CC BY
19
24
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
Р388) и солидных (эпидермоидной карциноме легкого Льюис (Lewis lung carcinoma, LLC), меланоме В16, раке шейки матки (РШМ) 5, раке толстого кишечника АКАТОЛ и аденокарциноме молочной железы Са755). Критериями эффективности служили: для асцитных моделей — увеличение продолжительности жизни (УПЖ, %), для солидных моделей — торможение роста опухолей (ТРО, %) опытных мышей по сравнению с группой контроля. Соединения вводили внутрибрюшинно с интервалом 24 ч в течение 5 дней.
Результаты. Противоопухолевая активность всех изученных соединений (УПЖ) при опухоли Эрлиха варьировала от 104 до 497 %, при лимфолейкозе Р388 — от 51 до 203 %. Из 14 изученных соединений на солидных опухолях наиболее значимые результаты проявили 7. Наиболее чувствительной к данным соединениям оказалась модель РШМ 5. Для ЛХС-1208 - ТРО по окончании лечения 52 % и сохраняется на уровне 49 % до 22-го дня; для ЛХС-1284 — ТРО от 67 % и до 50 % на 26-й день; для ЛХС-1265 — ТРО от 58 до 53 % на 16-й день; для ЛХС-1272 — ТРО от 90 до 58 % на 26-й день. На остальных солидных моделях данные соединения не проявили активности, отвечающей критериям отбора. Для ЛХС-983 при РШМ 5 — ТРО от 53 до 56 % на 21-й день и при АКАТОЛ — ТРО от 63 до 59 % на 22-й день. Для ЛХС-1215 при Са755 — ТРО от 85 до 67 % на 16-й день. ЛХС-1269 показал самую высокую противоопухолевую активность на асцитных и 5 солидных моделях: при LLC — ТРО от 57—75 до 54—62 % на 22—27-й день; при В16 — ТРО от 52—84 до 50—62 % на 22—27-й день; при РШМ 5 — ТРО от 80—90 до 50—70 % на 15—19-й день; при АКАТОЛ — ТРО от 90 до 62 % до 26-го дня; при Са755 — ТРО от 60—86 до 61—68 % на 15—19-й день.
Заключение. Из 14 изученных соединений ЛХС-1269 отобран для дальнейшей отработки режимов и путей введения.
С.А. Гончарова, И. К. Якущенко, Т.А. Раевская, Т.Н. Якущенко
ЭФФЕКТИВНОСТЬ НОВЫХ ВОДОРАСТВОРИМЫХ АНАЛОГОВ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ПРЕПАРАТА ПРОДИМИН НА ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ОПУХОЛЯХ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
ФГБУНИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область
Введение. Противолейкозный препарат Продимин давно применяется в клинике и является активным, в том числе на опухолях, резистентных к другим противоопухолевым препаратам. Однако он имеет существенный недостаток — он нерастворим в воде, что ограничивает способы введения его в организм.
Цель исследования — разработка и синтез 2 новых водорастворимых аналогов продимина и исследование их эффективности на ряде экспериментальных моделей in vivo.
Материалы и методы. Подтверждение структуры про-димина и его водорастворимых аналогов проводилось методами спектроскопии ядерного магнитного резонанса 1Н, инфракрасной и масс-спектроскопии. Исследовали токсичность продимина и его аналогов при однократном их введении и определяли их терапевтические дозы. Исследование эффективности полученных соединений и препарата продимин на лейкозе Р388 мышей и на ряде его
лекарственно-устойчивых штаммов: Р388/руб, Р388/вкр, Р388/цф, Р388/сК, резистеных к рубомицину (руб), вин-кристину (вкр), циклофосфану (цф) и цисплатину (cPt) соответственно. Штаммы Р388/руб и Р388/вкр обладают генотипом и фенотипом множественной лекарственной утойчивости (МЛУ). Критерием эффективности служил общепринятый показатель ILS (the increasing of life span). В каждой экспериментальной группе было по 6—8 животных.
Результаты. Показано, что 1 из 2 вновь синтезированных нами соединений (димебромин) было значительно более эффективным, чем продимин, на обоих МЛУ-штаммах. Так, на Р388/руб, при 5-кратном введении обоих соединений с интервалами 48 ч эффективность у димебромина на 85 % превышала таковую продимина. При 4-кратном введении с интервалом в 3 сут эффективность димебромина была выше таковой у продимина на 126 %. При ежедневном введении в течение 9 сут после перевивки эффективность обоих соединений была сравнимой и достаточно высокой (176 и 209 % соответственно). На Р388/вкр при введении на 1-9-е сут соединение димебромин было почти в 10 раз эффективнее продимина. При введении через 1, 5 и 9 сут после перевивки опухолей активность димебромина более чем в 3 раза превышала таковую продимина. Штаммы Р388/цф и Р388/сР были мало чувствительными к обоим соединениям. Второй синтезированный нами аналог продимина (димехлорин) эффективности не проявил ни на одном штамме.
Заключение. Таким образом, синтезированное нами впервые соединение димебромин на двух МЛУ-штаммах было значительно более эффективным, чем противоопухолевый препарат продимин.
С.А. Гончарова, И. В. Выстороп, Т.А. Раевская, Н.П. Коновалова
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ШТАММОВ ЛЕЙКОЗА Р388 МЫШЕЙ К ЦИКЛИЧЕСКОЙ ГИДРОКСАМОВОЙ КИСЛОТЕ СНА-5
ФГБУН ИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область
Введение. Циклические гидроксамовые кислоты (ЦГК) являются ингибиторами фермента гистондеацетилазы (HDAC), который участвует в ремоделировании гистонов хроматина, необходимого для осуществления транскрипции дезоксирибонуклеиновой кислоты. HDAC может взаимодействовать и с рядом негистоновых белков (р53, NF-кВ, E2F) и др. Сверхэкспрессия HDAC характерна для многих опухолей. Лекарственная устойчивость (ЛУ) и множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) опухолей являются одними из основных онкологических проблем. Онкология не знает ни одного препарата, включая новейшие и таргетные, к которому не развивалаь бы ЛУ или МЛУ.
Цель исследования — синтезировать ЦГК имидазоли-динового ряда СНА-5 и исследовать ее эффективность на экспериментальных опухолях in vivo.
Материалы и методы. Исследовали токсичность СНА-5 при однократном введении мышам и определяли его терапевтическую дозу. Эффективность СНА-5 изучали на лейкозе Р388 мышей и на ряде его ЛУ-штаммов: Р388/руб, Р388/вкр, Р388/цф, Р388/сР^ резистентных к рубомицину
№1 / том 15 / 2016
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
