CC BY
24
124 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
(HBsAg, анти-HCV), исследовался липиддный спектр крови со среднемассовой молекулярной массой 60 кДа в системе (триглицериды, общий холестерин, холестерин липопро- Bu3PO4 — H3PO4 — P2O5. теидов высокой плотности, холестерин липопротеидов Результаты. Наибольшая часть цитостатика выходит низкой плотности (ХС ЛПНП)), уровень глюкозы натощак. из фазы ФД в течение 1-го часа (~80 %). В течение 2—4 ч Инструментальное обследование включало УЗИ и/или выход цитостатика из фазы гидрогеля достигает равновес-компьютерную томографию органов брюшной полости. ного значения. С увеличением значений рН раствора фазы Обследование проводилось на этапе скрининга и/или вклю- гидрогеля ФД выход цитостатика уменьшается. При значения пациента в исследование и через 30 дней на фоне чениях рН 2,4—4,6 фазы ФД наблюдается практически лечения. полный выход цитостатика из гидрогеля в течение 2—4 ч; Результаты. На фоне совместной терапии СС и УД- при рН 7,3 выход цитостатика из фазы ФД значительно ХК через 30 дней не зафиксировано ни одного случая меньше, особенно если процесс сорбции был проведен превышения значений аланинаминотрансферазы (АЛТ) в течение длительного периода (20 ч). Этот факт, также и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в исходном перио- как и данные ИК-спектроскопического исследования, под-де, напротив, наметилась тенденция к снижению сред- тверждают нестабильность темозоломида в фазе гидрогеля него значения уровня маркеров цитолиза: через 30 дней в нейтральной среде. Однако выход цитостатика не зависит средний уровень АЛТ понизился до 55 ± 15 МЕ/л, АСТ — от соотношения полимер: цитостатик в интервале массово-до 45 ± 15 МЕ/л. У 7 (23,3 %) пациентов отмечена нор- го соотношения 9:1—15:1 и от времени проведения сорбци-мализация АЛТ и АСТ. онного процесса в кислой области рН растворов фазы ФД. Выводы. Таким образом, комбинированная терапия Заключение. Полученные данные кинетики релиза цито-статинами и УДХК у пациентов с МС и НАСГ позволяет статика из фазы гидрогелей ФД свидетельствуют о наличии малыми и средними дозами статинов достичь эффектив- пролонгированного эффекта в синтезированной системе. ного снижения уровня общего холестерина и ХС ЛПНП с одновременным нивелированием их побочных эффектов. Т.Л. Юркштович, Н.В. Голуб, Н.К. Юркштович, П.М. Бычковский, Р. И. Костерова Н.К. Юркштович, Т.Л. Юркштович, ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ В.О. Мирончик, В.А. Алиновская, Н.В. Голуб РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА а-2В ИССЛЕДОВАНИЕ РЕЛИЗА ЦИТОСТАТИКА В ВИДЕ МИКРОЧАСТИЦ ИЗ ФАЗЫ ГИДРОГЕЛЕЙ ФОСФАТОВ ДЕКСТРАНА НИИФХПБГУ, Минск, Республика Беларусь НИИ ФХП БГУ, Минск, Республика Беларусь Введение. Высокий интерес к разработке нано- и ми-Введение. Темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пен- кроразмерных систем доставки белков и пептидов обуслов-тазабицикло[4,3,0]нона-2,7,9-триен-9-карбоксамид) — один лен возможностью оптимизации терапевтической актив-из наиболее эффективных препаратов при лечении злока- ности биомакромолекул, пролонгирования их действия, чественных новообразований головного мозга: глиобла- снижения количества побочных эффектов. Фосфат крах-стом, анапластических астроцитом, анапластических оли- мала является одним из перспективных полимеров для со-годендроглиом, глиом низкой степени злокачественности. здания таких систем, поскольку он нетоксичен, биосовме-Существенными недостатками темозоломида являются: стим и биодеградируем. токсичность, низкая растворимость в воде, нестабильность Цель исследования — получение и оценка цитотокси-его водных растворов в нейтральной и щелочной областях ческой активности пролонгированной формы интерферо-рН. Для создания системы адресной доставки цитостатика на a-2b (ИФН-а-2Ь) в виде микрочастиц для парентераль-в место локализации опухоли или ее остатков синтези- ного применения. рована система, представляющая собой темозоломид, им- Материалы и методы. В качестве полимера — носителя мобилизованный на биодеградируемые гелеобразующие ИФН-а-2Ь были выбраны микрогели фосфатов крахмала, фосфаты декстрана (ФД), которые биосовместимы с орга- полученные путем этерификации картофельного крахмала низмом, способны создавать «эффект перегрузки» лекар- ортофосфорной кислотой. Количество белка, связанного ственным веществом и обладают собственной противо- с полимером-носителем, определяли методом Бредфорда. опухолевой активностью. Цитотоксичность пролонгированных форм ИФН-а-2Ь, ис-Цель исследования — разработка пролонгированной ходного цитокина оценивали в условиях in vitro на моноформы противоопухолевого вещества темозоломида, пред- слойной культуре опухолевых клеток HeLa. назначенной для комбинированного лечения первично- Результаты. Получены и исследованы устойчивые ми-мозговых и метастатических опухолей головного мозга. крогели фосфатов крахмала с содержанием фосфорнокис-Материалы и методы. Структура, состав и размеры по- лых групп 7,5—11,8 %, степенью набухания 14,4—29,5 г/г лученных образцов были исследованы методами потенци- и средними размерами в интервале 7,7—60,1 мкм. Установ -ометрического титрования, инфракрасной (ИК) и 31Р ядер- лено, что процент включения ИФН-а-2Ь в состав сформи-ной магнитно-резонансной спектроскопии, элементного рованных микрогелей из внешнего раствора зависит от сте-анализа, рентгенофазового анализа, сканирующей элек- пени их набухания и находится в пределах 51—98 %. тронной микроскопии и атомно-силовой микроскопии. Исследован процесс комплексообразования ИФН-а-2Ь Исследована кинетика релиза иммобилизированного про- и фосфатов крахмала; установлено, что он носит коопера-тивоопухолевого вещества темозоламида из гелевой фазы тивный характер. Изучено влияние размеров микрочастиц ФД, синтезированных путем этерификации декстрана на продолжительность высвобождения ИФН-а-2Ь из по-
№1 / том 15 / 2016 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
125
лимерной сетки. Показано, что суспензия в виде микрочастиц со средними размерами > 53,5 мкм является противоопухолевым средством более длительного действия: 50 % ИФН-а-2Ь высвобождается из фазы микрогелей (степень набухания 23,8—29,5 г/г) в фосфатный буферный раствор через 6 ч, 80 % — в течение 24 ч. Для микросфер меньшего диаметра (до 27 мкм) характерен наиболее высокий выброс ИФН-а-2Ь в течение первых 30 мин, который в зависимости от степени набухания фосфата крахмала составляет 47,3—61,5 %. Наличие длительного линейного участка на кинетических кривых высвобождения ИФН-а-2Ь для микрогелей среднего размера > 53,5 мкм позволяет использовать их в качестве полимеров-носителей для контролируемой доставки белка. Впервые установлено, что микроразмерная форма ИФН-а-2Ь дает выраженный цитотоксический эффект в условиях in vitro.
Заключение. Результаты исследования позволяют оценить микроразмерную форму рекомбинантного ИФН-а-2Ь как новую эффективную пролонгированную форму цито-кина с противоопухолевой активностью, превышающей активность используемой в настоящее время инъекционной формы ИФН-а-2Ь.
Т.Л. Юркштович1, П.М. Бычковский1, М.Ю. Ревтович2, Ю.П. Истомин2, С. О. Соломевич1, Н.В. Голуб1, Ф.Н. Капуцкий1, А. И. Шмак2, Е.Н. Александрова2 ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ГИДРОГЕЛЕВОЙ ФОРМЫ ОКСАЛИПЛАТИНА ПРИ ЕГО ИНТРАПЕРИТОНЕАЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ IN VIVO НИИФХПБГУ, Минск, Республика Беларусь; 2РНПЦОМР им. Н.Н. Александрова, Минск, Республика Беларусь
Введение. Применяемые на сегодняшний день варианты интраперитонеальной химиотерапии характеризуются недостаточной эффективностью ввиду кратковременного противоопухолевого эффекта применяемых химиопрепа-ратов. Для обеспечения пролонгации противоопухолевой активности интраперитонеально вводимых химиопрепа-ратов предполагается использовать производные декстра-на, в частности гидрогели на основе фосфата декстрана.
Цель исследования — оценить в сравнительном аспекте противоопухолевую активность раствора оксалиплатина (ОП) и его гидрогелевой формы на модели асцитной гепа-томы Зайдела.
Материалы и методы. Исследование специфической активности препаратов проведено на 56 белых беспородных крысах (масса тела 184 ± 7 г) с перевитой внутри-брюшинно гепатомой Зайдела (Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург). Препараты ОП в форме растворов и в виде гидрогелей в комбинации с фосфатом декстрана (в дозах 6, 9, 12 мг/кг в пересчете на цитостатик) вводили крысам однократно внутрибрюшинно (1,25 мл/100 г массы тела животного). В качестве критериев эффективности использовали оценку кумулятивной выживаемости по Каплану — Майеру и снижение относительного риска (ОР) летального исхода от прогрессирования опухолевого процесса при применении исследуемых препаратов с использованием непараметрической модели пропорциональных рисков Кокса.
Результаты. Ингибирование роста гепатомы Зайдела отмечено при использовании как растворов ОП, так и его гидрогелей и проявилось достоверным увеличением кумулятивной выживаемости в сравнении с контролем (р1о8_гш]! = 0,0001). Интраперитонеальное применение растворов ОП статистически значимо снижало ОР гибели животного от прогрессирования опухолевого процесса в сравнении с контрольной группой: ОП 6 мг/кг - 0,09 (0,033-0,27; р = 0,0001); ОП 9 мг/кг - 0,13 (0,048-0,36; р = 0,0001); ОП 12 мг/кг -0,17 (0,062-0,46; р = 0,0005). Внутрибрюшинное введение гидрогелей с различным содержанием ОП не привело к статистически значимому снижению ОР в сравнении с растворами ОП: гидрогель ОП 6 мг/кг - 1,95 (0,65-5,82; р = 0,233); гидрогель ОП 9 мг/кг - 0,51 (0,15-1,75; р = 0,285); гидрогель ОП 12 мг/кг - 0,53 (0,17-1,69; р = 0,288). Вследствие этого при сравнительной оценке кумулятивной выживаемости животных, пролеченных с применением растворов ОП и гидрогелей ОП с той же концентрацией последнего достоверные различия отсутствовали: ОП 6 мг/кг и гидрогель ОП 6 мг/кг - Р1о8_гшк = 0,174; ОП 9 мг/кг и гидрогель ОП 9 мг/кг - р1о8_гшк = 0,293; ОП 12 мг/кг и гидрогель ОП 12 мг/кг - Р1о8_гшк = 0,377. Наиболее выраженным эффект подавления роста гепатомы Зайдела оказался при использовании гидрогелей ОП 9 и 12 мг/кг, гидрогель ОП 6 мг/кг по своей эффективности был сопоставим с использованием растворов ОП.
Заключение. Интраперитонеальное использование ги-дрогелевых форм ОП характеризовалось тенденцией к улучшению показателей кумулятивной выживаемости при лечении асцитной гепатомы Зайдела, что является основанием для продолжения исследований.
Н.П. Яворская, И.С. Голубева, Л. В. Эктова, В.А. Еремина, Н.И. Тихонова, Т.Д. Миникер, М.В. Дмитриева ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ИНДОЛОКАРБАЗОЛА ЛХС-1269
ФГБУ«РОНЦим. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Введение. При изучении противоопухолевой активности производных индолокарбазолов с различными углеводными остатками и заместителями по амидному атому водорода на перевиваемых асцитных и солидных моделях опухолей отобрано соединение ЛХС-1269 с углеводным остатком ксилозой для дальнейшего углубленного исследования.
Цель исследования - изучение противоопухолевой активности производного индолокарбазола ЛХС-1269.
Материалы и методы. В опытах использованы мыши-гибриды ВОБ1 массой тела 18-22 г. Критерием эффективности служили торможение роста опухоли (ТРО, %) и увеличение продолжительности жизни (УПЖ, %) опытных мышей по сравнению с нелеченым контролем. Соединение ЛХС-1269 - субстанцию и лекарственную форму вводили внутрибрюшинно в дозе 60 мг/кг в течение 5 дней с интервалом 24 ч.
Результаты. Противоопухолевая активность соединения ЛХС-1269 на опухоли Эрлиха достигала 337 % УПЖ животных; на штамме лимфолейкоза Р388 - 93 % УПЖ мышей. На раке толстого кишечника АКАТОЛ обнаружен непосредственный эффект 90 % ТРО, сохраняемый
№1 / том 15 / 2016
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
