CC BY
71
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА... 1 43
__УДК 547.227:615.277.2.012.1:616-092.9
IT!К. Герасимова\ Н.П. Маркова1, И.С. Голубева1, Г.Н. Апрышко1, Ю.Ю. Солодунов2, Б.В. Страдомский2 ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА СТЕЛЛАНИН® НА ПЕРЕВИВАЕМЫХ ОПУХОЛЯХ МЫШЕЙ
1ФГБУ «РОНЦим. H.H. Блохина» РАМН, Москва 2ООО «Фармпрепарат», Ростов-на-Дону
Контактная информация
Маркова Надя Петкова, ведущий научный сотрудник лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей
адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24; тел. +7(499)324-10-65 e-mail: baryshnikov [email protected]
Статья поступила 06.05.2013, принята к печати 27.01.2014.
Резюме
Изучена противоопухолевая активность препарата Стелланин® в лекарственной форме «капли для приема внутрь», его активной субстанции ДЭБИ-Т и метаболита ДЭБИ-М на мышиных перевиваемых опухолях: лимфоцитарном лейкозе Р388, меланоме В16 и раке толстой кишки АКАТОЛ. Субстанции ДЭБИ-Т и ДЭБИ-М не проявили противоопухолевого эффекта на лейкозе мышей Р388. Стелланин® в лекарственной форме и в виде субстанции при пероральном применении у мышей с меланомой В16 и раком толстой кишки АКАТОЛ проявил зависимый от дозы стабильный противоопухолевый эффект (70-50 % ТРО) в течение двух недель после окончания лечения. Установлены оптимальные режимы применения Стелланина при пероральном введении: при разовых дозах 15-30 мг/кг 2-3 раза в сутки в течение 10 дней или в дозе 10 мг/кг один раз в сутки в течение 20 дней. У ДЭБИ-М в исследованном диапазоне доз не выявлено противоопухолевой активности.
Ключевые слова: Стелланин®, 1,3-диэтилбензимидазолия трийодид, 1,3-диэтилбензимидазолия моной-одид, противоопухолевая активность in vivo, мышиные опухоли.
\G.K. Gerasimova1j N.P. Markova1,1.S. Golubeva1, G.N. Apryshko1, Yu.Yu. Solodunov2, B.V. Stradomskiy2 ANTITUMOR ACTIVITY OF THE DRUG STELLANIN® ON TRANSPLANTABLE MICE TUMORS
1FSBI «N.N. Blokhin RCRC» RAMS, Moscow
2 «Pharmpreparat», Rostov-on-Don
Abstract
Antineoplastic activity of Stellanin® as drug "drops for per os intake", its active substance 1,3-diethylbenzimidazolium triiodide and its methabolite 1,3-diethylbenzimidazolium monoiodide was studied on mouse transplantable tumors: lymphocytic leukemia P388, melanoma B16 and colon cancer AKATOL. Substances 1,3-diethylbenzimidazolium triiodide and its methabolite 1,3-diethylbenzimidazolium monoiodide didn't reveal antineoplastic effect on mouse leukemia P388. Stellanin® both as drug and as substance administered per os to mice with melanoma B16 and colon cancer AKATOL showed dose-dependent stable antitumor effect (70-50% tumor growth inhibition) during 2 weeks after treatment completion. The optimal schedules of Stellanin® treatment were determined: single dose of 15-30 mg/kg 2-3 times a day during 10 days or dose of 10 mg/kg one time a day during 20 days. 1,3-diethylbenzimidazolium monoiodide with explored dose range didn't show any antineoplastic activity.
Key words: Stellanin®, 1,3-diethylbenzimidazolium antitumor activity in vivo, mice tumors.
triiodide, 1,3-diethylbenzimidazolium monoiodide,
Введение
Несмотря на большое количество противоопухолевых препаратов разных классов, постоянно идет поиск новых веществ с противоопухолевой активностью и совершенствование лекарственной формы уже известных хорошо зарекомендовавших себя лекарственных средств [1; 2; 4; 9-19; 21; 25; 261.
В настоящее время, по данным базы Thomson Reuters Integrity, на экспериментальных и клинических исследованиях в разных странах находится около 20 йодсодержащих противоопухолевых препаратов, из которых два (йодсодержащий аналог адриамицина и производное аденозина RPR-113090) проходят II фазу клинического изучения [27].
В России фирмой «Фармпрепарат» разработан и разрешен для практического применения йо-досодержащий антибактериальный препарат СТ.
№ 1/том 13/2014
Активным веществом СТ является комплексное гетероциклическое йодсодержащее соединение -ДЭБИ-Т. Компоненты препарата образуют прочный комплекс - молекулу СТ , из которой происходит постепенное медленное высвобождение молекулярного йода [20]. Вследствие этого вещество является нетоксичным: ЛД50 для крыс составляет более 10000 мг/кг [8]. К особенности СТ следует отнести тот факт, что это комплексное соединение объединяет в себе биологическую активность молекулярного йода и органической составляющей - катиона 1,3-диэтилбензимидазолия. В отличие от изучаемых за рубежом препаратов, йод в структуре молекулы СТ присоединен ионной связью, а не ковалентно, что обуславливает особенности его физико-химических свойств и, как следствие, биологических и фармакологических эффектов. СТ обладает широким спектром местной и системной антибактериальной ак-
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА...
тивности, противовоспалительным и регенерирующим действием [20].
В водных безбелковых растворах происходит гидролиз ДЭБИ-Т, и через 30 мин его концентрация снижается на 50 % вследствие образования ДЭБИ-М, а в присутствии белков процесс гидролиза значительно ускоряется. Таким образом, ДЭБИ-М является метаболитом ДЭБИ-Т. Как показали экспериментальные исследования, ДЭБИ-М обладает собственной фармакологической активностью.
Недавно показано, что CT обладает цитоток-сической активностью в отношении двух клеточных культур солидных опухолей человека: рака толстой кишки линии LS174T (IC50 =25 мкМ) и гормононезависимого рака предстательной железы линии DU145 (IC50=330 мкМ) [3].
Цитотоксическая активность ДЭБИ-М была оценена на трех видах клеточных культур солидных опухолей человека: карциноме толстой кишки линии LS174T, раке предстательной железы линии DU145 и немелкоклеточном раке легкого линии А549. К ДЭБИ-М умеренно чувствительными оказались только клетки рака толстой кишки линии LS174T (IC50 = 330 мкМ). Клетки линий DU145 и A549 к ДЭБИ-М не чувствительны [3].
Исследования молекулярного механизма действия ДЭБИ-М показали, что он в высоких концентрациях вызывает значимое увеличение экспрессии митохондриальной ДИК и гибель клеток по мито-хондриальному пути апоптоза [5; 6].
В настоящее время доказано, что стимуляция функциональной активности митохондрий, находящихся во многих опухолевых клетках в неактивном состоянии, приводит к апоптозу и гибели раковых клеток [24].
Анализ выявленных разных видов фармакологической активности CT и, особенно, его цито-токсической активности в отношении опухолевых клеток человека in vitro дают основание для изучения его противоопухолевой активности на перевиваемых опухолях животных.
Цель настоящего исследования - сравнительная оценка противоопухолевого действия CT, ДЭБИ-Т и его метаболита ДЭБИ-М на перевиваемых на мышах моделях опухолевого роста: лейкозе Р388 и двух штаммах солидных опухолей (мелано-ме В16 и раке толстой кишки АКАТОЛ).
Материалы и методы
Исследования выполнены в соответствии с нормативными документами по стандартным методикам [22] на мышиных перевиваемых моделях опухолевого роста: асцитной форме лимфоцитарного лейкоза Р388 и солидных опухолях меланоме В16 и аденокарциноме толстой кишки АКАТОЛ [7].
Использованы мыши гибриды первого поколения BDF1 (C57Bl/6 x DBA2) (самки) и мыши линии Balb/C (самки) в возрасте 1,5-2 мес с начальной массой тела 19-23 г. Мышей содержали в виварии отдела лабораторных животных ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН в соответствии с санитарными правилами содержания лабораторных животных на брикетированном корме и при постоянном доступе к воде, в помещении с дневным освещением и контролируемыми температурой и влажностью воздуха.
Число животных в контрольной группе составляло 12 мышей, в опытных группах по 6-7 мышей. Наблюдение за животными продолжалось до их гибели.
Штаммы перевиваемых опухолей получены из банка опухолевых штаммов ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН и поддерживались in vivo на линейных животных. В опытах использовались 2— 10 пассажи. Опухоли перевивали лабораторным животным по стандартным методикам [23].
Препарат CT (ДЭБИ-Т в комплексе с ПВП) в виде готового лекарственного средства «Стелла-нин® капли для местного применения и приема внутрь 40 мг/мл» и субстанции ДЭБИ-Т (в комплексе с ПВП) в виде порошка, а также субстанция ДЭБИ-М в виде порошка получены от ООО «Фармпрепарат».
Водные растворы ДЭБИ-Т и ДЭБИ-М готовили ex tempore и вводили мышам per os с помощью зонда. Лечение начинали через 24 ч после внутрибрюшинной прививки лейкоза Р388 и через 48 ч после подкожной прививки солидных опухолей В16 и АКАТОЛ.
Мышам с лимфолейкозом Р388 и меланомой В16 ДЭБИ-Т и ДЭБИ-М вводили per os в режиме однократного или троекратного введения в сутки с интервалом 3 ч между введениями. Курс лечения 10 дней. При лечении мышей с лимфолейкозом Р388 вводили животным субстанцию CT (ДЭБИ-Т) в виде сухого порошка, при лечении меланомы В16 в зарегистрированной лекарственной форме - капли для приема внутрь (40 мг/мл).
На перевиваемой модели рака толстой кишки АКАТОЛ лечение CT в виде готовой лекарственной формы (капли 40 мг/мл) проводили в нескольких режимах: 3 р в сутки с интервалом 3 ч между введениями в дозах 5; 10 и 20 мг/кг и в режиме 2 р в сутки с интервалом 6 ч между введениями в дозах 7,5; 15 и 30 мг/кг ДЭБИ-Т. Курс лечения 10 дней. Кроме того, CT вводили в дозе 10 мг/кг 1 раз в сутки в течение 10 дней, а также 2 и 10 мг/кг с интервалом 24 часа между введениями в течение 20 дней. Мыши контрольных групп не получали лечения.
Оценка результатов лечения проведена по показателям ТРО и УПЖ [22].
ТРО вычислялось по формуле:
TPO,% =
(Vk - V)
V
X 100%, где
k
Ук и У0 - средний объем опухолей (мм ) в контрольной и опытной группах, который для каждой солидной опухоли определялся как произведение размеров трех перпендикулярных диаметров опухолевого узла. Измерение объема опухолей проводили на разные сроки после окончания лечения.
УПЖ, % леченых животных по сравнению с контролем вычисляли по формуле:
УПЖ,% = (С//Ж" ~ сиЖ") X100%, где
спжк
СПЖ0 и СПЖК - средняя продолжительность жизни (сутки) в опытных и контрольных группах животных.
Показатели эффективности изучаемых препаратов определяли в сравнении с контрольными группами. Активными в противоопухолевом отношении считали дозы препаратов, вызывающие ТРО > 70-50% не менее 10 дней после окончания лечения или УПЖ животных > 25 %. Токсичность изученных режимов и доз препаратов оценивали по
№ 1/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРЕПАРА ТА...
срокам гибели леченных животных в сравнении с гибелью животных в контрольной группе. Для выполнения экспериментов составляли группы численностью, достаточной для проведения статистического анализа и расчета показателей достоверности. Для всех количественных данных вычислено групповое среднее арифметическое (М) и стандартную ошибку среднего (т, 8ЕМ). Различия между контрольными и опытными группами считали достоверными при 95 %-ном уровне значимости (р < 0,05.) Статистическая обработка данных выполнена с помощью программы 81аЙ8Йса.
Результаты
Результаты оценки противоопухолевой активности субстанций ДЭБИ-Т и ДЭБИ-М на лим-фолейкозе Р388 представлены в табл. 1. Из приведенных данных видно, что продолжительность жизни леченых животных не отличается от продолжительности жизни животных контрольной группы. Таким образом, обе тестируемые субстанции в исследованном диапазоне доз не оказывают лечебного эффекта на развитие лимфолейкоза Р388.
Противоопухолевая активность СТ в отношении перевиваемой опухоли мышей меланомы В16 исследована в широком диапазоне доз и при разных режимах применения. Результаты представлены в табл. 2 и 3. В табл. 2 представлены данные по применению препаратов в следующих дозах: СТ - 0,2 мг/кг, ДЭБИ-М - 1 и 5 мг/кг в режиме 3 раза в сутки. В таких дозах оба вещества не проявили противоопухолевого эффекта ни по одному из оцениваемых показателей (ТРО <70%, УПЖ < 25%).
Применение СТ в более высоких дозах (2; 5 и 10 мг/кг) в течение 10 дней в двух режимах (одноразового и трехразового в сутки) показало, что непосредственно после окончания лечения наблюдается зависимое от дозы и режима лечения достоверное торможение роста опухоли по сравнению с контрольной группой животных (табл. 3). Максимальный эффект (ТРО 80% непосредственно после окончания лечения) получен при дозе СТ 10 мг/кг при ежедневном трехразовом в течение 10 дней пероральном введении мышам и достоверное сохранение ТРО > 50% в течение 10 дней. На 13 сутки после окончания лечения различия с контрольной группой достоверны.
Зависимость противоопухолевого эффекта СТ от дозы и режима его применения изучена также на модели опухолевого роста - рак толстой кишки мышей штамм АКАТОЛ. Исследованы режимы перорального ежедневного применения препарата однократно, двукратно и трехкратно в течение 10 или 20 дней.
Результаты противоопухолевой активности СТ на модели АКАТОЛ представлены в табл/ 4 и свидетельствуют о том, что СТ в разовых дозах 15 и 30 мг/кг (суммарная суточная доза 30 и 60 мг/кг) вызывает умеренное торможение роста опухоли непосредственно после окончания лечения на 61 и 70 %, которое сохраняется до 12 дня на уровне 5052 % ТРО, соответственно.
Такой же непосредственный эффект после окончания лечения наблюдается при действии СТ в дозе 10 мг/кг однократно в сутки, но при применении препарата в течение 20 дней.
Средняя продолжительность жизни животных составляет 72 дня, т.е. такая же, как при дозе 30 мг/кг*2 раза в сутки с интервалом между введениями 6 ч в течение 10 дней.
Анализ результатов противоопухолевой активности СТ в отношении перевиваемых солидных моделей опухолевого роста мышей выявляет зависимое от дозы и режима лечения умеренное торможение роста опухолей по сравнению с контрольной группой животных.
Максимальный эффект получен на мышах с меланомой В16 при дозе 10 мг/кг при ежедневном трехразовом введении препарата в течение 10 дней. Отмечено КШ 80 % непосредственно после окончания лечения с сохранением эффекта более 50 % в течение 13 дней (табл. 3).
Таким образом, на двух солидных опухолях - меланоме В16 и раке толстой кишки АКАТОЛ при пероральном применении СТ выявлен стабильный противоопухолевый эффект (70-50% ТРО) в течение 2 недель после окончания лечения при разовых дозах 15-30 мг/кг в режиме двукратного или трехкратного введения в сутки в течение 10 дней или однократно в дозе 10 мг/кг, но при более длительном курсе применения (20 дней).
Метаболит СТ ДЭБИ-М в исследованном диапазоне доз не проявил противоопухолевого действия на лимфоцитарном лейкозе Р388 и меланоме В16. Лейкоз Р388 также не чувствителен к СТ.
СТ во всех исследованных дозах и режимах применения не стимулировал рост опухолей и не обладал токсичностью: гибели леченых животных ранее контрольных отмечено не было.
Обсуждение
Препарат СТ (1,3-диэтилбензимидазолия трийодид в комплексе с медицинским поливинил-пирролидоном низкомолекулярным) - оригинальная, зарегистрированная в РФ активная фармацевтическая субстанция, разработан ООО «Фармпрепарат» и разрешен для практического применения в лекарственной форме «капли для местного применения и приема внутрь 40 мг/мл.
СТ прошел полное экспериментальное доклиническое изучение безопасности и фармакологической активности, клинические испытания и разрешен для практического применения в качестве противомикробного лекарственного средства.
Действующим началом препарата является комплексное гетероциклическое йодсодержащее соединение 1,3-диэтилбензимидазолия трийодид. В структуре СТ йод находится отчасти в молекулярном виде, отчасти в ионной форме: молекулярный йод (12) связан с анионом йода (I-) и через него координационно с катионом 1,3-иэтилбензимидазолия [8].
Таким образом, в молекуле ДЭБИ-Т присутствует молекулярный йод, но он более защищен в организме, чем просто чистый молекулярный йод, и может перемещаться в крови до клеток-мишеней без преждевременного восстановления.
Препарат при незначительной токсичности (ЬБ50>10000 мг/кг при пероральном введении крысам) обладает широким спектром антибактериальной и противогрибковой активности, а также выраженным противовоспалительным и регенераци-онным действием.
Если антимикробное действие СТ связывают с молекулярным (активным) йодом, медленно высвобождающимся из молекулы ДЭБИ-Т, то механизм цитотоксического действия пока точно не известен. ДЭБИ-М не обладает антимикробным эффектом, однако проявил умеренную цитотокси-ческую активность в отношении клеток рака толстой кишки человека [3].
№ 1/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
46 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРЕПАРА ТА...
Таблица 1
Противоопухолевая активность Стелланина® (ДЭБИ-Т) и ДЭБИ-М при пероральном введении на модели лим-фолейкоза Р 388________
Субстанция Разовая доза, мг/кг Курсовая доза, мг/кг ПЖ, сутки СПЖ, сутки УПЖ, %
Стелланин® (ДЭБИ-Т) 5 150 9-12 10,86 10,5
10 300 9-15 11,00 11,9
20 600 10-16 11,71 19,0
ДЭБИ-М 10 300 9-11 10,14 3,2
50 1500 9-15 10,83 10,2
Контроль 0 0 9-11 9,83
Режим лечения: 3 раза в сутки с интервалом 3 часа в течение 10 дней. Число мышей: в контрольной группе - 12; в опытной группе - 7.
Таблица 2
Противоопухолевая активность Стелланина® (ДЭБИ-Т) и ДЭБИ-М при пероральном введении мышам с мела-номой В16
ТРО, % ПЖ, сутки СПЖ, сутки УПЖ, %
Субстанция Разовая доза, мг/кг Курсовая доза, мг/кг сутки после окончания лечения
1 8 12 16
ДЭБИ-Т 0,2 6 22 23 10 33 21-37 26,3 12
ДЭБИ-М 1 30 35 38 27 45 19-29 24,6 5
5 150 28 40 56 53 17-28 22,6 -4
Контроль 0 0 - - - - 18-28 23,5 -
Режим лечения: 3 раза в сутки с интервалом 3 часа в течение 10 дней. Число мышей в контрольной группе - 12; в опытной группе - 7. Различия с контрольной группой недостоверны (р>0,05).
Таблица 3
Противоопухолевая активность Стелланина® при пероральном введении мышам в течение 10 дней на модели меланома В16
Режим лечения Разовая доза, мг/кг Курсовая доза, мг/кг ТРО, % ПЖ, дни СПЖ, дни УПЖ, %
Сутки после окончания лечения
2 6 10 13
1 2 20 50 36 41 42* 21-36 29 17
1 5 50 48 42 39 39* 22-31 25,2 2
1 10 100 63 49 57 51 20-34 27,5 11
2 2 60 61 52 43 48* 17-38 26,8 9
2 5 150 61 34 45 40* 20-34 27,8 13
2 10 300 80 67 66 58 20-34 28,5 15
Контроль 0 0 - - - - 20-40 25,6 -
Число мышей в контрольной группе - 12; в опытной группе - 6. Лечение проводили в течение 10 дней в двух режимах: 1) три раза в сутки с интервалом 3 часа ежедневно в разовых дозах 2 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг; 2) один раз в сутки в тех же дозах. *различия с контролем недостоверны (р>0,05)
Это дает основание для предположения, что механизм цитотоксичности СТ более сложный, чем прямое действие молекулярного йода.
Проведенные исследования эффективности СТ и его метаболита в режиме ежедневного трехразового перорального введения в течение 10 дней показали, что как ДЭБИ-Т, так и ДЭБИ-М не влияют на рост лейкоза Р388.
Субстанция ДЭБИ-М оказалась также не эффективна на солидной опухоли мышей меланоме В16.
В то же время, препарат СТ проявил на солидных опухолях меланоме В16 и раке толстой кишки АКАТОЛ зависимый от дозы стабильный противоопухолевый эффект (70-50% ТРО) в течение двух недель после окончания лечения.
№ 1/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРЕПАРА ТА... 1 47
Таблица 4
Противоопухолевая активность Стелланина® при иероральном введении мышам с опухолью АКАТОЛ_
Режим РД, мг/кг, (СД, мг/кг) кд, мг/кг ТРО % ПЖ, с СПЖ, с УПЖ, %
дни после окончания лечения
1 8 12-13 15-16
1 10 (10) 100 (47) (33) (34) (25)* 43-100 68 6*
2 7,5 (15) 150 (56) (36) (38) (32) 56-84 69 8*
2 15 (30) 300 (70) (53) (50) (42) 44-92 56,2 -12*
2 30 (60) 600 (61) (58) (52) (38) 37-99 72,9 14*
3 5 (15) 150 (50) (59) (52) (35) 67-106 78,1 2*
3 10 (30) 300 (36) (36)* (24)* (25)* 33-90 67,3 -12*
3 20 (60) 600 (42) (40) (36) (3)* 9-142 81 5,7*
4 2 (2) 40 (52) (34) (40) (31) 50-107 66,6 4,3*
4 10 (10) 200 (64) (47) (44) (26)* 46-100 72 13*
Контроль - - - - - - 44-92 29-101 76,6 64 -
Количество мышей в контрольной группе - 12+12; в опытной группе - 7. Режимы лечения: 1) 1 раз в сут в течение 10 дн; 2) 2 раза в сут с интервалом 6 ч в течение 10 дн; 3) 3 раза в сут с интервалом 3 ч в течение 10 дн; 4) 1 раз в сут в течение 20 дн. *различия с контролем недостоверны (р>0,05).
Установлены оптимальные режимы применения препарата при пероральном применении: при разовых дозах 15-30 мг/кг 2-3 раза в сутки в течение 10 дней или однократно в дозе 10 мг/кг, но при более длительном курсе (20 дней), т.е. противоопухолевый эффект СТ реализуется при длительных курсах его перо-рального применения. СТ во всех исследованных дозах и режимах применения не стимулировал рост опухолей и не обладал токсичностью: гибели леченых животных ранее контрольных отмечено не было.
Таким образом, препарат СТ в лекарственной форме «капли для приема внутрь» по результатам изучения цитотоксической активности в отношении клеточных культур опухолей человека [1] и противоопухолевой активности на перевиваемых опухолях мышей, а также в связи с новым механизмом его противоопухолевого действия (активация митохондрий в раковых клетках) [2], можно рекомендовать для проведения клинического изучения его противоопухолевой эффективности у больных раком желудка и раком предстательной железы с исчерпанными возможностями специфического лечения. Целесообразность изучения фармакологической активности СТ при раке желудка определяется обеспечением максимальной биодоступности препарата к опухоли при зарегистрированном пероральном способе его применения.
Литература
Выводы
1. Препарат СТ ( ДЭБИ-Т) в лекарственной форме « капли для приема внутрь и местного применения» проявил при пероральном применении у мышей с перевиваемыми солидными опухолями мела-номой В16 и раком толстой кишки АКАТОЛ зависимый от дозы стабильный противоопухолевый эффект (7050% ТРО) в течение двух недель после окончания лечения.
2. Установлены оптимальные режимы применения СТ при пероральном введении: при разовых дозах 15-30 мг/кг 2-3 раза в сутки в течение 10 дней или однократно в дозе 10 мг/кг, но при более длительном курсе лечения (20 дней).
3. У метаболита СТ ДЭБИ-М в исследованном диапазоне доз не выявлено противоопухолевого эффекта.
4. Обе тестированные фармакологические субстанции (ДЭБИ-Т и ДЭБИ-М) не проявили противоопухолевого действия у мышей с асцитной формой лимфобла-стного лейкоза Р388.
1. Барышников А.Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов // Вестник РАМН. - 2012. - №3. - С. 23-30.
2. Барышников А.Ю., Барышникова М.А. Иммунолипосомы и мишени их действия // Российский химический журнал. Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева 2012. - T.LVI. - № 3-4. -C. 60-7.
3. Герасимова Г.К., Жукова О. С., Фетисова Л.В. и др. Цитотоксическая активность препарата Стелла-нин® на опухолевых клетках человека in vitro // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. -T. 12, №1. - С. 51-4.
4. Гуревич Д.Г., И.Г. Меерович И.Г., Г.А. Меерович Г.А. и др. Влияние размеров липосом на уровень и селективность накопления тиосенса в опухоли // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. -Т. 6, № 2. - С. 45-9.
№ 1/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРЕПАРА ТА...
5. Двадненко К.В., Водолажский Д.И., Страдомский Б.В. Влияние 1,3-диэтилбензимидазолия йодида на ультраструктуру митохондрий клеток HEP2 // Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины. Материалы IV Международной конференции. Ростов-на-Дону. - 2011. - С. 17-8.
6. Двадненко К.В., Страдомский Б.В., Водолажский Д.И. и др. Исследование механизмов регенеративной активности препарата «Стелланин®» (1,3-диэтилбензимидазолия трийодид) // Известия Высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2012. - №1. - С. 110-4.
7. Зинзар С.Н., Лейтина Б.И., Тунян Б.Г. и др. Злокачественные опухоли, возникшие из сингенных трансплантатов эмбрионального желудочно-кишечного тракта // Вопросы онкологии. - 1972. - Т.18, № 4. - С. 89-92.
8. Ливицкий В.И., Пыщев А.И., Вилков Г.А. и др. Лазин - представитель нового класса йодсодержащих препаратов // Тезисы докладов III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.
- 1996. - С. 32.
9. .Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии: 1. Липосомы в ФДТ // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 3-8.
10. Оборотова H.A. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, № 5. - С. 30.
11. Оборотова H.A. Основные проблемы создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов для внутривенного введения // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, № 2. - С. 27-31.
12. Оборотова H.A. Итоги создания отечественных лекарственных форм противоопухолевых препаратов в РОНЦ им. Н.Н Блохина РАМН // Вестник РАМН. - 2001. - № 9. -С. 18-23.
13. Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 121, № 5. - С. 464.
14. Оборотова H.A., Лопатин П.В. 30 лет лаборатории разработки лекарственных форм ГУ РОНЦ им. H.H.Блохина РАМН // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 4. - С. 3-7.
15. Оборотова Н.А, Лопатин П.В., Барышников. А.Ю. Биофармацевтические аспекты создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов // Российский онкологический журнал. - 2002. - № 5. - С. 8-11.
16. Оборотова H.A., Санарова Е.В. Роль новых фармацевтических технологий в повышении избирательности действия противоопухолевых препаратов // Российский химический журнал. - 2012. - № 3-4. - С. 33-40.
17. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Макарова O.A. и др. Доклиническое изучение липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 40-5.
18. Смирнова З.С., Меерович И.Г., Лукъянец Е.А. и др. Фенилтиозамещенные фталоцианины - новые фотосенсибилизаторы ближнего инфрокрасного диапозона // Российский биотерапевтический журнал.
- 2004. - Т. 3, № 1. - С. 54-60.
19. Смирнова З.С., Оборотова H.A., Макарова O.A. и др. Эффективность и фармакокинетика липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора «Фотосенс» на основе сульфофталоцианина алюминия // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39, № 7. - С. 3-7.
20. Страдомский Б.В., Солодунов Ю.Ю., Лыкова Е.О. Экспериментальная и клиническая фармакология мазевых форм Стелланина® (1,3.-диэтилбензимидазолия трийодида). Ростов-на-Дону: Изд. НМЦ «Логос», 2009. - 70 с.
21. Толчева Е.В., Оборотова H.A. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5.- №1.- С. 54 - 61.
22. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. // В кн. «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ». Под ред. Хабриева Р.У. - 2 изд. переработ. и дополнен. М: ОАО изд. «Медицина», 2005. - С. 637-51.
23. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. Под ред. З.П. Софьи-ной, А.Б. Сыркина, А. Голдина и др. М.: Медицина, 1980. - 293 с.
24. Bonnet S., Archer S.L., Allalunis-Turner J. et al. A Mitochondria-K+ Channel Axis Is Suppressed in Cancer and Its Normalization Promotes Apoptosis and Inhibits Cancer Growth // Cancer Cell. - 2007. - 11. - P. 37-51.
25. Derkacheva V.M., Meerovich G.A., Meerovich I.G. et al. Heterooxyaluminium tetra-3-phenyl thiophta-locianin is a new effective photosentizer for phodinamic therapy and fluorescent diagnosis//Bulleten Experimental Biology and Medicine - 2005. - Vol. 139.- №4.- P. 422-26.
26. Meerovich I.G., Smirnova Z.S., Oborotova N.A. et al. Hydroxyaluminium tetra-3-phenylthiophthalocyanine is a new effective photosensitizer for photodynamic therapy and fluorescent diagnosis// Bulletin of experimental biology and medicine. - 139. - № 4. - P. 427-30.
27. http://thomsonreuters.com/products_services/science/training/integrity.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ДЭБИ-М - 1,3-диэтилбензимидазолия монойодида
ДЭБИ-Т - 1,3-диэтилбензимидазолия трийодид
кд - курсовая доза
пвп - поливинилпирролидон
рд - разовая доза
пж - продолжительность жизни
сд - суточная доза
спж - средняя продолжительность жизни.
CT - Стелланин®
УПЖ - увеличение продолжительности жизни.
IC50 - концентрация, вызывающая гибель 50%
№ 1/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
