Противоопухолевое действие препарата Абисилин® в комбинации с цисплатином на перевиваемых опухолях мышей Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



АБИСИЛИН ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ДЕЙСТВИЕМ 21

УДК 615.277.3.015.2

Л.А. Лацерус1, Н.М. Пинигина1, З.С. Смирнова2, А.Ю. Барышников2 ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТА АБИСИЛИН®

В КОМБИНАЦИИ С ЦИСПЛАТИНОМ НА ПЕРЕВИВАЕМЫХ ОПУХОЛЯХ МЫШЙ

'ООО «Инитиум-Фарм», Москва 2РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контактная информация

Лацерус Людмила Анатольевна, кандидат медицинских наук, генеральный директор ООО «Инитиум-Фарм» адрес: 142000, Московская область, г. Домодедово, Каширское ш., д. 7, тел.: +7(499)-722-2357 e-mail: initium-pharm @. yandex. ru

Статья поступила: 15.12.2009, принята к печати 25.03.2010.

Резюме

В работе изучено противоопухолевое действие Абисилина® в сочетании с цисплатином на перевиваемых опухолях мышей: аденокарциноме толстой кишки АКАТОЛ, аденокарциноме молочной железы Са-755 и меланоме В-16. На АКАТОЛе показано, что Абисилин® при сочетанном применении с цисплатином оказывает противоопухолевый эффект на опухоль равный 45-62 % ТРО в течение 16 дней. В то же время при монотерапии оба препарата не эффективны. На Са-755 установлен потенцирующий противоопухолевый эффект Абиси-лина® при сочетании с цисплатином. На меланоме В-16 не выявлено преимуществ сочетанного применения Абисилина® с цисплатином по сравнению с противоопухолевым действием одного цисплатина. Полученные данные свидетельствуют о возможности сочетанного применения Абисилина® с цисплатином при некоторых видах опухолей.

Ключевые слова: Абисилин®, цисплатин, перевиваемые опухоли, противоопухолевая активность.

L.A. Latseruz1, N.M. Pinigina1, Z.S. Smirnova2, A.Yu. Baryshnikov2 ANTICANCER ACTIVITY OF ABISILIN®

IN COMBINATION WITH CISPLATIN IN IN VIVO ANIMAL MODELS

'Initium-Parm, LTD, Moscow

2N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow Abstract

We have studied the anticancer activity of Abisilin® in combination with Cisplatin in melanoma B-16, large intestine adenocarcinoma and mammary gland adenocarcinoma (Ca-755). Treatment of large intestine adenocarcinoma with Abisilin® for 16 days in combination with Cisplatin resulted in reduction of tumor for about 42-62 %. It is worth to note that monotherapy of both drugs was not effective. The combined treatment of Ca-755 tumor reveal an synergistic effect. On the other hand, combination of Abisilin® with Cisplatin has not possessed an advantage over Cisplatin as monotherapy in melanoma. The data obtained indicate that Abisilin® could be use in combination with Cisplatin in some tumors.

Key words: Abisilin®, Cisplatin, transplantable tumors, anticancer activity.

Введение

Проведение современной химиотерапии, которое на том или ином этапе заболевания показано большинству онкологических больных, требует обновления информации о противоопухолевых препаратах и методиках их использования. В настоящее время большинство существующих противоопухолевых средств не обладают высокой избирательностью действия и оказывают побочные эффекты на нормальные ткани. В связи этим работы по созданию новых противоопухолевых средств направлены на получение таких препаратов, которые при максимальном ингибирующем действии на опухолевые клетки минимально повреждали бы нормальные клетки и ткани организма.

Вторым направлением развития химиотерапии является разработка комбинированного (сочетанного) применения лекарственных средств с целью уменьшения токсического действия противоопухолевых препаратов.

Особенно перспективен поиск новых препаратов среди веществ природного происхождения, в том числе относящихся к классу терпеноидов.

Эффективные противоопухолевые средства выявлены среди таких известных соединений терпе-ноидной структуры и их производных, как, например, таксаны, ретиноиды, токоферолы [2; 3].

Ранее нами была выявлена противоопухолевая активность Абисилина®, содержащего в своем составе природный комплекс терпеноидов, в отношении меланомы В-16, аденокарциномы молочной железы Са-755, эпидермоидной карциномы легкого Льюис, рака шейки матки РШМ-5 и саркомы М-1 крыс [5].

Целью настоящего исследования являлось изучение противоопухолевого действия препарата Абисилин® на перевиваемых опухолях мышей при его сочетанном применении с известным противоопухолевым препаратом цисплатином.

Материалы и методы

Работа выполнена на мышах-гибридах первого поколения ББР1 (С57В1/6хБВА/2) и чистой линии БАЬБ/с массой 20-25 г.

Мышей получали из отдела лабораторных животных РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и содержали на обычном рационе питания.

Противоопухолевое действие препаратов Абисилин® и цисплатин изучали на перевиваемых опухолях: меланоме В-16, аденокарциноме молочной железы Са-755 и аденокарциноме толстой кишки АКАТОЛ. Лекарственная форма Абисили-на® представляет собой 20 %-ный масляный раствор для перорального введения.

Абисилин® применяли перорально в виде масляного раствора в дозе 50 мг/кг равной У терапевтической при монотерапии. В качестве растворителя препарата использовалось подсолнечное масло. Препарат вводили животным ежедневно перорально в течение 10 дней при опухолях АКАТОЛ и Са-755, а также в течение 5 дней при меланоме В-16. Цисплатин применяли однократно, внутрибрюшинно в дозе 5 мг/кг. Лечение начинали через 48 ч после перевивки солидных опухолей. Наблюдение за животными проводили до их гибели от опухолевого процесса.

Группы формировались с учетом получения статистически достоверных результатов: контрольная не менее чем из 10-12 животных, опытная - из 8. Противоопухолевую активность оценивали по следующим критериям: ТРО, % и УПЖ, % подопытных животных по сравнению с контрольными [1; 4].

Статистическую значимость противоопухолевого эффекта Абисилина® определялась по методу Фишера-Стьюдента. Различия между сравниваемыми группами считались статистически достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Результаты изучения противоопухолевой активности Абисилина® на перевиваемой аденокарциноме толстой кишки АКАТОЛ, проведенные в сочетании с цисплатином представлены в табл. 1.

Из данных табл. 1 видно, что аденокарцинома толстой кишки АКАТОЛ не чувствительна к препаратам Абисилину® и цисплатину при использовании их в дозе равной У терапевтической при монотерапии. В то же время при сочетанном применении этих препаратов наблюдался терапевтический эффект в течение 16 дней (ТРО = 62-45 %).

На перевиваемой аденокарциноме молочной железы Са-755 в результате сочетанного применения препаратов Абисилин® и цисплатин получен потенцирующий противоопухолевый эффект в течение 11 дней: ТРО=83 против 62 %; 66 против 52 %; 54 против 43 % и 49 против 39 % (табл. 2). Кроме того, показано, что сочетанное применение препаратов увеличивало продолжительность жизни животных до 20 %.

Сочетанное применение Абисилина® с цис-платином на перевиваемой меланоме В-16 мышей не выявило преимущества противоопухолевого действия по сравнению с использованием цисплатина в монотерапии (табл. 3). Кроме того, в первые три дня после окончания лечения противоопухолевый эффект цис-платина в монотерапии был несколько выше, чем при сочетанном применении Абисилина® и цисплатина (ТРО = 80 против 75 % и 83 против 74 %). Однако эта разница в противоопухолевом эффекте цисплатина при монотерапии и сочетанного применения Абисилина® и цисплатина статистически не значима (р>0,05).

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют, что применение терпе-ноидсодержащего препарата Абисилина® совместно с другими противоопухолевыми препаратами, в частности с цисплатином, повышает противоопухолевую активность цитостатика. Это заключение о возможном использовании препарата Абисилин® в комбинированной химиотерапиии подтверждается данными, полученными на аденокарциноме толстой кишки АКАТОЛ и аденокарциноме молочной железы Са-755.

Выводы

1. Показано, что на АКАТОЛе Абисилин® при сочетанном применении с цисплатином оказывает противоопухолевый эффект, равный 45-62 % ТРО, в течение 16 дней, тогда как при монотерапии оба препарата неэффективны.

2. Установлен потенцирующий противоопухолевый эффект Абисилина® при сочетании с цисплатином на Са-755.

3. Полученные данные свидетельствуют о необходимости продолжить исследования по сочетанному применению Абисилина® с другими противоопухолевыми препаратами.

Противоопухолевая активность препарата Абисилин® в сочетании с цисплатином на перевиваемой аденокарциноме толстой кишки АКАТОЛ мышей___________________

Таблица 1

Препараты

Доза, мг/кг

Дни

введения

Путь

введения

ТРО, %

Дни после перевивки опухоли

12

21

28

Абисилин® + цисплатин

50 + 5

2-11

+ 2

РЄГ 08

в/бр

38

62*

40*

45*

Абисилин®

50

2-11

РЄГ 08

цисплатин

5

в/бр

22

14

35

*р<0,05 по отношению к цисплатину

7

8

3

6

2

0

АБИСИЛИН ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ДЕЙСТВИЕМ 23

Таблица 2

Противоопухолевая активность препарата Абисилин® в сочетании

с цисплатином на перевиваемой аденокарциноме молочной железы Са-755 мышей__________________________

ТРО, %

Препараты а, кг з /к Дни введения Путь введения Дни после перевивки опухоли УПЖ, %

7 11 14 18 22

Абисилин® + цисплатин 50 + 5 2-11 + 2 per os в/бр 91 83* 66* 54* 49 20

Абисилин® 50 2-11 per os 13 0 7 6 6 3

цисплатин 5 2 в/бр 86 62 52 43 39 9

*р<0,05 по отношению к цисплатину

Таблица 3

Противоопухолевая активность препарата Абисилин® в сочетании с цисплатином

на перевиваемой меланоме В-16 мышей_________________________________________________________________

ТРО, %

Препараты Доза, мг/кг Дни введения Путь введения Дни после перевивки опухоли УПЖ, %

7 9 11 17 21

цисплатин + Абисилин® 5 50 2 2-6 в/бр per os 75* 74* 63 32 18 10

Абисилин® 50 2-6 per os 19 62 23 12 36 8

цисплатин 5 2 в/бр 80 83 65 19 9 10

*р 0,05 по отношению к цисплатину

Литература

1. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - Под ред. Хабриева Р.У. - М.: Медицина, 2005. - С. 637-52.

2. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - Под ред. Н.И. Переводчиковой. - 2-е изд., доп. - М.: Практическая медицина, 2005. - 704 с.

3. Трещалина Е.М. Противоопухолевая активность веществ природного происхождения. - М.: Практическая медицина, 2005. - 272 с.

4. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. - Под ред. З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина (СССР), А. Голдина, А. Кляйна (США). - М.: Медицина, 1979. - 296 с.

5. PCT/RU2008/000147. Pub.No.: W0/2009/113902, 17.09.2009. Pinigina N.M., Latserus L.A., Baryshnikov F.U. et. al. Antitumoral terpenoid pharmaceutical composition “Abisilin” exhibiring angiogenesis-inhibitig action.