A. E., Bahn R. S. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) in sera of patients with
Graves’ ophthalmopathy and thyroid diseases // Clin. Exp. Immunol. — 1993. — Vol. 92, No. 2. — P. 296-302.
27. Le J., Hua J. C. Production of soluble HLA-class-I molecules by IFN-gamma-induced colon-adenocarcinoma cells 11 Int. J. Cancer. —1995,—Vol. 60(4). —P. 576-571.
28. Levacher M., HulstaerF., TalletS. et al. The significance of activation markers on CD8 lymphocytes in human immunodeficiency syndrom: staining and prognostic value // Clin. Exp. Immunol. — 1992. —No. 90. — P. 376-381.
29. Mason D., Andre P., Bensussan A. et al. CD antigens 2001 // Internal. Immunol. — 2001. — Vol. 13, No.
9. —P. 1095-1098.
30. McCabe S. M., Riddle L., Nakamura G. R. et al. sICAM-1 enhances cytokine production stimulated by alloantigen// Cell. Immunol. — 1993. — Vol. 150, No. 2.
— P. 364-375.
31. Pozo M A., Pulido R., Munoz C. et al. Regulation of ICAM-3 (CD50) membrane expression on human neutrophils through a proteolytic shedding mechanism // Eur. J. Immunol. — 1994. — Vol. 24. — P. 2586-2594.
32. Proussakova O. V., Rabaya N. A., Moshnikova A. B. et al. Oligomerization of soluble Fas antigen induces its cytotoxicity // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, No. 38, —P. 36236-36241.
33.Puppo F., ContiniP., GhioM. etal. Soluble human MHC class I molecules induce soluble Fas ligand secretion and trigger apoptosis in activated CD8+ Fas (CD95)+ T lymphocytes // International Immunology. — 2000. — Vol. 12, No. 2. — P. 195-203.
34. Raposo G., Nijman H. W., Stoorvogel W. et al. B lymphocytes secrete antigen-presenting vesicles // J. Exp. Med. — 1996. — Vol. 183, No. 3. — P. 1161-1172.
35. Rokita E., Menzel E. J. Characteristics of CD 14 shedding from human monocytes. Evidence for the competition of soluble CD 14 (sCD14) with CD 14 receptors for lipopolysaccharide (LPS) binding // APMIS. — 1997.
— Vol. 105, No. 7. —P. 510-518.
36. Sabin C. A. et al. // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retroviral. — 1997. — Vol. 16. — P. 279-283.
37. Schmal H., Czermak B. J., Lentsch A. B. et al. Soluble ICAM-1 activates lung macrophages and enhances lung injury // J. Immunol. — 1998. —Vol. 161.
— P. 3685-3693.
38. Schulz O., Laing P., Sewell H. F., Shakib F. Der p I, a major allergen of the house dust mite, proteolytically cleaves the low-affinity receptor for human IgE (CD23) // Eur. J. Immunol. — 1995. — Vol. 25. — P. 3191-3194.
