CC BY
97
Є
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Распространенность системной гипертензии у собак с острым поражением почек, получающих амлодипина бесилат
Цели: описать распространенность системной гипертензии у собак с острым поражением почек и эффективность амлодипина бесилата для ее лечения.
Методы: в это ретроспективное исследование было включено 52 собаки с острым поражением почек (с 2007 по 2008 г.), которых делили на группу, получавшую амло-дипин, и контрольную группу. Артериальное давление измеряли осциллометром при поступлении, до, во время и после терапии амлодипином.
Результаты: частота систолической системной гипертензии (> 160 мм рт. ст.) и тяжелой систолической гипертензии (> 160 мм рт. ст.) составила 37 и 15 % на первом приеме и 81 и 62 % у собак, помещенных в стационар. Амлодипином лечили 22 собак в медианной суточной дозе 0,38 мг/кг (межквартильный диапазон 0,28-0,49), разделенной на два приема в день. При терапии амлодипином общее систолическое артериальное давление снижалось на 24 мм рт. ст. (12-34), а тяжелая системная гипертензия у 10 из 11 собак разрешалась в течение 24 часов. В целом, выжили 73 % собак, и в группе, получавшей амлодипин, пропорция выживших была значительно меньше, чем в группе без лечения (59 и 83 % соответственно, Р = 0,05).
ВВЕДЕНИЕ
Острое поражение почек (ОПП) представляет собой резкое ухудшение гомеостатической и выделительной функций почек вследствие повреждения паренхимы токсической, ишемической или инфекционной природы [3, 10]. Системная гипертензия (СГ) - одно из возможных серьезных осложнений ОПП, однако его распространенность у собак описана недостаточно [2, 15]. Тем не менее указано, что СГ является прогностическим показателем и причиной поражения почек у собак с хроническими почечными заболеваниями (ХПЗ); она ускоряет прогресс болезни и сокращает время выживания [7, 11, 17]. Непосредственные клинические признаки СГ у мелких животных чаще всего включают поражение глаз, сердца, головного мозга и почек [7]. Сообщается, что гипертензивной ретинопатией и хороидопатией страдает от 80 до 100 % кошек с хронической нерегулируемой СГ [20]. Гипертензив-ная энцефалопатия может проявляться в виде атаксии, подавленного состояния, дезориентации или судорог
Клиническая значимость: результаты этого исследования показывают, что системная гипертензия - распространенная проблема при остром поражении почек у собак и что лечение амлодипином оказывает благоприятный эффект, снижая артериальное давление. Возможное влияние амлодипина на общий исход требует перспективной оценки.
C.A. Geigy, A. Schweighauser, M. Doherr*, T Francey
Journal of Small Animal Practice (2011) 52, 340-346 DOI: 10.1111/j.1748-5827.2011.01067.x Принято: 28 марта 2011; опубликовано онлайн: 14 июня
Отделение ветеринарии мелких животных, кафедра клинической ветеринарии, ветеринарный факультет Бёрнского Университета, Langgassstrasse 128, CH-3001 Бёрн, Швейцария
* Кафедра клинических исследований и ветеринарного здравоохранения, факультет Бёрнского Университета, Bremgartenstrasse 109a, Бёрн, Швейцария
Текущий адрес Geigy - отделение радиоонкологии, кафедра мелких животных, ветеринарный факультет Цюрихского Университета, Winterthurerstrasse 260, CH-8057 Цюрих, Швейцария
и связана с поражением почек у собак с хроническими почечными заболеваниями (ХПЗ); показано, что она ускоряет прогресс болезни и уменьшает время выживания [7, 11, 17]. У собак и кошек с ХПЗ вероятность поражения почек повышается при систолическом давлении > 160 мм рт. ст. [12, 17, 23]. На основании результатов исследования СГ у мелких животных были опубликованы рекомендации специалистов по ее диагностике и лечению [7]. В согласованных рекомендациях ЛСУ1М установлены следующие предельные значения систолического АД, являющиеся факторами минимального, умеренного и высокого риска гипертен-зивного поражения органов: < 150 / < 95, 150-159/95-99, 160-179/100-119 мм рт. ст. соответственно, а также очень высокого риска: >180 / >120 мм рт. ст. Животным с ХПЗ и риском поражения органов от умеренного до высокого рекомендуется лечение. Степень возможной экстраполяции этих данных на собак с ОПП в настоящее время неизвестна, поскольку неблагоприятные последствия острой СГ исследованы недостаточно. Кроме того, возможно кратковременное бла-
гоприятное влияние повышенного системного АД на выделительную функцию почек, учитывая снижение саморегуляции почечной функции у больных собак [6]. Однако гораздо вероятнее, что СГ приведет к тяжелым кровоизлияниям у собак с тяжелым ОПП и нарушениям гемостаза у собак со стабильными ХПЗ [10]. Рекомендации по лечению и цели лечения в настоящее время эмпирические и не основаны на веских доказательствах [10].
Амлодипин - дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов (БКК) с прямым периферическим сосудорасширяющим эффектом и более слабым отрицательным хронотропным и инотропным действием [4, 9, 30]. Он считается препаратом выбора при лечении СГ у кошек с ХПЗ [16, 20, 29]. Амлодипин обладает высокой биодоступностью после приема внутрь, плазменная концентрация достигает пика через 3, 6 и 8 часов у крыс, собак и людей соответственно [24, 30, 34]. Концентрация в плазме возрастает при длительном введении малых доз за счет длительного времени полувыведения препарата [1]. Обычно он вводится внутрь, однако предложен также ректальный путь введения для собак с постоянной рвотой [14]. Насколько известно автору, результатов исследований, описывающих влияние амлодипина на острую СГ у собак с ОПП, не публиковалось. Целью настоящего исследования было описание СГ у собак с ОПП и оценка отклика на лечение амлодипина бесилатом.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Животные и методы диагностики
Исследуемая популяция состояла из собак с диагнозом спонтанного ОПП, принадлежащих владельцам и поступивших в ветеринарную клинику ветеринарного факультета Бёрнского Университета, Швейцария, с января 2007 г. по декабрь 2008 г. В исследование включали собак, которым измеряли системное АД в течение 48 часов после обращения не менее трех раз. Данные из истории болезни и базы данных по ОПП включали анамнез, результаты клинического осмотра, в том числе ректального исследования и исследования глазного дна, биохимический анализ сыворотки, анализ мочи, УЗИ брюшной полости, а также информацию о лечении. Диагноз ОПП ставился на основании всех данных анамнеза, лабораторного исследования и УЗИ, характерных для острого поражения почек в отсутствии признаков ХПЗ [10, 13]. Собак включали в исследование при условии соответствия двум из следующих критериев:
• ренальная азотемия с концентрацией креатинина в сыворотке > 250 мкмоль/л, сохраняющаяся по меньшей мере 24 часа после коррекции преренальных факторов;
• повышение концентрации креатинина в сыворотке > 100 мкмоль/л или > 100 % от исходного значения в отсутствии преренальных факторов;
• постоянная патологическая олигурия/анурия (< 1 мл/кг в минуту) после восполнения объема циркулирующей крови;
• признаки поражения канальцев почек при анализе мочи (глюкозурия, зернистые цилиндры).
Критериями исключения были:
• данные анамнеза и результаты визуального исследования, свидетельствующие о ХПЗ;
• лечение антигипертензивными препаратами, например БКК или ингибиторами ангиотензин-превра-щающего фермента (АПФ);
• лечение препаратами, способствующими гипертензии, например допамином;
• лечение антигипертензивными препаратами, кроме амлодипина, или препаратами, способствующими гипертензии, в течение 24 часов после начала терапии амлодипином.
Этиологию ОПП определяли на основании анамнеза и результатов дополнительных исследований, в том числе клинического анализа и микробиологического посева мочи, УЗИ брюшной полости, серологического и ПЦР-исследования на лептоспироз («вложенная» ПЦР LipL32). Диагноз лептоспироза ставили на основании четырехкратного возрастания титра при реакции микроагглютинации (РМА) с парными сыворотками; единичного титра > 1:800 антител к невакцинным сероварам (Leptospira australis, L. autumnalis, L. bataviae, L. bratislava, L. grippotyphosa, L. hardjo, L. pomona, L. sejroe и L. tarrassovi) или > 1:3200 к вакцинным сероварам (L. canicola, L. icterohaemorrhagiae) или положительного результата исследования крови, тканей или мочи методом ПЦР.
Измерение артериального давления и терапия амлодипином
Систолическое, диастолическое и среднее системное АД измеряли с помощью осциллометрического прибора для контроля артериального давления (Surgivet V6004, Smiths Medical, Ваукеша, Висконсин, США) по методике, описанной в согласованных рекомендациях ACVIM [7]. Всем собакам измеряли артериальное давление в течение 48 часов после поступления и перед введением любых вазоактивных препаратов. Собак делили на две группы: группу А+ (получавшую амлодипина бесилат) и группу А- (не получавшую амлодипин). Решение о назначении амлодипина принимал лечащий врач. В группе, получавшей амлодипин, АД измеряли через 24, 12, 6 часов и сразу после введения амлодипина; через 1-3 и 24 часа после первого введения; через 24 часа после последнего введения. Систолическое АД > 160 мм рт. ст. считали СГ, а систолическое АД > 180 мм рт. ст. - тяжелой СГ. Принятый в клинике протокол лечения гипертензии включал амлодипина бесилат (Норваск; Пфайзер) внутрь в дозе 0,25 мг/кг при тяжелой СГ. Амлодипин вводили несколько раз, повышая дозу на 0,25 мг/кг каждые один-три часа до систолического давления 140-160 мм рт. ст. или до максимальной суточной дозы 1 мг/кг. При отклике на терапию амлодипином в форме снижения систолического давления > 20 мм рт. ст., но не достигавшего расчетного, за исключением случаев, угрожающих
Є
жизни осложнений гипертензии, повышение дозы откладывали на два часа. Для собак с упорной рвотой амлодипин растворяли в воде и вводили ректально в той же дозе и по той же схеме. Согласно протоколу лечения, при рвоте в течение 15 минут после орального введения дозу препарата следовало ввести ректально, однако необходимости в этом не возникло ни разу. Последующие дозы амлодипина рассчитывали на основании общей 24-часовой дозы, необходимой для первичного контроля, а также индивидуального отклика на лечение для поддержания расчетного системного АД. Снижение АД до этого расчетного значения считали положительным откликом на терапию независимо от абсолютного изменения АД. Снижение АД > 20 мм рт. ст., но не достигшее расчетного АД, считалось частичным откликом, а снижение менее 20 мм рт. ст. без достижения расчетного значения несмотря на максимальную суточную дозу амлоди-пина - отсутствием отклика; животным без отклика на терапию назначали дополнительные антигипертен-зивные препараты по усмотрению лечащего врача.
В историях болезни рассматривали клинические проявления СГ и побочные явления, которые могли быть связаны с амлодипином.
СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Статистический анализ проводили с помощью статистического программного обеспечения ^С88 2007, NCSS Кейсвилл, Юта, США). Так как множественные наборы данных не относились к данным с нормальным распределением по критерию Шапиро-Уилка, все данные представлялись как медиана и межквартильный диапазон и анализировались непараметрическими методами. Для описания популяционных особенностей использовали описательную статистику. Для сравнения числовых клинических и лабораторных данных, а также результатов измерения артериального давления использовали критерий суммы рангов Уилкоксона; для сравнения категорийных данных использовали точный критерий Фишера. Изменение АД со временем при терапии амлоди-пином оценивали с помощью критерия Крускала-Уоллиса, а последующее сравнение проводили с помощью Z-критерия Крускала-Уоллиса для множественных сравнений. Результаты измерения артериального давления до лечения сравнивали с данными в следующей временной точке и после лечения, системное АД сравнивали с системным АД во время ле-
Таблица. Клинические и лабораторные характеристики собак с ОПП из обеих групп
Клиника и этиология + тосч 1= " Группа А-(n = 30) Р Пределы нормы
Анурия, п (%) 9 (41) 8 (27) 0,37
Гемодиализ, п (%) 20 (91) 15 (50) 0,002*
Лептоспироз, п (%) 19 (86) 21(70) 0,17
Артериальное давление при поступлении
Систолическое, мм рт. ст. 155 (141-181) 148 (124-167) 0,02*
Диастолическое, мм рт. ст. 100 (87-119) 87 (71-108) 0,02*
Среднее, мм рт. ст. 120 (107-135) 110 (90-124) 0,02*
СГ, п (%) 10 (45) 9 (30) 0,25
Тяжелая СГ, п (%) 7 (32) 1 (3) 0,005*
Артериальное давление: максимальные значения
Систолическое, мм рт. ст. 203 (198-210) 174 (152-183) < 0,001*
Диастолическое, мм рт. ст. 147 (139-166) 119 (107-130) < 0,001*
Среднее, мм рт. ст 163 (156-177) 137 (122-144) < 0,001*
СГ, п (%) 22 (100) 20 (67) 0,002*
Тяжелая СГ, п (%) 21 (95) 11 (37) < 0,001*
Биохимический анализ крови при поступлении
Креатинин, мкмоль/л 732 (508-1042) 559 (303-821) 0,07 (53-120)
Мочевина, ммоль/л 59,5 (41,0-72,1) 45,7 (33,9-61,5) 0,12 (3,5-11,1)
Фосфор, ммоль/л 4,14 (3,30-5,60) 3,29 (2,34-4,55) 0,049* (0,93-1,93)
Калий, ммоль/л 4,35 (3,78-5,45) 3,65 (3,08-4,58) 0,02* (4,1-5,3)
Биохимический анализ: максимальные значения
Креатинин, мкмоль/л 794 (585-1090) 588 (355-899) 0,04* (53-120)
Мочевина, мкмоль/л 59,5 (44,6-74,6) 48,5 (36,0-61,5) 0,05 (3,5-11,1)
Фосфор, мкмоль/л 5,05 (4,08-6,05) 3,73 (2,34-4,87) 0,01* (0,93-1,93)
Калий, мкмоль/л 5,00 (4,50-5,75) 4,35 (4,08-5,18) 0,01* (4,1-5,3)
Исход
Выживание, n (%) 13 (59) 25 (83) 0,05
Категорийные данные представлены как п (%), а числовые данные - как медиана (межквартильный диапазон). *Показывает статистическую значимость.
чения. Статистической значимостью считали Р < 0,05, за исключением множественных сравнений до и после терапии амлодипином, для которых было принято предельное значение Р < 0,01.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Соответствовавшие критериям включения 52 собаки были распределены в группы следующим образом: 22 собаки в группу, получавшую амлодипин (А+), и 30 собак в группу, не получавшую амлодипин (А-). Среди них было 20 некастрированных кобелей (38,5 %), 11 кастрированных кобелей (21,2 %), 4 некастрированных суки (7,7 %) и 17 кастрированных сук (32,7 %) в возрасте 6,8 лет (3,0-9,5) и с массой тела 23,7 кг (10,3-30,0). Сорока собакам был поставлен диагноз «лептоспироз» (19 в группе А+ и 21 в группе А-) на основании серологического исследования парных сывороток (16 собак), однократного серологического исследования (23 собаки) и ПЦР (4 собаки). У 12 собак было диагностировано ОПП другой этиологии (3 в группе А+ и 9 в группе А-), в том числе четыре случая подозрения на интоксикацию, три случая ишемического нефроза и пять случаев ОПП невыясненной природы.
При первом приеме концентрация креатинина в сыворотке была 609 мкмоль/л (371-923; нормальные пределы 53-120), концентрация мочевины в сыворотке 46,9 ммоль/л (36,6-67,4; нормальные пределы 3,5-11,1), концентрация калия составила 3,51 ммоль/л (2,81-5,20; нормальные пределы 0,9-1,9), а концентрация калия в сыворотке - 4,88 (4,05-6,37; нормальные пределы 4,1-5,3). Концентрации фосфора и калия в сыворотке были значительно выше в группе А+, чем в группе А- (см. таблицу). Пик концентрации креатинина, фосфора и калия в ходе заболевания также был значительно выше в группе А+, чем в группе А- (см. таблицу).
Систолическое, диастолическое и среднее системное АД у всех собак на момент поступления было 150 (134-173), 94 (78-112) и 114 (99-131) мм рт. ст. соответственно. Значимых различий начального системного АД у кобелей и сук не выявлено, однако у кастрированных собак начальное систолическое и среднее системное АД были значительно ниже, чем у некастрированных (рис. 1).
При первичном осмотре у 19 собак (37 %) обнаружена гипертензия, а у 8 из них (15 %) - тяжелая гипертензия. Общая пропорция СГ и тяжелой СГ увеличилась во время нахождения в стационаре до 81 % (42 из 52) и 62 % (32 из 52) соответственно. Максимальное зарегистрированное системное АД было 187 (168-203), 132 (114-146) и 147 (132-162) мм рт. ст., при этом у собак, получавших амлодипин, системное АД было значительно выше (см. таблицу). В группе А- системное артериальное давление и частота СГ значительно не варьировала в период с 0 по 8-й день (Р > 0,05).
Д
А
Д
А
Д
А
200
150
100
50
о
200
150
100
50
0
200
150
Р=0.03
X
т
X
Р= 0.02
г Б ■
50
к кк с кс некастр. кастр.
(20) (11) (4) (17) (24) (28)
Пол и репродуктивный статус
Рис. 1. Коробчатая диаграмма систолического, среднего и диастолического артериального давления у собак при поступлении в зависимости от пола и кастрации. Сокращения: АД -артериальное давление, к - кобели, кк - кастрированные кобели, с - суки, кс - кастрированные суки. Цифры в скобках указывают число собак в каждой категории
Амлодипин получали 22 собаки (42 %). У восьми собак в группе А- отмечено только минимальное повышение системного АД по сравнению с пороговым значением, требующим лечения (< 185 мм рт. ст.; п = 8), или преходящая тяжелая СГ (п = 3), поэтому им не вводили препарат (рис. 2). Терапию амлодипи-ном начинали через 1,3 дня (0,5-2,5) после поступления. Общая суточная доза была 0,38 мг/кг (0,28-0,49) по одной дозе в сутки (1-2) в течение 2,0 суток (1,0-4,8). Амлодипин вводили внутрь 19 собакам, а трем собакам первую дозу вводили ректально. У собак, получавших амлодипин, среднее и диастолическое АД было значительно выше в период между 12 и 6 часами до введения амлодипина (рис. 3). Систолическое системное АД было 179 мм рт. ст. (168-196) непосредственно до введения амлодипина, 167 мм рт. ст. (151-194) через 1-3 часа после введения и 157 мм рт. ст. (143-170) через 24 часа после введения. Изменение систолического системного АД составило 15,5 мм рт. ст. (-27,4 ... +12,5) через 1-3 часа и -24,0 мм рт. ст. (-33,6 ... -11,9) через 24 часа. Пропорция собак с СГ и тяжелой СГ в группе А+ снизилась с 86 % (50 %)
Є
P <0.001
P <0.001
250
200
150
100
50
P <0.001
P <0.001
R
P=0.01
ргеэ. тах.
pres.
лептоспироз безлептоспироза
Рис. 2. Коробчатая диаграмма систолического АД при поступлении и пиковых значений у собак в обеих группах (верхняя панель) и у собак с ОПП, обусловленной лептоспирозом или другой этиологией (нижняя панель). Сокращения: АД - артериальное давление; А+ - группа, получавшая амлодипин; А- группа, не получавшая амлодипин; пост. - значение при поступлении; макс. - максимальное значение
непосредственно перед лечением до 59 % (27 %) через 1-3 часа и до 45 % (14 %) через 24 часа после начального введения амлодипина. Отклик на терапию представлен на рис. 4. У трех собак, которым вводили амлодипин ректально, отклик на терапию был полным (2) или частичным (1). Результаты исходного клинического осмотра, лабораторных анализов и результатов измерения артериального давления собак с ОПП вследствие острого лептоспироза значительно не отличались от этих показателей у собак с ОПП другой этиологии, за исключением значительно большего систолического давления при поступлении (рис. 2).
Ацепромазин (Преквиллан; Фатро) был единственным дополнительным антигипертензивным препаратом, который был назначен 10 собакам в дозе 5 мкг/кг из-за его противорвотного действия. Его вводили по меньшей мере через 24 часа после начального введения амлодипина, следовательно, он не влиял на начальный отклик на лечение.
Гемодиализ требовался 91 % собак в группе А+ и 50 % собак в группе А-. У 9 из 20 собак диализную жидкость удаляли методом ультрафильтрации в первый день терапии амлодипином. Объем удаляемой жидкости в группе А+ составил 0 мл/кг
24 ч 12 ч 6 ч 1х 1-3 ч 24 ч конец до до до после после 1х
Рис. 3. Коробчатая диаграмма систолического, среднего и диастолического артериального давления до и после лечения амлодипином у 22 собак с ОПП. Уровнем статистической значимости считали Р < 0,01 для множественных сравнений. Сокращения: АД - артериальное давление, 1х - лечение
(0-12,3). Изменения систолического, диастолического и среднего системного АД составили +5 (-7 ... + 16), +4 (-8 ... +20) и +14 (-8 ... +26) мм рт. ст. Значительных различий в степени контроля СГ у собак, которым проводился или не проводился гемодиализ, не отмечено.
Хотя у 62 % собак в определенный период нахождения в стационаре присутствовала тяжелая СГ с систолическим АД > 180 мм рт. ст., ни у одной из собак не наблюдалось каких-либо очевидных последствий, которые можно приписать СГ. Системной гипотензии или других возможных побочных явлений терапии амлодипином не наблюдали. Умерли 14 из 52 собак (общая смертность 27 %). Смертность в группе А+ была выше, чем в группе А- (9 из 22 собак, или 41 %, и 5 из 30 собак, или 17 %, соответственно; Р = 0,05).
Є
ОБСУЖДЕНИЕ
Это ретроспективное исследование показало, что собаки с ОПП очень предрасположены к СГ; общая пропорция собак с СГ составила 81 %, а с тяжелой СГ - 62 %. В противоположность наблюдениям Brown and others [7], в настоящем исследовании не было обнаружено половых различий в системном АД. Однако у кастрированных кобелей и сук с ОПП системное АД было значительно ниже, чем у некастрированных. Это подтверждает результаты предыдущих исследований, показавших, что АД у кастрированных самцов крыс со спонтанной гипертензией на 20-30 мм рт. ст. ниже, чем у некастрированных, а после кастрации АД снижается [18, 21, 22]. Полагают, что удаление гонад влияет на АД через воздействие на калликреин-кининовую систему [5, 28]. Собаки с острым лептоспирозом в качестве причины ОПП отличались от собак с ОПП другой этиологии только систолическим АД при поступлении. Несмотря на то что это различие было значимым, вряд ли оно имеет клиническое значение, хотя результаты настоящего исследования не позволяют достоверно исключить это из-за малого числа собак с ОПП, обусловленной другими причинами (23 %).
Описано поражение органов-мишеней у собак с систолическим АД > 160 мм рт. ст. [7, 12, 17, 23]. Хотя это не оценивалось в настоящем исследовании специально, очевидных последствий гипертензии не наблюдалось. Это может быть обусловлено малой длительностью СГ вследствие острой природы болезни и систематического лечения собак с тяжелой СГ, а также хорошего отклика на терапию амлодипином. Однако некоторые последствия гипертензии могли остаться незамеченными или быть ошибочно приписаны уремии.
Возрастание системного АД в период до лечения могло быть обусловлено прогрессом болезни и нарастающей потерей способности к регуляции АД, интенсивной инфузионной терапией и перегрузкой растворами, а также усилением стресса, боли и адренергической стимуляции во время нахождения в стационаре или по мере течения болезни. Всего 19 % собак в исследовании не страдали от гипертензии, а 38 % - от тяжелой гипертензии. Дальнейшее перспективное изучение факторов, связанных с этим начальным повышением системного АД, может помочь в разработке терапевтических стратегий для максимального ограничения прогресса вторичного поражения почек у собак с ОПП.
Протокол лечения амлодипином, использовавшийся в настоящем исследовании, выбирался эмпирически на основании предыдущего опыта его применения для лечения собак. Протокол лечения в стационаре с начальной дозой 0,25 мг/кг и последующим титрованием дозы вплоть до максимальной 1 мг/кг в сутки до достижения нужного эффекта отличается от протокола, предложенного для кошек, с
100
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
О
100
80
60
40
20
А - все собаки, получавшие амлодипин (п = 22)
ш Полный отклик
L Частичный отклик 1_ Отсутствие отклика
А
В - собаки с тяжелой системной гипертензией (п = 11)
Ш Полный отклик
I I Частичный отклик U Отсутствие отклика ■
С - собаки с тяжелой системной гипертензией (п = 11)
|В Разрешение тяжелой гипертензии
1-3ч 24ч все лечение
Рис. 4. Отклик на антигипертензивную терапию амлодипином у собак с острым поражением почек через 1-3 и 24 часа после начала лечения, а также на протяжении всего лечения. (А) Отклик на лечение у всех собак, получавших амлодипин (п = 22). (В) Отклик на лечение у собак с тяжелой системной гипертензией (систолическое АД > 180 мм рт. ст.), получавших амлодипин (п = 11). (С) Разрешение тяжелой системной гипертензии (систолическое АД > 180 мм рт. ст.) у собак, получавших амлодипин (п = 11)
начальной дозой 0,625 мг на животное [16]. Несмотря на то что пик концентрации в плазме достигается только через шесть часов после введения, дополнительные дозы вводили каждые один-два часа в целях быстрого контроля СГ. При применении данного протокола не наблюдалось случаев гипотензии, а полный отклик на терапию был достигнут у 41 % собак с СГ и 27 % собак с тяжелой СГ в течение одного-трех часов. В отсутствие цели, основанной на доказательствах, в настоящем исследовании лечение преследовало такую же цель, как при СГ, связанной с ХПЗ (систолическое давление 140-160 мм рт. ст.). Такая цель была достигнута у 64 % собак в течение 24 часов и у 91 % собак в течение 48 часов. Ректальное введение применяли только в трех случаях. Хотя отклик на лечение у этих собак был сходен с таковым у собак, получавших препарат орально, такое малое число случаев препятствует дальнейшей
e
оценке эффективности ректального введения амло-дипина.
Возможные эффекты других методов лечения, способные осложнить оценку, в том числе удаления жидкости при гемодиализе и жидкостных инфузий, не оценивались из-за ретроспективного характера исследования.
Однако ультрафильтрация в данном исследовании применялась минимально, и различий между собаками, которым требовался и не требовался гемодиализ, не обнаружено, хотя нельзя исключить ее благоприятного вклада в нормализацию артериального давления.
Самыми распространенными неблагоприятными явлениями у людей при лечении амлодипином являются отек, головокружения, утомляемость и сердцебиения [8, 27, 32, 33]. Системная гипотензия редка, однако такое осложнение описано у кошек; у собак описана гиперплазия десен при лечении амлодипи-ном на протяжении нескольких месяцев [16, 31]. В нашем исследовании не зарегистрировано неблагоприятных реакций, возможно, благодаря тщательному титрованию дозы амлодипина, регулярному контролю состояния животных после лечения и его малой обшей длительности. Доза амлодипина, требующаяся для контроля СГ у собак с ОПП, хорошо переносилась.
Однако возможно, что некоторые из неблагоприятных явлений, описанных у людей, например головные боли, утомляемость, тошнота или боли в животе, не распознаются у собак или приписываются уремии.
Показано, что ингибиторы АПФ и БКК снижают скорость клубочковой фильтрации у людей, что может повысить риск вторичного поражения почек [25, 26]. Действующие рекомендации по антигипертен-зивному лечению собак с ОПП однозначно против использования ингибиторов АПФ из-за преимущественного расширения выносящих артериол клубочков, приводящего к снижению давления в капиллярах клубочков и скорость клубочковой фильтрации [19]. Поэтому в настоящем исследовании ингибиторы АПФ не применялись. Вопросы безопасности, связанные с сохранением почечной функции при лечении гипертензии у собак с ОПП, еще предстоит изучить в ходе перспективных или экспериментальных исследований.
Различие в выживаемости собак, получавших и не получавших амлодипин, вероятно, связано с большей тяжестью болезни в опытной группе, о чем свидетельствуют большие пиковые концентрации креати-нина, мочевины и фосфора в сыворотке, большая пропорция собак с тяжелой СГ и собак, требующих гемодиализа. Однако подтвердить это можно лишь с помощью перспективного плацебо-контролируемого исследования.
Основным ограничением этого исследования является его ретроспективный и описательный харак-
тер. Несмотря на четкое следование установленным протоколам инфузионной и медикаментозной терапии для стационаров, выбор лечения каждой конкретной собаки в значительной мере определялся мнением лечащего врача, особенно у собак с пограничными значениями АД. Выбор группы собак, не получавших амлодипин, вносит погрешность, поскольку он основан на решении о лечении животного и, следовательно, величине системного АД. Однако создание группы плацебо, состоящей из собак со спонтанным ОПП и угрожающей жизни СГ, принадлежащих владельцам, малоосуществимо по этическим соображениям.
В заключение, результаты настоящего исследования позволяют предположить, что СГ является распространенным осложнением у собак с ОПП, и первичная терапия в клинике позволяет значительно снизить АД. Лечение амлодипина бесилатом значительно и быстро снижает АД и позволяет контролировать СГ. Для подтверждения эффективности, оценки возможного отрицательного воздействия лечения на почечную функцию и общий исход, а также для уточнения рекомендаций по лечению, в том числе порогового значения АД, требующего вмешательства, график введения лекарств и цели лечения, необходимы дальнейшие перспективные контролируемые исследования.
Благодарность
Авторы благодарят фонд Jaeger-Firmenich за финансовую поддержку
Конфликт интересов
Ни один из авторов данной статьи не состоит в финансовых или личных взаимоотношениях с другими лицами или организациями, которые могли бы повлиять на достоверность информации или содержание данной работы.
Литература
1. Abernethy D.R. The pharmacokinetic profile of amlodipine // American Heart Journal, 1989, 118, 1100-1003.
2. Acierno M.J. & Labato M.A. Hypertension in renal disease: diagnosis and treatment // Clinical Techniques in Small Animal Practice, 2005, 20, 23-30.
3. Acierno M.J. & Maeckelbergh V. Continuous renal replacement therapy // Compendium on Continuing Education, 2008, 30, 264-272.
4. Atkins C.E., Rausch W.P., Gardner S.Y., Defrancesco T.C., Keene B.W. & Levine J.F. The effect of amlodipine and the combination of amlodipine and enalapril on the renin-angiotensin-aldosterone system in the dog // Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 2007, 30, 394-400.
5. Azurmendi P.J., Oddo E.M., Obika L.F., Corbera N.L., Martin R.S., Ibarra F.R. & Arrizurieta E.E. Gonadectomy influences blood pressure through the kallikreinkinin system // Kidney Blood Pressure Research, 2009, 32, 342-348.
6. Brown S.A., Finco D.R. & Navar L.G. Impaired renal autoregulatory ability in dogs with reduced renal mass // Journal of the American Society of Nephrology, 1995, 5, 1768-1774.
7. Brown S., Atkins C., Bagley R., Carr A., Cowgill L., Davidson M., Egner B., Elliott J., Henik R., Labato M., Littman M., Polzin D., Ross L., Snyder P. & Stepien R.
e
Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2007, 21, 542-558.
8. Burges R. & Moisey D. Unique pharmacologic properties of amlodipine // The American Journal of Cardiology, 1994, 73, 2A-9A.
9. Cooke K.L. & Snyder P.S. Calcium channel blockers in veterinary medicine // Journal of Veterinary Internal Medicine, 1998, 12, 123-131.
10. Cowgill L.D. & Francey T. Acute uremia. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine. 6th edn. Eds S. J. Ettinger and E. C. Feldman. Elsevier Saunders, St. Louis, MO, USA. 2005, pp 1731-1751.
11. Finco D.R. Association of systemic hypertension with renal injury in dogs with induced renal failure // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2004, 18, 289-294.
12. Finco D.R., Brown S.A., Brown C.A., Crowell W.A., Cooper T.A. & Barsanti J.A. Progression of chronic renal disease in the dog // Journal of Veterinary Internal Medicine, 1999, 13, 516-528.
13. Forrest L.J., O’Brien R.T., Tremeling M.S., Steinberg H., Cooley A.J. & Kerlin R.L. Sonographic renal findings in 20 dogs with leptospirosis // Veterinary Radiology & Ultrasound, 1998, 39, 337-340.
14. Francey T. Hypertension and renal failure. Proceedings of the International Veterinary Emergency and Critical Care Symposium 2004. September 8 to 12, San Diego, USA. 2004, pp 575-578.
15. Francey T. & Cowgill L.D. Hypertension in dogs with severe acute renal failure (abs.) // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2004, 18, 418.
16. Henik R.A., Snyder P.S. & Volk L.M. Treatment of systemic hypertension in cats with amlodipine besylate // Journal of the American Animal Hospital Association, 1997, 33, 226-234.
17. Jacob F., Polzin D.J., Osborne C.A., Neaton J.D., Lekcharoensuk C., Allen T.A., Kirk C.A. & Swanson L.L. Association between initial systolic blood pressure and risk of developing a uremic crisis or of dying in dogs with chronic renal failure // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2003, 222, 322-329.
18. Jerkins C., Salisbury R. & Ely D. Castration lowers and testosterone restores blood pressure in several rat strains on high sodium diets // Clinical and Experimental Hypertension, 1994, 16, 611-625.
19. Langston C. Acute uremia. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine. 7th edn. Eds S. J. Ettinger and E. C. Feldman. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA. 2010, pp 1969-1985.
20. Maggio F., Defrancesco T.C., Atkins C.E., Pizzirani S., Gilger B.C. & Davidson M.G. Ocular lesions associated with systemic hypertension in cats: 69 cases (1985-1998) // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2000, 217, 695-702.
21. Martin D.S., Biltoft S., Redetzke R. & Vogel E. Castration reduces blood pressure and autonomic venous tone in male spontaneously hypertensive rats // Journal of Hypertension, 2005, 23, 2229-2236.
22. Masubuchl Y., Kumal T., Uematsu A., Komoriyama K. & Hirai M. Gonadectomy-induced reduction of blood pressure in adult spontaneously hypertensive rats // Acta Endocrinologica (Copenhagen), 1982, 101, 154-160.
23. Mathur S., Brown C.A., Dietrich U.M., Munday J.S., Newell M.A., Sheldon S.E., Cartier L.M. & Brown S.A. Evaluation of a technique of inducing hypertensive renal insufficiency in cats // American Journal of Veterinary Research, 2004, 65, 1006-1013.
24. Meredith P.A. & Elliott H.L. Clinical pharmacokinetics of amlodipine // Clinical Pharmacokinetics, 1992, 22, 22-31.
25. Onuigbo M.A. Does concurrent renin-angiotensin-aldosterone blockade in (older) chronic kidney disease patients play a role in the acute renal failure epidemic in US hospitalized patients? Three cases of severe acute renal failure encountered in a Northwestern Wisconsin Nephrology practice // Hemodialysis International, 2009, 13, 24-29.
26. Onuigbo M.A. & Onuigbo N.T. Late-onset renal failure from angiotensin blockade (LORFFAB) in 100 CKD patients // International Urology and Nephrology, 2008, 40, 233-239.
27. Osterloh I.H. An update on the safety of amlodipine // Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1991, 17, 65-68.
28. Sharma J.N. & Sharma J. Cardiovascular properties of the kallikrein-kinin system // Current Medical Research and Opinion, 2002, 18, 10-17.
29. Snyder P.S. Amlodipine: a randomized, blinded clinical trial in 9 cats with systemic hypertension // Journal of Veterinary Internal Medicine, 1998, 12, 157-162.
30. Stopher D.A., Beresford A.P., Macrae P.V. & Humphrey M.J. The metabolism and pharmacokinetics of amlodipine in humans and animals // Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1988, 12, 55-59.
31. Thomason J.D., Fallaw T.L., Carmichael K.P., Radlinsky M.A. & Calvert C.A. Gingival hyperplasia associated with the administration of amlodipine to dogs with degenerative valvular disease (2004-2008) // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2009, 23, 39-42.
32. Webster J., Fowler J., Jeffers T.A., Lyons D., Witte K., Crichton W.A., Wickham E.A., Sanghera S., Cornish R. & Petrie J.C. A comparison of amlodipine with enalapril in the treatment of isolated systolic hypertension // British Journal of Clinical Pharmacology, 1993, 35, 499-505.
33. Weir M.R. Incidence of pedal edema formation with dihydropyridine calcium channel blockers: issues and practical significance // The Journal of Clinical Hypertension, 2003, 5, 330-335.
34. Yamada S., Sugimoto N., Uchida S., Deguchi Y. & Kimura R. Pharmacokinetics of amlodipine and its occupancy of calcium antagonist receptors // Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1994, 23, 466-472.
