CC BY
12
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
у пациента HLA-совместимого сиблинга, рассматривается вариант использования гаплоидентичного донора (гапло-ТГСК) в качестве альтернативного источника трансплантата. Преимуществом гапло-ТГСК является доступность донора для пациентов, которым необходимо выполнение трансплантации в короткие сроки. Кроме того, большее несоответствие по генам HLA-системы в случае гапло-ТГСК может потенцировать эффект «трансплантат против опухоли». В последние годы появляется все больше свидетельств, результаты гапло-ТГСК с использованием посттрансплантационного циклофосфана сравнимы с результатами трансплантаций, выполненных от HLA-совместимого родственного или неродственного доноров. Кроме того, появляются данные, отмечающие преимущество гапло-ТГСК для пациентов с р/р кЛХ за счет улучшения результатов выживаемости без РТПХ и рецидива заболевания. Однако использование альтернативного донора все еще не является стандартом лечения данной группы пациентов.
Цель работы. Оценка эффективности результатов гапло-ТГСК в лечении пациентов с р/р кЛХ.
Материалы и методы. Мы ретроспективно оценили эффективность гапло-ТГСК при использовании неманипулированного трансплантата у 17 пациентов с р/р кЛХ, которые получили лечение в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (С1С 725). В данном анали-
зе 16 пациентов получили режим кондиционирования со сниженной интенсивностью (флударабин 30 мг/м2, бендамустин 130 мг/м2 в день в течение 3 дней). Профилактика РТПХ на основе посттрансплантационного циклофосфамида была использована у 16 пациентов. На момент трансплантации 10 пациентов имели объективный ответ — полный или частичный, у 4 пациентов был неопределенный ответ и 3 пациента получили гапло-ТГСК в рамках терапии «спасения» в прогрессиро-вании заболевания. С целью достижения контроля над заболеванием 10 пациентов получили терапию ниволумабом перед гапло-ТГСК.
Результаты и обсуждение. На момент анализа медиана наблюдения составила 16 месяцев (1—43,2). Общая и безрецидивная выживаемость в течение 1 года составили 82,4 и 64,7% соответственно. Частота возникновения острой РТПХ П—^ степени и тяжелой РТПХ III—IV степени составили 23,5 и 17,6% соответственно. Частота хронической РТПХ составила 29%. Частота возникновения рецидива заболевани я в течение 1 года составила 17,6%. Трансплантационная летальность в течение 1 года составила исследуемой группе 17,6%.
Заключение. Полученные данные демонстрируют, что га-пло-ТГСК является эффективным методом лечения пациентов с р/р кЛХ в случае отсутствия HLA-совместимого донора. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для определения оптимального типа донора.
Беляева А. В., Габеева Н. Г., Смольянинова А. К., Королева Д. А., Татарникова С. А., Звонков Е. Е.
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ВЫСОКОДОЗНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ В ПЕРВОЙ ЛИНИИ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ
ЛИМФОМОЙ С ФАКТОРАМИ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток у больных фолликулярной лимфомой традиционно используется во второй и третьей ремиссии. Высокодозная полихимиотерапия в первой линии у этих больных активно обсуждается. В 2008 г. Visani был успешно применен режим кондиционирования с бендамустином у пациентов с рецидивами фолликулярной лимфомы. О применении бендамустина в режиме кондиционирования в первой линии терапии фолликулярной лимфомы в настоящее время данных нет.
Цель работы. Оценить эффективность и безопасность проведения высокодозной терапии в первой ремиссии у молодых пациентов с фолликулярной лимфомой из группы высокого риска.
Материалы и методы. С 2009 по 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» 12 пациентам с фолликулярной лимфомой 2 цитологического типа в первой ремиссии заболевания была проведена программа последовательной высокодозной химиотерапии с ауто-ТСКК. В группу включены пациенты из группы высокого риска. Средний возраст 37 лет (30—52 года), 8 женщин и 4 мужчин. У всех пациентов была IV стадия по Ann Arbor. Поражение лимфоузлов было у всех пациентов; из экс-транодальных очагов — поражение желудка, толстой кишки, тощей кишки, поджелудочной железы, слюнных желез, щитовидной железы, печени, плевры, костей. Костный мозг был поражен у 11 пациентов, лейкемизация — у 5, поражение селезенки — у 5. У одного пациента — моноклональная секреция G-каппа, bulky disease — у всех пациентов, В симптомы — у 7. При цитогенетическом исследовании во всех случаях определялась диагностическая транслокация (14;18)(q32;q21). У двоих пациентов был выявлен комплексный кариотип с множеством
хромосомных поломок, у одного пациента определялась транслокация (1;9)(р36;д32). В качестве индукционной терапии проводились
4 курса R-CHOP, 2 курса R-DHAP, затем выполнялись мобилизация, сбор СКК после высокодозного циклофосфамида и аутологичная трансплантация СКК кондиционирование СЕАМ выполнено одной пациентке, ВеЕАМ — 10 пациентам. У одного пациента с поражением селезенки перед химиотерапией была выполнена спленэктомия. Одной пациентке в связи с отсутствием ремиссии после индукционного этапа терапии дополнительно проведено 2 курса блоковой терапии
mNHL-BFM-90.
Результаты и обсуждение. После проведения 4 курсов R-CHOP
5 пациентов достигли полной ремиссии, 7 пациентов — частичной ремиссии. После 2 курсов R-DHAP у 7 пациентов полная ремиссия, у 5 — частичная ремиссия. Перед аутотрансплантацией СКК 10 пациентов достигли полной ремиссии, у двоих пациентов сохранялось забрюшинное остаточное образование, не верифицированное гистологически. У 11 пациентов в настоящее время сохраняется полная ремиссия заболевания. Один пациент сейчас на этапе заготовки СКК. Средний срок наблюдения 32 мес (4—121 мес).
Заключение. Высокодозная химиотерапия успешно применена в терапии первой линии у пациентов с фолликулярной лимфомой из группы высокого риска и продемонстрировал высокую эффективность и безопасность при сроке наблюдения до 121 месяца. Режим кондиционирования ВеЕАМ впервые применен у этой категории пациентов. Для окончательных выводов требуется более длительный срок наблюдения.
Бидерман Б. В., Леонов Е. А., Ликольд Е. Б., Абдрахимова А. Р., Хамаганова Е. Г., Судариков А. Б.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ тЛ-АЛЛЕЛЕЙ У РОССИЙСКИХ ПАЦИЕНТОВ ХЛЛ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ ПРОГНОЗОМ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) — одно из наиболее распространенных лимфопролиферативных заболеваний, характеризующееся гетерогенностью течения. Около 30% всех случаев ХЛЛ имеют иммуноглобулиновые рецепторы с очень схожими нуклео-тидными последовательностями. Большинство таких стереотипных рецепторов (САР) формируется с участием немутированных генов IGHV (преимущественно 1-го семейства), и характеризуется особо неблагоприятным прогнозом. Широко известны ассоциации специфических HLA-аллелей с различными онкологическими, аутоиммунными и инфекционными заболеваниями. Однако связь HLA-генов с разви-
тием ХЛЛ и ассоциации HLA-аллелей с различными вариантами течения данного заболевания изучены недостаточно.
Цель работы. Изучить репертуар HLA-аллелей у пациентов ХЛЛ с неблагоприятным прогнозом.
Материалы и методы. В исследование было включено 100 пациентов ХЛЛ с немутированными генами IGHV. В качестве контроля были выбраны 2 группы здоровых доноров, самоопределившихся как русские: 1507 из Москвы и 296 из Забайкалья. Мутационный статус IGHV и стереотипность рецепторов определяли согласно критериям ERIC. HLA-типирова-ние по 5 локусам (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) проводили методом SSO.
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |
Результаты и обсуждение. 50% пациентов (группа 1) имели нестереотипные антигенные рецепторы, их гены IGHV поровну распределялись между 3 и 4 семействами. У остальных пациентов (группа 2) наблюдались наиболее распространенные САР, характеризующие группы с более агрессивным течением заболевания. 46 из них относились к 1-му семейству генов ЮНУ. Были обнаружены значимые различия в репертуаре HLA-аллелей между двумя группами пациентов и группами здоровых доноров. В локусе HLA-B группа аллелей В*18 встречается у пациентов с САР существенно чаще, чем у доноров и у пациентов 1-й когорты. HLA-BS39 преобладает у группы 1 по сравнению с донорами; у группы 2 эти аллели обнаружены не были. Для всех пациентов частота встречаемости аллелей HLA-BS52 выше, чем у доноров. В локусе HLA-С у пациентов с ХЛЛ чаще встречается аллельная группа С®12, чем у доноров. В локусе DRB1 наблюдались различия в трех аллельных группах. HLA-DRBГ:г15 у пациентов с САР представлена вдвое чаще, чем у здоровых доноров и 1-й группы, HLA-
DRBГг13 вдвое реже. HLA-DRBГ:г16 существенно чаще наблюдалась у пациентов 1-й группы, по сравнению с донорами и группой с САР. В локусах HLA-A и HLA-DOB1 значимых различий обнаружено не было. Наблюдаются различия в репертуаре HLA-аллелей у пациентов с экспрессией генов IGHV из разных семейств. Наши данные расходятся с данными исследователей из США и Франции. Это связано с тем, что в различных популяциях частота использования HLA-ал-лелей различна. Кроме того, мы изучали малые селектированные выборки — все пациенты имели немутированные IGHV-гены, половина относилась к когорте с наиболее агрессивным течением заболевания.
Заключение. Несмотря на небольшую выборку, нам удалось обнаружить 2 предиктивных HLA-аллеля при ХЛЛ с немутированными генами IGHV и еще 2 для наиболее агрессивных вариантов этого заболевания. Исследование неселектированных выборок больных ХЛЛ большего размера, вероятно, позволит найти новые ассоциации HLA аллелей с течением заболевания
Борковская А. Н., Зеркаленкова Е. А., Лебедева С. А., Тимофеева Н. М., Солдаткина О. И., Земцова Л. В., Дубровина М. Э., Плясунова С. А., Попов А. М., Инюшкина Е. В., Ольшанская Ю. В., Масчан А. А.
СЛУЧАЙ ОСТРОГО ПРОМИЕЛОЦИТАРНОГО ЛЕЙКОЗА С ПЕРЕСТРОЙКОЙ ГЕНА КМТ2А С ОБРАЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО ГЕНА КМТ2АЛБРТ6
ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва; ГБУЗ МО «Московский областной онкологический диспансер», Балашиха
Введение. Острый промиелоцитарный лейкоз характеризуется транслокацией t(15;17)(q22;q21), приводящей к образованию химерного гена PML-RARA. Перестройки гена RARA являются основным патогенетическим механизмом развития ОПЛ, а их обнаружение служит для верификации диагноза. Описаны единичные случаи ОПЛ с другими хромосомными перестройками без участия гена RARA, в том числе с перестройками гена KMT2A. Обнаружение данных перестроек требует более тщательного изучения молекуляр-но-генетической природы данных случаев.
Цель работы. Описание первого случая гипогранулярной формы острого промиелоцитарного лейкоза с перестройкой гена KMT2A и образованным в результате химерным геном KMT2A-SEPT6 в отсутствие перестройки гена RARA.
Материалы и методы. Диагноз гипогранулярный вариант острого промиелоцитарного лейкоза был установлен на основании морфологического и цитохимических исследований пунктата костного мозга. При стандартном кариотипировании методом G-дифференциально-го окрашивания был обнаружен клон 46,X,der(X),der(5),inv(9),der(11), der(19)[10]/46,XX,mv(9),der(19)[9]. Перестройка гена KMT2A была выявлена в ходе флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) с использованием ДНК-зонда KMT2A (11q23) Break (Kreatech). Транслокацию t(15;17)(q22;q21) определяли с помощью зонда PML/RARA t(15;17) Fusion (Kreatech), однако она не была обнаружена. Наличие химерного транскрипта PML-RARA также не было выявлено в ходе полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (ПЦР-РВ).
Результаты и обсуждение. Пациентке 3 года б месяцев, по результатам морфологического и цитохимических исследований пунк-тата костного мозга установлен диагноз ОМЛ, M3v вариант. Начата химиотерапия по протоколу ОПЛ-2008, в дальнейшем получала поддерживающую терапию. Через 2 месяца после окончания поддерживающей терапии был диагностирован ранний изолированный ЦНС-рецидив с последующим поражением костного мозга. Пациентка скончалась после первого противорецидивного курса ПХТ от прогрессии заболевания. Природу гена-партнера KMT2A определяли длинной инвертированной ПЦР (LDI PCR) с последующим секвенированием нового поколения с использованием реагентов NEBNext Ultra II. Наличие химерного транскрипта KMT2A-SEPT6 было подтверждено при помощи полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), валидация последовательности была проведена в результате секвенирования по Сэнгеру. Ранее в литературе были описаны несколько случаев ОМЛ с ОПЛ с классической или вариантной морфологией и перестройками гена KMT2A (KMT2A-MLLT11, KMT2A-ELL, два случая перестройки гена KMT2A с неизвестным партнером в составе транслокации t(11; 17), в одном случае при RNA-seq был выявлен обратный транскрипт ELL-KMT2A), при этом перестройки гена RARA отсутствовали.
Заключение. В настоящей работе мы описываем первый случай гипогранулярной формы ОПЛ c перестройкой гена KMT2A c образованием химерного гена KMT2A-SEPT6 в отсутствие перестройки гена RARA. Исследование поддержано грантом РФФИ №17-29-06052.
Ветошкин К. А., Целоусова О. М., Назарова Е. Л., Бутолина М. А., Васкина Е. А.
ЦИТОКИН-ПРОДУЦИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ КЛЕТОК СТРОМЫ КОСТНОГО МОЗГА ПРИ НЕЙТРОПЕНИИ У ДЕТЕЙ
ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства»
Введение. Приобретенная идиопатическая нейтропения — редкое гематологическое заболевание, которое встречается с частотой 1—2 случая на 1 млн населения. Патогенез нейтропении гетерогенен и мульти-факториален. Причины нарушения пролиферации и дифференцировки гранулоцитарных предшественников часто остаются невыясненными. Важную роль в регуляции созревания гемопоэтических клеток-предшественников гранулоцитов играет строма костного мозга посредством продукции интерлейкинов (ИЛ) и факторов регуляции гемопоэза.
Цель работы. Оценить влияние продукции хемокинов мезенхи-мальными клетками на содержание гранулоцитарных клеток-предшественников в костном мозге и нейтрофилов в периферической крови у детей с приобретенными нейтропениями.
Материалы и методы. Обследованы 10 больных с нейтропенией, из них 5 мальчиков и 5 девочек. Медиана возраста пациентов состави-
ла 9,5 (диапазон колебаний: 2,5—17) года. Для исключения системных заболеваний крови проводили стандартное цитологическое и цито-генетическое исследование костного мозга. Критериями постановки диагноза считали снижение абсолютного количества нейтрофилов менее 1,5х109/л периферической крови и уменьшение содержания гранулоцитарных колониеобразующих единиц (КОЕ-Г) в костном мозге менее 90х106 миелокариоцитов. Количество КОЕ-Г подсчитывали после культивирования миелокариоцитов в диагностической питательной среде МеЛоСик в течение 14 сут. при температуре 37±0,1 °С. Ме-зенхимальные стромальные клетки (МСК) выделяли из миеловзвеси на основании их способности прикрепляться к поверхности лабораторного пластика. Уровни ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-6, трансформирующего фактора роста в (TGFp) определяли методом иммуноферментного анализа в супернатантах культур МСК.
