CC BY
54
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
23
В результате проведенных испытаний ПКМВ установлено, что водный экстракт сухой нативной биомассы ПКМВ обладает высокими сорбционными свойствами по отношению к радионуклидам и тяжелым металлам, обеспечивает коррекцию пострадиационных нарушений в организме с восстановлением иммунитета. Очевидна актуальность изучения противоопухолевых свойств нового препарата ПКМВ, обогащенного природными антиоксидантами.
Цель исследования — оценить противоопухолевую активность водного экстракта ПКМВ, обогащенного природными антиоксидантами, в условиях образования индуцированных уретаном аденом в легких у мышей.
Материалы и методы. Исследования выполнены на лабораторных мышах линии Af. Высокораковая линия Af характеризуется тем, что в процессе развития у интактных мышей возникают спонтанные опухоли легких, число которых увеличивается под действием мутагенных и канцерогенных факторов. Оценка противоопухолевых свойств ПКМВ выполнена при стандартизированном действии химического канцерогена уретана. Были исследованы 3 дозы сухой биомассы ПКМВ: 500, 1000 и 1500 мг/кг массы животного по следующей схеме: мыши обоего пола получали ПКМВ в течение 15 сут, затем животным внутрибрюшин-но вводили уретан (10 % раствор, 1 г/кг массы тела) и поступление ПКМВ продолжалось еще 15 сут. Животные без введения уретана после поступления ПКМВ в течение 15 сут, интервала в 1 мес, в последующие 15 сут получали с питьем ПКМВ. Выведение животных из опыта выполнено через 16 нед от его начала. Опухолевый эффект в легких мышей оценивали с учетом частоты возникновения опухолей (% мышей с аденомами) и соотношения аденома/мышь.
Результаты. Введение уретана интактным животным статистически достоверно повышает число аденом в легких. При поступлении ПКМВ с питьем в исследуемых концентрациях наблюдается выраженная тенденция к торможению опухолевого процесса в легких мышей обоего пола. При введении химического канцерогена на фоне поступления ПКМВ максимально эффективными явились концентрации ПКМВ для самок 500 и 1000 мг/кг, для самцов — 1500 мг/кг, повышающими выживаемость животных до 100 %. При этом статистически достоверное снижение числа аденом по сравнению с группой уретановой интоксикации установлено в группе употребления ПКМВ в концентрации 500 мг/кг с уретаном.
Заключение. Исследованные концентрации ПКМВ снижают спонтанный уровень аденом в легких мышей.
А. К. Голенков1, Е.В. Трифонова1, Т.А. Митина1, О.В. Москалец1, К.А. Белоусов1, Е.В. Катаева1,
A. В. Кедров1, И.Н. Когарко2, Б. С. Когарко2,
B. В. Яздовский1, А. В. Караулов3 ДИАГНОСТИКА ВНУТРИСПИНАЛЬНОГО ОПУХОЛЕВОГО РОСТА У ПАЦИЕНТОВ
С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ, ОСЛОЖНЕННОЙ МИЕЛОРАДИКУЛОПАТИЕЙ, НА ОСНОВАНИИ АНАЛИЗА СВОБОДНЫХ ЛЕГКИХ ЦЕПЕЙ В СПИННОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ 1ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», Москва; 2ФГБУН «ИХФ им. Н.Н. Семенова РАН», Москва;
3ГБОУ ВПО «Первый МГМУим. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
Цель исследования — сформулировать концепцию интратекального опухолевого роста при множественной миеломе (ММ), осложненной миелорадикулопатией, на основании модели градиентов концентраций свободных легких цепей (СЛК) сыворотки крови (СК) и СЛК спинномозговой жидкости (СМЖ).
Материалы и методы. Исследовано 12 больных ММ, осложненной миелорадикулопатией. Парапротеин (PIg) G определен у 6 пациентов (к — у 3; X — у 3), PIg М/к — у 1, изолированная Bj форма — у 5 (X-5). Впервые выявленная ММ была у 5, резистентная — у 4 больных, поддерживающее лечение получали 3 пациента. Всем больным проводилась химиотерапия, включающая бортезомиб, мелфалан (циклофосфан) и преднизолон (дексаметазон); леналидомид назначали при возникновении резистентности. Определение СЛЦ СК и СЛЦ СМЖ k-и X-типов проводили иммунофер-ментным методом на спектрофотометре (Kenstar, США).
Результаты. При анализе концентраций к-СЛЦ СК средние показатели составили 15,9 ± 4,0 мг/л, что превышало значения у здоровых лиц (7,3 мг/л). Разбросы концентраций относительно средней величины составили 6,7 ± 2,0 и 28,9 ± 7,0 мг/л. При этом среднее значение к-СЛЦ СМЖ составило 0,03 ± 0,01 мг/л с разбросом 0,02 ± 0,05 и 0,05 ± 0,02 мг/л. Средняя концентрация X-СЛЦ СК составила 54,3 ± 16,4 мг/л (значения у здоровых лиц — 12,7 мг/л), с разбросом 12,6 и 98,7 мг/л. Концентрация X-СЛЦ СМЖ составила 0,50 ± 0,18 мг/л с разбросом 0,17 и 0,83 мг/л. Для определения градиента концентраций СЛЦ СК и СМЖ вначале определялись показатели нарастания концентрации для СК и для СМЖ раздельно для к-и X-СЛЦ, затем вычислялись отношения показателей СК/СМЖ, которые составили для к-СЛЦ — 1,7, для X-СЛЦ-1,6. Сопоставление данной фильтрационной модели с показателями каждого больного показало, что у 6 из 12 результаты были ниже 1,7 или 1,6, что свидетельствовало об интра-текальном росте. При этом опухолевый цитоз в СМЖ был выявлен в 1 наблюдении.
Заключение. Полученные результаты служат основанием для проведения интратекальной химиотерапии при ММ, осложненной опухолевой миелорадикулопатией.
И. С. Голубева, Н.П. Яворская, В. А. Еремина, Н.И. Тихонова, Т.Д. Миникер, Л.В. Эктова, М.В. Дмитриева ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ГЛИКОЗИДОВ ИНДОЛОКАРБАЗОЛОВ
ФГБУ«РОНЦим. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Введение. Гликозиды индолокарбазолов обладают широким спектром биологического действия: противовирусным, антибактериальным, противовоспалительным, им-муномодулирующим и противоопухолевым.
Цель исследования — поиск новых высокоэффективных противоопухолевых соединений с широким спектром действия среди гликозидов индолокарбазолов.
Материалы и методы. Изучение специфической активности гликозидов индолокарбазолов с различными заместителями по амидному атому азота проводилось на перевиваемых асцитных моделях опухолей (Эрлиха, лимфолейкозе
24
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
Р388) и солидных (эпидермоидной карциноме легкого Льюис (Lewis lung carcinoma, LLC), меланоме В16, раке шейки матки (РШМ) 5, раке толстого кишечника АКАТОЛ и аденокарциноме молочной железы Са755). Критериями эффективности служили: для асцитных моделей — увеличение продолжительности жизни (УПЖ, %), для солидных моделей — торможение роста опухолей (ТРО, %) опытных мышей по сравнению с группой контроля. Соединения вводили внутрибрюшинно с интервалом 24 ч в течение 5 дней.
Результаты. Противоопухолевая активность всех изученных соединений (УПЖ) при опухоли Эрлиха варьировала от 104 до 497 %, при лимфолейкозе Р388 — от 51 до 203 %. Из 14 изученных соединений на солидных опухолях наиболее значимые результаты проявили 7. Наиболее чувствительной к данным соединениям оказалась модель РШМ 5. Для ЛХС-1208 - ТРО по окончании лечения 52 % и сохраняется на уровне 49 % до 22-го дня; для ЛХС-1284 — ТРО от 67 % и до 50 % на 26-й день; для ЛХС-1265 — ТРО от 58 до 53 % на 16-й день; для ЛХС-1272 — ТРО от 90 до 58 % на 26-й день. На остальных солидных моделях данные соединения не проявили активности, отвечающей критериям отбора. Для ЛХС-983 при РШМ 5 — ТРО от 53 до 56 % на 21-й день и при АКАТОЛ — ТРО от 63 до 59 % на 22-й день. Для ЛХС-1215 при Са755 — ТРО от 85 до 67 % на 16-й день. ЛХС-1269 показал самую высокую противоопухолевую активность на асцитных и 5 солидных моделях: при LLC — ТРО от 57—75 до 54—62 % на 22—27-й день; при В16 — ТРО от 52—84 до 50—62 % на 22—27-й день; при РШМ 5 — ТРО от 80—90 до 50—70 % на 15—19-й день; при АКАТОЛ — ТРО от 90 до 62 % до 26-го дня; при Са755 — ТРО от 60—86 до 61—68 % на 15—19-й день.
Заключение. Из 14 изученных соединений ЛХС-1269 отобран для дальнейшей отработки режимов и путей введения.
С.А. Гончарова, И. К. Якущенко, Т.А. Раевская, Т.Н. Якущенко
ЭФФЕКТИВНОСТЬ НОВЫХ ВОДОРАСТВОРИМЫХ АНАЛОГОВ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ПРЕПАРАТА ПРОДИМИН НА ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ОПУХОЛЯХ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
ФГБУНИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область
Введение. Противолейкозный препарат Продимин давно применяется в клинике и является активным, в том числе на опухолях, резистентных к другим противоопухолевым препаратам. Однако он имеет существенный недостаток — он нерастворим в воде, что ограничивает способы введения его в организм.
Цель исследования — разработка и синтез 2 новых водорастворимых аналогов продимина и исследование их эффективности на ряде экспериментальных моделей in vivo.
Материалы и методы. Подтверждение структуры про-димина и его водорастворимых аналогов проводилось методами спектроскопии ядерного магнитного резонанса 1Н, инфракрасной и масс-спектроскопии. Исследовали токсичность продимина и его аналогов при однократном их введении и определяли их терапевтические дозы. Исследование эффективности полученных соединений и препарата продимин на лейкозе Р388 мышей и на ряде его
лекарственно-устойчивых штаммов: Р388/руб, Р388/вкр, Р388/цф, Р388/сК, резистеных к рубомицину (руб), вин-кристину (вкр), циклофосфану (цф) и цисплатину (cPt) соответственно. Штаммы Р388/руб и Р388/вкр обладают генотипом и фенотипом множественной лекарственной утойчивости (МЛУ). Критерием эффективности служил общепринятый показатель ILS (the increasing of life span). В каждой экспериментальной группе было по 6—8 животных.
Результаты. Показано, что 1 из 2 вновь синтезированных нами соединений (димебромин) было значительно более эффективным, чем продимин, на обоих МЛУ-штаммах. Так, на Р388/руб, при 5-кратном введении обоих соединений с интервалами 48 ч эффективность у димебромина на 85 % превышала таковую продимина. При 4-кратном введении с интервалом в 3 сут эффективность димебромина была выше таковой у продимина на 126 %. При ежедневном введении в течение 9 сут после перевивки эффективность обоих соединений была сравнимой и достаточно высокой (176 и 209 % соответственно). На Р388/вкр при введении на 1-9-е сут соединение димебромин было почти в 10 раз эффективнее продимина. При введении через 1, 5 и 9 сут после перевивки опухолей активность димебромина более чем в 3 раза превышала таковую продимина. Штаммы Р388/цф и Р388/сР были мало чувствительными к обоим соединениям. Второй синтезированный нами аналог продимина (димехлорин) эффективности не проявил ни на одном штамме.
Заключение. Таким образом, синтезированное нами впервые соединение димебромин на двух МЛУ-штаммах было значительно более эффективным, чем противоопухолевый препарат продимин.
С.А. Гончарова, И. В. Выстороп, Т.А. Раевская, Н.П. Коновалова
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ШТАММОВ ЛЕЙКОЗА Р388 МЫШЕЙ К ЦИКЛИЧЕСКОЙ ГИДРОКСАМОВОЙ КИСЛОТЕ СНА-5
ФГБУН ИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область
Введение. Циклические гидроксамовые кислоты (ЦГК) являются ингибиторами фермента гистондеацетилазы (HDAC), который участвует в ремоделировании гистонов хроматина, необходимого для осуществления транскрипции дезоксирибонуклеиновой кислоты. HDAC может взаимодействовать и с рядом негистоновых белков (р53, NF-кВ, E2F) и др. Сверхэкспрессия HDAC характерна для многих опухолей. Лекарственная устойчивость (ЛУ) и множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) опухолей являются одними из основных онкологических проблем. Онкология не знает ни одного препарата, включая новейшие и таргетные, к которому не развивалаь бы ЛУ или МЛУ.
Цель исследования — синтезировать ЦГК имидазоли-динового ряда СНА-5 и исследовать ее эффективность на экспериментальных опухолях in vivo.
Материалы и методы. Исследовали токсичность СНА-5 при однократном введении мышам и определяли его терапевтическую дозу. Эффективность СНА-5 изучали на лейкозе Р388 мышей и на ряде его ЛУ-штаммов: Р388/руб, Р388/вкр, Р388/цф, Р388/сР^ резистентных к рубомицину
