CC BY
101
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Тяжелая системная гипертензия у кошки с гипофизарным гиперадренокортицизмом
Семилетняя кошка бурманской породы поступила в клинику в связи с внезапной слепотой. При клиническом осмотре обнаружена двухсторонняя отслойка сетчатки и тяжелая системная гипертензия. Дальнейшее клиническое исследование показало гипофизарный гиперад-ренокортицизм. Была проведена двухсторонняя адрена-лэктомия, после чего артериальное давление нормализовалось и антигипертензивная терапия была отменена. Систолическое артериальное давление оставалось в норме вплоть до 19 месяцев после операции, после чего снова развилась системная гипертензия, которая была приписана хроническому заболеванию почек. Через 47 месяцев после первого поступления в клинику кошка была подвергнута эутаназии. При вскрытии была обнаружена аденома гипофиза. Этот случай показывает, что у кошек возможна системная гипертензия на фоне гиперадренокортицизма.
A.L. Brown, J.A. Beatty, S.A. Lindsay*, V.R. Barrs
Journal of Small Animal Practice (2011)
DOI: 10.1111/j.1748-5827.2011.01150.x Принято: 3 октября 2011
Центр для кошек Valentine Charlton, B10 Evelyn Williams Building, факультет ветеринарной медицины, Сиднейский университет, Сидней, NSWАвстралия, 2006
* Лабораторно-диагностическая ветеринарная служба,
B14 McMaster Building, факультет ветеринарной медицины, Сиднейский университет, Сидней, NSW, Австралия, 2006
ВВЕДЕНИЕ
Гиперадренокортицизм (ГАК) кошек - редкое эндокринное нарушение, встречающееся у кошек среднего и пожилого возраста (диапазон: 4-16 лет, в среднем 10 лет). Породной или половой предрасположенности не отмечено [3, 6]. Самыми распространенными клиническими признаками являются полиурия/по-лидипсия и полифагия. Однако обычно эти признаки приписывают сопутствующему сахарному диабету который обнаруживается у 80 % пораженных кошек. Следующими по распространенности клиническими признаками являются кожные проявления, наиболее очевидное из которых - тонкая хрупкая кожа, склонная к появлению синяков или ранок [7]. ГАК упоминается в качестве причины системной гипертензии у собак и людей [13]. Причины системной гипертензии у кошек включают хронические почечные заболевания (ХПЗ), гипертиреоидизм, сахарный диабет, пер-
вичный гиперальдостеронизм и феохромоцитомы [1]. В данной работе впервые описана тяжелая системная гипертензия на фоне гипофизарного ГАК у кошки.
ИСТОРИЯ БОЛЕЗНИ
Семилетний кастрированный кот бурманской породы, вес 4,8 кг, поступил в клинику в связи со слепотой на протяжении пяти дней. Полиурии/поли-дипсии или других нарушений не наблюдалось. Клинический осмотр и исследование глазного дна показали двухсторонний мидриаз, отсутствие защитного рефлекса и обширную двухстороннюю буллезную отслойку сетчатки. Систолическое артериальное давление (САД) было 300 мм рт. ст. при измерении методом допплеровской сфигмоманометрии (норма: 118-150 мм рт. ст.) [1]. Результаты клинического и биохимического анализа крови были без особенностей, за исключением гипокалиемии (3,5 ммоль/л, норма 3,7-4,9 ммоль/л). Плотность мочи была 1,038. Результат определения общего Т4 был 38 нмоль/л (норма 5-39 нмоль/л), а проба с подавлением Т3 показала нормальную функцию щитовидной железы (исходный Т4: 11 нмоль/л, после пробы: < 5 нмоль/л). При УЗИ брюшной полости размеры, форма и эхоген-ность почек были в норме. Левый надпочечник был увеличен (ширина 6,3 мм), а правый имел нормальные размеры (ширина 3,8 мм) (нормы: ширина надпочечника 2,9-5,3 мм [18]; ширина левого надпочечника: 2,8-4,7 мм, ширина правого надпочечника: 3,4-7,1 мм [17]). Было назначено лечение 1,25 мг ам-лодипина бесилата (Норваск, Пфайзер) раз в 24 часа внутрь с коррекцией дозы на 5-й день (САД: 180 мм рт. ст., 1,25 мг амлодипина каждые 12 часов внутрь) и 11-й день (САД: 130 мм рт. ст., 1,25 мг амлодипина утром, 0,625 мг вечером). Также была назначена калиевая добавка 2,1 мЭкв внутрь каждые 12 часов (жидкость Кальштат, Апекс Лабораториз). Субъективно было отмечено хорошее восстановление зрения. Защитный рефлекс и реакция зрачков на свет были в норме, однако исследование глазного дна не проводили. Через месяц после первого приема развилась полиурия/полидипсия. Биохимический анализ крови показал гиперхолестеринемию (7,0 ммоль/л; норма 2,4-5,2 ммоль/л) и гипертриглицеридемию (2,5 ммоль/л; норма 0,1-0,6 ммоль/л). Результат анализа мочи был без особенностей. При посеве мочи микробного роста не обнаружено. Плотность мочи была 1,022, САД - 166 мм рт. ст. Доза амлодипина была увеличена до 1,25 мг каждые 12 часов внутрь. Дифференциальные диагнозы при незначительном
Рис. 1. Отсутствие роста шерсти через 4 месяца после бритья. Вставка: вид кожи брюшной стенки с хорошо выраженными подкожными сосудами
одностороннем увеличении надпочечника и гипертензии включали первичный гиперальдостеронизм и феохромоцитому. Альтернативным диагнозом было хроническое почечное заболевание 1 степени по классификации Международного общества по почечным заболеваниям (IRIS), на фоне которого развилась гипертензия, гипокалиемия и полиурия/поли-дипсия. Владелец отказался от дальнейших диагностических исследований на заболевания надпочечников и почек.
Три месяца спустя кошка поступила в клинику в связи с усилением полиурии/полидипсии. При клиническом осмотре обнаружена потеря веса (300 г), шерсть на вентральной поверхности живота, сбритая четыре месяца назад, так и не отросла, а кожа была пергаментно-тонкой, с выступающими подкожными сосудами (рис. 1). САД было 150 мм рт. ст. Обнаружена гипергликемия (28,3 ммоль/л; норма 3,2-7,0 ммоль/л), гиперхолестеринемия (10,6 ммоль/л; норма 2,2-5,5 ммоль/л) и глюкозурия (55 ммоль/л). Концентрация калия пришла в норму Результаты дексаметазоновой пробы [0,1 мг/кг дексаметазона (Дексадрезон, Интервет) в/в] подтвердили диагноз ГАК [кортизол через 0 часов: 152 ммоль/л (норма: 10-110 ммоль/л), кортизол через 4 часа: 52 ммоль/л, через 8 часов: 51 ммоль/л (норма: <30 ммоль/л)]. Были обнаружены повышение концентрации эндогенного адренокортикотропного гормона (АКТГ) (530 пг/мл; норма 10-60 пг/мл) и двухстороннее увеличение надпочечников при УЗИ брюшной полости (левый надпочечник: 5,9 х 11,6 мм; правый надпочечник: 5,6 х 16 мм), что согласуется с гипофизарным ГАК. Для лечения сахарного диабета был назначен инсулин ленте в дозе 2 МЕ (Монотард, Ново Нордиск Фармасью-тикалз) каждые 12 часов подкожно (п/к). Через три недели была проведена проба со стимуляцией АКТГ с помощью 125 мг тетракозактрина (Синактен, Новартис Фармасьютикалз) в/в [кортизол через 0 часов:
88 нмоль/л (норма: 10-110 нмоль/л), кортизол через час: 336 нмоль/л (норма: 210-330 нмоль/л)]. Был назначен трилостан (веторил, Декра Фармасьютикалз) в дозе 30 мг каждые 12 часов, однако через шесть дней развилась анорексия.
Результаты клинического осмотра и неврологического исследования были без особенностей. САД было 140 мм рт. ст., концентрация глюкозы и электролитов в крови в норме. Была проведена проба со стимуляцией АКТГ [кортизол через 0 часов: 45 нмоль/л (норма: 10-110 нмоль/л), кортизол через час: 192 нмоль/л (норма 210-330 нмоль/л)]. Очевидной причины анорексии, кроме подозрения на неблагоприятную реакцию на трилостан, не обнаружено. Кошке были назначены в/в инфузии кристаллоидных растворов, и два дня спустя она пила и ела нормально. Было возобновлено лечение трилостаном в более низкой дозе 30 мг каждые 24 часа внутрь, однако через три недели снова появилась анорексия, и трилостан был отменен. Следующие пять месяцев кошка продолжала получать амлодипин и инсулин, а затем была проведена двухсторонняя адреналэктомия. Надпочечники были увеличены [15 х 10 х 5 мм (левый), 15 х 8 х 5 мм (правый)], гистологическое исследование подтвердило двухстороннюю гиперплазию надпочечников. До и после операции вводили 1000 мг/кг/ч гидрокортизона натрия сукцината (Солу-кортеф, Пфайзер) в/в с последующей заместительной терапией преднизоло-ном (Пред-Х 5, Апекс Лабораториз) в дозе 2,5 мг внутрь каждые 12 часов и флудрокортизона ацетатом в дозе 0,1 мг утром и 0,05 мг вечером внутрь (Флоринеф, Бристол-Майерс Сквибб). В день операции САД было 160 мм рт. ст., и дозу амлодипина снизили до 1,25 мг каждые 24 часа внутрь. Неделю спустя САД было 130 мм рт. ст., и амлодипин был отменен. Введение инсулина в дозе 2 МЕ п/к каждые 12 часов продолжалось. Через две недели после операции у кошки развился панкреатит с рвотой, болью в краниальной части брюшной полости и легкой нейт-рофилией со зрелыми нейтрофилами (13,7 х 109/л; норма 3,8-10,0 х 109/л), гипергликемией (25,6 ммоль/л; норма 3,2-7,0 ммоль/л), гиперлипидемией [холестерин: 7,3 ммоль/л (норма: 2,2-5,5 ммоль/л), триглицериды: 4,2 ммоль/л (норма: 0,6-1,2 ммоль/л)]; УЗИ брюшной полости показало утолщенный гетероэхогенный правый край поджелудочной железы. Состояние улучшилось после поддерживающей терапии, включавшей в/в инфузии кристаллоидных растворов и обезболивающие средства.
При контрольном осмотре через четыре недели после операции были обнаружены гипонатриемия (137 ммоль/л; норма 147-162 ммоль/л) и гиперкалие-мия (5,1 ммоль/л; норма 2,9-4,2 ммоль/л), и дозу флудрокортизона увеличили до 0,1 мг каждые 12 часов внутрь. Через восемь недель после операции САД было 125 мм рт. ст., концентрация электролитов в норме, полиурия/полидипсия исчезла, а шерсть начала отрастать. Авторы сочли, что систем-
Рис. 2. Увеличенный гипофиз (показан стрелкой) непосредственно каудальнее перекреста зрительных нервов.
Вставка: гистологический препарат, подтверждающий аденому надпочечника, с широкими пластами хромофобных клеток от мелкого до среднего размера, инфильтрирующих остаточные структуры гипофиза. Обратите внимание на неравномерную и нечеткую границу между аденомой и окружающим серым веществом головного мозга из-за прорастания опухолевых клеток в окружающую ткань
ная гипертензия разрешилась благодаря успешному лечению ГАК.
Через семь месяцев после операции кошке был поставлен диагноз хронического почечного заболевания стадии II NP AP0NC по классификации IRIS [мочевина: 25,5 ммоль/л (норма: 5,35-12,13 ммоль/л), кре-атинин 248 ммоль/л (норма 88-194 ммоль/л), плотность мочи: 1,014, результат микробиологического посева мочи отрицательный, САД 140 мм рт. ст.].
Кошку кормили готовым кормом с ограниченным содержанием белка, фосфора и натрия. Через 14 месяцев после операции САД было в норме (130 мм рт. ст.).
Через 19 месяцев после операции системная гипертензия развилась снова (САД: 190 мм рт. ст.). Общий Т4 (30 нмоль/л) и соотношение белка и креатинина в моче (0,05) были в норме. Кошке снова назначили амло-дипин в дозе 1,25 мг каждые 24 часа внутрь. Следующие 12 месяцев ХПЗ оставалось стабильным и гипертензию удавалось контролировать (< 160 мм рт. ст.). Кошка страдала диабетом со времени операции, потребность в инсулине колебалась от 1 до 2 МЕ каждые 12 часов подкожно.
Через четыре года после первого обращения (через 34 месяца после удаления надпочечников) у кошки развились гипогликемические судороги, и она была подвергнута эутаназии. Вскрытие показало аденому гипофиза. В гистологическом препарате было видно нарушение нормальной структуры из-за пролиферации хромофобных клеток от мелкого до среднего размера с прорастанием в окружающую нервную
ткань (рис. 2). У животного имелись сопутствующий хронический интерстициальный нефрит и гиперплазия паращитовидных желез.
ОБСУЖДЕНИЕ
Описанная в данной работе кошка поступила в клинику в связи с острой слепотой в результате тяжелой системной гипертензии. Поражение глаз (ги-пертензивная ретинопатия / хороидопатия) являются самым распространенным последствием тяжелой гипертензии у кошек [1]. Однако слепота на фоне ГАК у кошек ранее не описывалась. Хотя ХПЗ является наиболее распространенной причиной гипертензии у кошек, в данном случае основной причиной можно считать ГАК [2]. Возвращаясь назад, для исключения сопутствующего первичного гиперальдостеронизма было бы желательно определить соотношение аль-достерона и ренина, так как гиперплазия надпочечников возможна и при ГАК, и при первичном гипе-ральдостеронизме [9]. Хотя полностью исключить сопутствующие ХЗП и ГАК ко времени первого приема не представляется возможным, артериальное давление у этой кошки оставалось нормальным в течение 19 месяцев после двухстороннего удаления надпочечников и отмены амлодипина.
Системная гипертензия развивается на фоне ГАК у 90 % людей и 50-80 % собак [5, 13]. Патофизиологические основы гипертензии при ГАК неясны. В патогенезе ГАК-индуцированной гипертензии у людей, но не у собак, участвует оксид азота [15]. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы маловероятна, так как концентрации альдостерона у собак с ГАК неизменно выше, чем у здоровых контрольных собак [4, 5, 8]. Однако при насыщении участвующего в метаболизме стероидов фермента 11-Р-гидроксис-тероиддегидрогеназы-2 кортизол получает способность связываться с рецепторами минералкортикоидов и оказывать альдостероноподобное действие, что, как предполагается, играет роль в ГАК-индуцированной гипертензии [10].
Глюкокортикоиды способны активировать систему эндотелина; у собак с ятрогенным ГАК концентрации эндотелина-1, мощного сосудосуживающего соединения, были выше, чем у контрольных [14]. Кортикостероиды и АКТГ также усиливают действие эндогенных сосудосуживающих молекул, например норэфедрина и ангиотензина II, и ГАК-индуцированная гипертензия с повышением чувствительности к сосудосуживающему действию норэпинефрина, описанная у собак с ятрогенным ГАК в сравнении со здоровыми контро-лями, предполагается в качестве возможной причины усиления сосудистой реакции [5, 11].
Лечение трилостаном в этом случае было отменено из-за возврата анорексии. Возможно, что трилостан переносился бы лучше в меньшей дозе и при приеме дважды в сутки. Неблагоприятные явления, описанные при применении трилостана у кошек, включают сни-
жение веса, почечную недостаточность и внезапную смерть, но не анорексию [12, 16]. Перед удалением надпочечников кошкам рекомендуется провести медикаментозное лечение ГАК, особенно при синдроме хрупкости кожи. В этом случае рассматривалась возможность применения метирапона (ингибитора 11-Р гидроксилазы) перед операцией, однако препарат недоступен в Австралии. Двухсторонняя адреналэктомия, известный эффективный метод лечения ГАК у кошек, была связана с минимальными послеоперационными осложнениями, а время выживания в данном случае составило 34 месяца.
Конфликт интересов
Ни один из авторов данной статьи не состоит в финансовых или личных взаимоотношениях с другими лицами и организациями, которые могли бы повлиять на содержание данной статьи и достоверность содержащейся в ней информации.
Литература
1. Brown S., Atkins C., Bagley R., Carr A., Cowgill L., Davidson M., Egner B., Elliott J., Henik R., Labato M., Littman M., Polzin D., Ross L., Snyder P. & Stepien R. Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2007, 21, 542-558.
2. Elliott J., Barber P.J., Syme H.M., Rawlings J.M. & Markwell P.J. Feline hypertension: clinical findings and response to antihypertensive treatment in 30 cases // Journal of Small Animal Practice, 2001, 42, 122-129.
3. Feldman E.C. & Nelson R.W. Hyperadrenocorticism in cats (Cushing’s syndrome). In: Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. 3rd edn. Eds E. C. Feldman and R. W. Nelson. Saunders, St. Louis, MO, USA, 2004, pp. 358-393.
4. Golden D.L. & Lothrop C.D. A retrospective study of aldosterone secretion in normal and adrenopathic dogs // Journal of Veterinary Internal Medicine, 1988, 2, 121-125.
5. Goy-Thollot I., Pechereau D., Keroack S., Dezempte J.-C. & Bonnet J.-M. Investigation of the role of aldosterone in hypertension associated with spontaneous pituitary-dependent hyperadrenocorticism in dogs // Journal of Small Animal Practice, 2002, 43, 489-492.
6. Gunn-Moore D. Feline endocrinopathies // Veterinary Clinics Of North America: Small Animal Practice, 2005, 35, 171-210.
7. Hoenig M. Feline hyperadrenocorticism - where are we now? // Journal of Feline Medicine and Surgery, 2002, 4, 171-174.
8. Javadi S., Kooistra H.S., Mol J.A., Boer P., Boer W.H. & Rijnbark A. Plasma aldosterone concentrations and plasma renin activity in healthy dogs and dogs with hyperadrenocorticism // The Veterinary Record, 2003, 153, 521-525.
9. Javadi S., Slingerland L.I., Van de Beek M.G., Boer W.H., Mol J.A., Rijnberk A. & Kooistra H.S. Plasma renin activity and plasma concentrations of aldosterone, cortisol, adrenocorticotropic hormone, and alpha-melanocyte-stimulating hormone in healthy cats // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2004, 18, 625-631.
10. Johnson P.J., Slight S.H. & Ganjam V.K. 11?-Hydroxysteroid dehydrogenase: implications for veterinary medicine. Proceedings of the 18th Annual Forum of the American College of Veterinary Internal Medicine. Seattle, WA, USA, May 25 to 28, 2000, pp 528-530.
11. Martinez N.I., Panciera D.L., Abbott J.A. & Ward D.L. Evaluation of pressor sensitivity to norepinephrine infusion in dogs with iatrogenic hyperadrenocorticism. Pressor sensitivity in dogs with hyperadrenocorticism // Research in Veterinary Science, 2005, 78, 25-31.
12. Neiger R., Witt A.L., Noble A. & German A.L. Trilostane therapy for treatment of pituitary-dependent hyperadrenocorticism in 5 cats // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2004, 18, 160-164.
13. Ortega T.M., Feldman E.C., Nelson R.W., Willits N. & Cowgill L.D. Systemic arterial blood pressure and urine protein:creatinine ratio in dogs with hyperadrenocorticism // Journal of the American Veterinary Medical Association, 1996, 209, 1724-1729.
14. Schellenberg S., Reusch C.E. & Glaus T.M. Role of cardiovascular peptides in cortisol-induced hypertension in dogs [abstract 77]. Proceedings of the 16th Annual Forum of the European College of Veterinary Internal Medicine - Companion Animals. Amsterdam, Holland, September 14 to 16, 2006, p 1532.
15. Schellenberg S., Kleinbongard P., Kelm M., Glaus T.M. & Reusch C.E. The Nitric oxide system in hydrocortisone-induced hypertension in dogs [abstract 240]. Proceedings of the 25th Annual Forum of the American College of Veterinary Internal Medicine. Seattle, WA, USA, June 6 to 9, 2007, p 834.
16. Skelly B.J., Petrus D. & Nicholls P.K. Use of trilostane for the treatment of pituitary-dependent hyperadrenocorticism in a cat // Journal of Small Animal Practice, 2003, 44, 269-272.
17. Zatelli A., D’Ippolito P., Fiore I. & Zini E. Ultrasonographic evaluation of the size of the adrenal glands of 24 diseased cats without endocrinopathies // Veterinary Record, 2007, 160, 658-60.
18. Zimmer C., Horauf A. & Reusch C. Ultrasonographic examination of the adrenal gland and evaluation of the hypophyseal-adrenal axis in 20 cats // Journal of Small Animal Practice 2000, 41, 156-160.
