CC BY
23
24
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
Р388) и солидных (эпидермоидной карциноме легкого Льюис (Lewis lung carcinoma, LLC), меланоме В16, раке шейки матки (РШМ) 5, раке толстого кишечника АКАТОЛ и аденокарциноме молочной железы Са755). Критериями эффективности служили: для асцитных моделей — увеличение продолжительности жизни (УПЖ, %), для солидных моделей — торможение роста опухолей (ТРО, %) опытных мышей по сравнению с группой контроля. Соединения вводили внутрибрюшинно с интервалом 24 ч в течение 5 дней.
Результаты. Противоопухолевая активность всех изученных соединений (УПЖ) при опухоли Эрлиха варьировала от 104 до 497 %, при лимфолейкозе Р388 — от 51 до 203 %. Из 14 изученных соединений на солидных опухолях наиболее значимые результаты проявили 7. Наиболее чувствительной к данным соединениям оказалась модель РШМ 5. Для ЛХС-1208 - ТРО по окончании лечения 52 % и сохраняется на уровне 49 % до 22-го дня; для ЛХС-1284 — ТРО от 67 % и до 50 % на 26-й день; для ЛХС-1265 — ТРО от 58 до 53 % на 16-й день; для ЛХС-1272 — ТРО от 90 до 58 % на 26-й день. На остальных солидных моделях данные соединения не проявили активности, отвечающей критериям отбора. Для ЛХС-983 при РШМ 5 — ТРО от 53 до 56 % на 21-й день и при АКАТОЛ — ТРО от 63 до 59 % на 22-й день. Для ЛХС-1215 при Са755 — ТРО от 85 до 67 % на 16-й день. ЛХС-1269 показал самую высокую противоопухолевую активность на асцитных и 5 солидных моделях: при LLC — ТРО от 57—75 до 54—62 % на 22—27-й день; при В16 — ТРО от 52—84 до 50—62 % на 22—27-й день; при РШМ 5 — ТРО от 80—90 до 50—70 % на 15—19-й день; при АКАТОЛ — ТРО от 90 до 62 % до 26-го дня; при Са755 — ТРО от 60—86 до 61—68 % на 15—19-й день.
Заключение. Из 14 изученных соединений ЛХС-1269 отобран для дальнейшей отработки режимов и путей введения.
С.А. Гончарова, И. К. Якущенко, Т.А. Раевская, Т.Н. Якущенко
ЭФФЕКТИВНОСТЬ НОВЫХ ВОДОРАСТВОРИМЫХ АНАЛОГОВ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ПРЕПАРАТА ПРОДИМИН НА ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ОПУХОЛЯХ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
ФГБУНИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область
Введение. Противолейкозный препарат Продимин давно применяется в клинике и является активным, в том числе на опухолях, резистентных к другим противоопухолевым препаратам. Однако он имеет существенный недостаток — он нерастворим в воде, что ограничивает способы введения его в организм.
Цель исследования — разработка и синтез 2 новых водорастворимых аналогов продимина и исследование их эффективности на ряде экспериментальных моделей in vivo.
Материалы и методы. Подтверждение структуры про-димина и его водорастворимых аналогов проводилось методами спектроскопии ядерного магнитного резонанса 1Н, инфракрасной и масс-спектроскопии. Исследовали токсичность продимина и его аналогов при однократном их введении и определяли их терапевтические дозы. Исследование эффективности полученных соединений и препарата продимин на лейкозе Р388 мышей и на ряде его
лекарственно-устойчивых штаммов: Р388/руб, Р388/вкр, Р388/цф, Р388/сК, резистеных к рубомицину (руб), вин-кристину (вкр), циклофосфану (цф) и цисплатину (cPt) соответственно. Штаммы Р388/руб и Р388/вкр обладают генотипом и фенотипом множественной лекарственной утойчивости (МЛУ). Критерием эффективности служил общепринятый показатель ILS (the increasing of life span). В каждой экспериментальной группе было по 6—8 животных.
Результаты. Показано, что 1 из 2 вновь синтезированных нами соединений (димебромин) было значительно более эффективным, чем продимин, на обоих МЛУ-штаммах. Так, на Р388/руб, при 5-кратном введении обоих соединений с интервалами 48 ч эффективность у димебромина на 85 % превышала таковую продимина. При 4-кратном введении с интервалом в 3 сут эффективность димебромина была выше таковой у продимина на 126 %. При ежедневном введении в течение 9 сут после перевивки эффективность обоих соединений была сравнимой и достаточно высокой (176 и 209 % соответственно). На Р388/вкр при введении на 1-9-е сут соединение димебромин было почти в 10 раз эффективнее продимина. При введении через 1, 5 и 9 сут после перевивки опухолей активность димебромина более чем в 3 раза превышала таковую продимина. Штаммы Р388/цф и Р388/сР были мало чувствительными к обоим соединениям. Второй синтезированный нами аналог продимина (димехлорин) эффективности не проявил ни на одном штамме.
Заключение. Таким образом, синтезированное нами впервые соединение димебромин на двух МЛУ-штаммах было значительно более эффективным, чем противоопухолевый препарат продимин.
С.А. Гончарова, И. В. Выстороп, Т.А. Раевская, Н.П. Коновалова
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ШТАММОВ ЛЕЙКОЗА Р388 МЫШЕЙ К ЦИКЛИЧЕСКОЙ ГИДРОКСАМОВОЙ КИСЛОТЕ СНА-5
ФГБУН ИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область
Введение. Циклические гидроксамовые кислоты (ЦГК) являются ингибиторами фермента гистондеацетилазы (HDAC), который участвует в ремоделировании гистонов хроматина, необходимого для осуществления транскрипции дезоксирибонуклеиновой кислоты. HDAC может взаимодействовать и с рядом негистоновых белков (р53, NF-кВ, E2F) и др. Сверхэкспрессия HDAC характерна для многих опухолей. Лекарственная устойчивость (ЛУ) и множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) опухолей являются одними из основных онкологических проблем. Онкология не знает ни одного препарата, включая новейшие и таргетные, к которому не развивалаь бы ЛУ или МЛУ.
Цель исследования — синтезировать ЦГК имидазоли-динового ряда СНА-5 и исследовать ее эффективность на экспериментальных опухолях in vivo.
Материалы и методы. Исследовали токсичность СНА-5 при однократном введении мышам и определяли его терапевтическую дозу. Эффективность СНА-5 изучали на лейкозе Р388 мышей и на ряде его ЛУ-штаммов: Р388/руб, Р388/вкр, Р388/цф, Р388/сР^ резистентных к рубомицину
№1 / том 15 / 2016
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
25
(руб), винкристину (вкр), циклофосфану (цф) и цисплати-ну (cPt) соответственно. Штаммы Р388/руб и Р388/вкр обладают генотипом и фенотипом МЛУ. Критерием эффективности служил общепринятый показатель ILS (the increasing of life span).
Результаты. Показано, что СНА-5 на 2 МЛУ-штаммах проявила исключительно высокую эффективность. На штамме Р388/руб, по результатам двух независимых экспериментов, при монотерапии СНА-5 64 % животных выживало, средняя продолжительность жизни (СПЖ) леченых животных превышала 50 сут, а показатель ILS составил 424 %. Комбинированная терапия СНА-5 с cPt на этом штамме также была высокоэффективной: 50 % мышей выживало, показатель ILS составил 394 %. На Р388/вкр при сочетании СНА-5 с цф ILS был 300 %, а СПЖ леченых животных была более 50 сут. В опытах по комбинированной терапии доза цф была ниже его терапевтической в 5 раз, а cPt — в 15 раз. Известна высокая токсичность этих препаратов, поэтому возможность их применения в уменьшенных дозах с более высоким эффектом позволит увеличить продолжительность лечения с б0льшим терапевтическим выходом. Штаммы Р388/цф и Р388/cPt оказались нечувствительными и к монотерапии СНА-5, и к комбинированной терапии с участием СНА-5.
Заключение. Таким образом, показана высокая эффективность ЦГК СНА-5 на экспериментальных МЛУ-опухолях in vivo.
Г.А. Гордина, О.И. Тарасова, И.Ю. Кубасова, А. В. Киселев, А.Е. Пастушенко ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНАЯ СОБСТВЕННОСТЬ ФГБУ «РОНЦ ИМ. Н.Н. БЛОХИНА» МИНЗДРАВА РОССИИ В 2G15 Г.
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Из 53 научных тем, запланированных в 2015 г., 10 (19 %) признаны охраноспособными. При этом доля охраноспособных тем в НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей составила 35 %, в НИИ канцерогенеза — 17 % и в НИИ клинической онкологии — 6 %.
За этот же период из 64 тем аннотаций диссертаций охраноспособными оказались 12 (19 %). На соискание ученой степени доктора наук охраноспособные темы составили 43 %, а на соискание степени кандидата наук — 12 %. К концу 2015 г. поддерживались 66 патентов на изобретения: объектами 21 патента являлись химические соединения и композиции, обладающие противоопухолевой активностью; 21 патента — способы лечения и диагностики злокачественных опухолей; 18 патентов — клеточные линии меланомы для создания противоопухолевых вакцин; 2 патентов — устройство и 2 патентов — штаммы опухолевых клеток. Из числа поддерживаемых патентов 8 признаны перспективными и награждены дипломами Роспатента в номинации «100 лучших изобретений России».
Досрочно прекращено поддержание 4 патентов ввиду невозможного использования их в коммерческих целях.
За 2015 г. в отдел патентной и изобретательской работы РОНЦ им. Н.Н. Блохина научными сотрудниками было подано 20 заявок на изобретения. Из их числа 12 заявок
признаны не соответствующими критериям «изобретательский уровень» или «новизна».
В Роспатент подготовлены и поданы 6 заявок на изобретения, 3 из них выполнены по госконтракту. Объектами изобретений были: способ лечения, устройство, штамм, противоопухолевое средство.
За этот период получены 9 патентов на изобретения и 1 свидетельство на программу для ЭВМ. Объектами изобретений 3 патентов стали: способ диагностики, способ профилактики и способ лечения злокачественных опухолей; 4 патентов — противоопухолевое средство; 2 патентов — штамм опухолевых клеток. Два патента явились результатом совместных исследований с другими научными организациями — Красноярским государственным педагогическим университетом им. В.П. Астафьева и Институтом органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН.
В 2015 г. шесть клеточных линий меланомы (mel Si, mel Me, mel Kor, mel Mtp, mel Ibr, mel Gus), полученных в РОНЦ им. Н.Н. Блохина и получивших патенты, по контракту были реализованы в НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ им. М.В. Ломоносова.
В целях стимулирования изобретательской деятельности авторы 9 патентов изобретений и свидетельства на программу ЭВМ были отмечены денежными премиями.
A.А. Горчаков, С. В. Кулемзин, О.Ю. Волкова, К.О. Баранов, С.В. Гусельников, А.М. Сократян,
B. В. Кузнецова, А. В. Таранин ХИМЕРНЫЕ АНТИГЕННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ АДАПТИВНОЙ Т-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ ФГБУН ИМКБ СО РАН, Новосибирск
Введение. Впечатляющие результаты терапии онкоге-матологических заболеваний с использованием аутологич-ных CAR Т-клеток (клеток с поверхностной экспрессией химерного антигенного рецептора) стимулируют активное распространение этой технологии для борьбы и с другими типами рака. Поскольку эффективность и безопасность адаптивной Т-клеточной терапии критически зависят от выбора белка-мишени, дизайн антигенраспознающей части рецептора является одной из наиболее приоритетных задач.
Цель исследования — изучение функциональности CAR с различным модульным составом и специфичностью антигенраспознающей части.
Материалы и методы. В работе использована панель лентивирусных конструкций, кодирующих CAR против 6 опухолеассоциированных белков человека — PSCA, PSMA, CD20, VEGFR2, CEA, IGF-1R, причем помимо общепринятых scFv-CAR, были получены принципиально новые варианты, названные нами Fn-CAR. Их антигенраспозна-ющая часть основана на диверсифицированном домене Fn3-ram фибронектина человека (Fn3), за счет чего могут достигаться высокая аффинность связывания, низкая им-муногенность, стабильность и возможность комбинирования нескольких Fn-доменов в мультимодульные полиспецифичные структуры. Функциональность конструкций в контексте CAR T-клеток была протестирована с помощью проточной цитометрии на моделях in vitro.
№1 I том 15 I 2016
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
