CC BY
70
ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА И 3-ОКСИПИРИДИНА
УДК 612.273+615
© Н. П. Катунина1, А. Ю. Рылеев2, П. Д. Шабанов2
1 Кафедра основ медицинских знаний Брянского государственного университета им. акад. И. Г. Петровского, Брянск 2Кафедра фармакологии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург
Ключевые слова:
гипоксия; пиридин; 3-оксипридин; антигипоксанты.
Резюме:_
Исследовано влияние 21 адамантильного замещенного производного пиридина, 9 изотиурониевых замещенных производных 3-оксипиридина и 2 известных анти-гипоксанта эмоксипина и мексидола, на продолжительность жизни мышей в четырех моделях острой гипоксии. Изотиурониевое замещенное производное 3-оксипиридина под шифром СК-76 и 2,3-замещенное адамантильное производное пиридина под шифром СК-193 оказывают антигипоксическое действие во всех четырех моделях гипоксии, что превосходит другие исследованные химические соединения, а также препараты сравнения. Соединения СК-76 и СК-193 могут быть рекомендованы для дальнейшего более глубокого изучения в качестве перспективных анти-гипоксантов.
Библиографическая ссылка:_
Катунина Н. П., Рылеев А. Ю., Шабанов П. Д. Про-тивогипоксическая активность новых производных пиридина и 3-оксипиридина // Обзоры по клин. фарма-кол. и лек. терапии. — 2011. — Т. 9, № 1 — С. 58-63.
Гипоксия является ключевым фактором в генезе большинства острых и хронических заболеваний [11, 20, 23]. Вопрос о механизмах формирования гипок-сического состояния и последствиях, обусловленных эпизодами кислородной недостаточности, продолжает привлекать исследователей и мотивировать их на поиск эффективных средств, способных нейтрализовать последствия перенесенной гипоксии [1, 8].
В современных производственных условиях человек рискует оказаться в сфере влияния разнообразных негативных факторов внешней среды, в ряду которых одно из первых мест отводится остро развивающейся гипоксии [5, 16, 24].
Человек часто подвергается воздействию различных форм острой гипоксии. Она может возникать, например, при эксплуатации летательных аппаратов, подводных лодок, в случае отказа систем, обеспечивающих подачу или регенерацию воздуха обитаемых замкнутых пространств [13, 26], при патологии родовой деятельности и осложненной беременности, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, дыхательного аппарата, а также при некоторых инфекционных болезнях и острых отравлениях [9, 11, 15], при старении организма, при некоторых психических заболеваниях и нейроинфекциях [2, 3, 21, 25, 27], при ожогах, обморожениях, различных язвах и злокачественных новообразованиях, при травме мозга, постоперационном парезе и параличе кишечника, менингоэнцефалитах, при ишемиях различных органов: мозга, сердца, легких, почек, печени, плода [17].
Актуальна проблема гипоксических состояний для военной медицины, которой часто приходится иметь дело с последствиями различных экстремальных воздействий как в военное, так и в мирное время, например, при гравитационных перегрузках, перегревании, переохлаждении, гиподинамии, шокогенной травме, шуме большой интенсивности и др. [6, 10].
Снижение метаболических запросов организма также может быть обеспечено применением эффективных фармакологических веществ, относящихся к классу антигипоксантов[7, 12, 22].
В связи с этим, очевидна актуальность проблемы разработки комплекса мероприятий по профилактике гипоксии и лечению вызываемых ею осложнений.
В настоящее время для обеспечения выживаемости человека при действии кислородного голодания используют в основном индивидуальные средства защиты, тренировки и лекарственные средства. Однако арсенал лекарственных препаратов подобного спектра действия ограничен и не полностью отвечает требованиям практической медицины. Поэтому поиск новых химических соединений с антигипокси-ческим действием является актуальной проблемой экспериментальной фармакологии.
Среди производных 3-оксипиридина (3-ОП) и пиридина (ПП), синтезированных впервые Л. Д. Смирновым и В. И. Кузьминым в НИИ фармакологии РАМН, обнаружены соединения, обладающие антигипокси-ческим действием [19]. Однако антигипоксические свойства изотиурониевых замещенных производных 3-ОП и адамантильных замещенных ПП не изучены, что и было основанием для наших исследований. Эти химические соединения имеют лабораторный шифр СК- или ВК- и соответствующий номер.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Опыты проведены на 3428 белых беспородных мышах-самцах массой 20-26 г Изучено 30 новых химических соединений, из которых 9 относится к изотиурониевым замещенным производным 3-ОП и 21 к адамантильным замещенным ПП. Препаратами сравнения были известные антигипоксанты эмокси-пин и мексидол.
В соответствии с рекомендациями Л. Д. Лукьяновой [14], у мышей вызывали острую гемическую гипоксию (ОГеГ) введением под кожу натрия нитрита (400 мг/кг), острую гистотоксическую гипоксию (ОГтГ)
введением под кожу натрия нитропруссида (20 мг/кг), острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГк) помещением каждого животного в стеклянный герметический сосуд емкостью 250 см3, острую гипобарическую гипоксию (ОГбГ) поднятием в камере «Вита» на «высоту» 10000 м со скоростью 50 м/с. Исследованные химические соединения и препараты сравнения вводили внутрибрю-шинно за 1 час до начала воздействия гипоксии в дозах 25, 50 и 100 мг/кг Учитывали продолжительность жизни погибших мышей в минутах.
Статистическую обработку цифровых данных опытов проводили с помощью компьютерных программ Microsoft Excel XP в среде Windows XP и STATISTICA 6,0. Для вариационного ряда выборки вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и ее ошибку (m). Для оценки достоверности различий двух сравниваемых величин применяли t-критерий Стьюдента [4, 18].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
Установлено, что величина и степень выраженности противогипоксического эффекта зависят от соединения, дозы и модели гипоксии.
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГеГ ОГтГ ОГсГк ОГбГ
1 СК-73 50 108 ± 6 98 ± 8 123 ± 8 106 ± 24
2 СК-73 100 117 ± 9 103 ± 9 128 ± 5* 92 ± 19
3 СК-74 25 127 ± 9* - 123 ± 8 -
4 СК-74 50 141 ± 12* 119 ± 8 151 ± 3* 147 ± 29
5 СК-74 100 139 ± 12* 126± 13 185 ± 7* 92 ± 9
6 СК-75 25 101± 11 - 114 ± 5 -
7 СК-75 50 124 ± 5* 104 ± 6 141 ± 8* 80 ± 23
8 СК-75 100 140 ± 2* 122± 14 145 ± 3* 121 ± 24
9 СК-76 25 110 ± 7 - 135 ± 9* -
10 СК-76 50 140± 13* 126 ± 4* 176 ± 8* 124± 16
11 СК-76 100 160 ± 6* 104± 11 180 ± 6* 164 ± 5*
12 СК-170 25 - - 108± 11 112± 10
13 СК-170 50 99 ± 6 104 ± 8 131 ± 6* 196 ± 8*
14 СК-170 100 103 ± 8 103± 16 142 ± 5* 187 ± 6*
15 СК-171 50 87 ± 7 99 ± 10 132 ± 3* 203 ± 8*
16 СК-171 100 158 ± 7* 117± 14 141 ± 3* 195 ± 9*
17 СК-174 50 104 ± 8 140 ± 9* 124 ± 9* 74 ± 25
18 СК-174 100 122 ± 5* 122 ± 9 113 ± 8 80 ± 25
19 СК-183 50 103 ± 7 101 ± 9 107± 10 92 ± 4
20 СК-183 100 108 ± 4 88 ± 11 105 ± 7 86 ± 27
21 СК-190 50 89 ± 8 93 ± 11 105 ± 22 121 ± 3
22 СК-190 100 102 ± 5 83 ± 18 97 ± 7 125± 15
Примечание. Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (р<0,05) при сравнении с контролем
■ Таблица 1. Влияние изотиурониевых замещенных производных 3-оксипиридина на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100 %, п = 8—10
■ Таблица 2. Влияние адамантильных замещенных производных пиридина на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100 %, п = 8-10
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГеГ ОГтГ ОГсГк ОГбГ
2,3-замещенные производные пиридина
1 СК-192 50 96 ± 8 99 ± 11 105 ± 6 94 ± 3
2 СК-192 100 120 ± 5 162 ± 7* 125 ± 3* 91 ± 7
3 СК-193 25 - 114± 11 - -
4 СК-193 50 112 ± 7 154 ± 6* 101 ± 7 128 ± 25
5 СК-193 100 120 ± 9* 101 ± 9 145 ± 3* 173 ± 3*
6 СК-199 50 126 ± 7* 120± 10 115± 19 227 ± 4*
7 СК-199 100 127 ± 5* 138 ± 9* 115 ± 8 144 ± 20
8 СК-203 50 115 ± 7 104± 13 140± 13 52 ± 7*
9 СК-203 100 111 ± 3 92 ± 12 118± 13 43 ± 7*
10 СК-204 25 - 92 ± 10 - 131± 10
11 СК-204 50 118± 10 159 ± 5* 103 ± 6 150± 11
12 СК-204 100 111 ± 4 148 ± 12* 100 ± 3 252 ±15*
13 СК-205 50 117 ± 7 135 ± 8 111 ± 6 124± 14
14 СК-205 100 121± 10 148± 14 106 ± 5 118 ± 4
15 СК-206 25 108 ± 9 - - -
16 СК-206 50 132 ± 9* 117± 14 120 ± 8 104 ± 26
17 СК-206 100 137 ± 10* 145± 11* 128 ± 6* 85 ± 12
18 СК-207 50 106 ± 6 126 ± 7* 101 ± 5 116 ± 22
19 СК-207 100 133 ± 5* 115±40 104 ± 6 72 ± 25
20 СК-208 50 119 ± 6* 127 ± 7* 123± 11 170 ± 20
21 СК-208 100 138 ± 9* 117± 10 115 ± 5 161± 17
22 СК-209 50 118 ± 7 83 ± 5 104 ± 8 120± 18
23 СК-209 100 128 ± 9* 96 ± 11 101 ± 7 84 ± 15
24 ВК-213 50 104 ± 7 116± 17 110 ± 7 143± 18
25 ВК-213 100 112 ± 3 82 ± 7 119 ± 5 109± 11
26 ВК-214 50 118± 11 73 ± 16 112 ± 8 60 ± 19*
27 ВК-214 100 115 ± 8 100 ± 5 119± 12 65 ± 17*
2,3,6-замещенные производные пиридина
1 СК-200 50 103 ± 5 96 ± 9 103± 10 82 ± 9
2 СК-200 100 130 ± 14* 152 ± 7* 131 ± 9* 143± 13
3 СК-201 50 97 ± 3 100 ± 8 92 ± 7 232± 12*
4 СК-201 100 99 ± 8 75 ± 12* 90 ± 11 285± 15*
5 СК-210 50 114 ± 6 118 ± 7 115 ± 8 184± 14
6 СК-210 100 135 ± 5* 104 ± 6 125 ± 7* 122 ± 31
7 ВК-211 25 103 ± 4 - 113± 10 -
8 ВК-211 50 130 ± 10* 86 ± 10 135 ± 6* 181± 11
9 ВК-211 100 140 ± 8* 101± 12 135 ± 6* 122± 16
10 ВК-212 50 119± 11 103 ± 25 118 ± 4 136 ± 17
11 ВК-212 100 119± 11 110± 11 120 ± 4 130± 12
2,3,4,6-замещенные производные пиридина
1 СК-194 50 106 ± 8 98 ± 40 129 ± 6* 194 ± 9*
2 СК-194 100 116± 12 124 ± 9* 127 ± 4* 270 ± 14*
3 СК-195 50 121 ± 6* 110± 15 131 ± 5* 200 ± 12*
4 СК-195 100 130 ± 5* 110± 14 129 ± 5* 102 ± 21
5 СК-197 50 100 ± 3 51 ± 3* 108± 11 94 ± 24
6 СК-197 100 109 ± 7 57 ± 3* 105 ± 9 100 ± 27
■ Таблица 3. Влияние лекарственных средств сравнения на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100 %, п = 8—10
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГеГ ОГтГ ОГсГк ОГбГ
1 Эмоксипин 50 108 ± 11 101 ± 11 116±13 125 ± 6*
2 Эмоксипин 100 99 ± 4 98 ± 14 102 ± 8 112 ± 20
3 Мексидол 50 102 ± 7 120 ± 2* 102 ± 6 106 ± 12
4 Мексидол 100 112 ± 7 123 ± 7* 97 ± 28 127 ± 21
Как видно из табллицы 1, 5 из 9 исследованных изотиурониевых замещенных производных 3-ОП оказывали противогипоксическое действие. Наиболее активным оказалось соединение под шифром СК-76, которое проявляло антигипоксическое действие в 4 моделях гипоксии, и этот эффект превышал контроль на 26-80 %. В 3-х моделях гипоксии оказывали антигипоксическое действие 2 соединения (СК-171, СК-174), в 2-х моделях гипоксии — 3 соединения (СК-74, СК-75, СК-170), в 1-й модели гипоксии — одно соединение (СК-73).
Как видно из таблицы 2, антигипоксический эффект исследованных адамантильных замещенных ПП зависит от соединения, дозы и модели гипоксии. Наиболее активным было соединение под шифром СК-193, которое оказывало противогипоксическое действие в 4-х моделях гипоксии с положительным эффектом, превышающим контроль на 20-73 %. Увеличивали продолжительность жизни мышей в 3 моделях гипоксии 5 соединений (СК-199, СК-206, СК-200, СК-194, СК-195), в 2-х моделях гипоксии — 6 соединений (СК-192, СК-204, СК-207, СК-208, СК-210, ВК-211), в 1-й модели гипоксии — 1 соединение (СК-209).
Некоторые адамантильные производные пиридина оказывали отрицательное влияние на продолжительность жизни мышей в отдельных моделях гипоксии: СК-203 в дозах 50 и 100 мг/кг сокращало время жизни подопытных животных на 48 и 57 % в условиях ОГбГ, СК-201 в дозе 100 мг/кг — на 25 % при ОГтГ, СК-197 в дозах 50 и 100 мг/кг — на 49 и 43 % при ОГтГ.
Лекарственные средства эмоксипин и мексидол оказывали различное влияние на продолжительность жизни мышей, что зависело от препарата, дозы и модели гипоксии (табл. 3).
Эмоксипин в дозах 50 и 100 мг/кг не оказывал какого-либо влияния на продолжительность жизни при ОГеГ, ОГтГ и ОГсГк, но проявлял положительный эффект в условиях ОГбГ при введении в дозе 50 мг/кг, под влиянием которой продолжительность жизни животных увеличивалась на 25 %. Мексидол в дозах 50 и 100 мг/кг увеличивал время жизни мышей только при ОГтГ на сходную величину (на 20 и 23 % соответственно).
Таким образом, установлено, что противогипок-сическое действие соединений зависит от их химического строения, дозы и модели гипоксии. Изотиу-рониевое замещенное производное 3-оксипиридина под шифром СК-76 и 2,3-замещенное адамантиль-ное производное под шифром СК-193 оказывают антигипоксическое действие в 4 моделях гипоксии, что превосходит эффекты других исследованных химических соединений и препаратов сравнения эмок-сипина и мексидола. Соединения СК-76 и СК-193 могут быть рекомендованы для дальнейшего изучения в качестве перспективных антигипоксантов.
Литература
1. Архипенко Ю. В., Сазонтова Т. Г. Комбинированные методы адаптации к гипоксии // Патофизиология и современная медицина: Тезисы докладов 2-й Международной конференции. — М., 2004. — С. 16-18.
2. Асанов Э. О., Писарук А. В., Чеботаев Н. Д. Устойчивость к гипоксии: возрастные особенности // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы Четвертой Российской конференции. — М., 2005. — С. 6.
3. Барбакадзе Т. Р., Гараханидзе И. Г., Гигиенеишви-ли М. А. и др. Выраженность тканевой гипоксии при благоприятном и неблагоприятном течении острой респираторно-вирусной инфекции у детей // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: материалы четвертой рос. конф. — М., 2005. — С. 8-9.
4. Беленький Л. М. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Рига, 1963. — 116 с.
5. Белов С. В., Ильицкая А. В., Козяков А. Ф. и др. Безопасность жизнедеятельности. — М., 1999. — 448 с.
6. Бобринская И. Г., Васильев В. Ю., Гордова А. М. и др. Улучшение периферического кровообращения как профилактики гипоксии // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы Четвертой Российской конференции. — М., 2005. — С. 14.
7. Виноградов В. М., Смирнов А. В. Антигипоксанты — важный шаг в разработке фармакологии энергетического обмена // Антигипоксанты и актопротекторы. — СПб., 1994. — Вып. 1. — С. 23.
8. Евсеев А. В. Металлосодержащие антиоксиданты при острой экзогенной гипоксии: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — СПб., 2008. — 44 с.
9. Жукова А. Г. Свободно-радикальное окисление и механизмы внутриклеточной защиты при адаптации к изменению уровня кислорода: Дис. ... докт. биол. наук. — М., 2005. — 248 с.
10. Зайцева К. К., Аксенов И. В. Антигипоксанты в коррекции гипоксических и ишемических состояний. — М., 1992. — 108 с.
11. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. — СПб., 2004. — 368 с.
12. Зарубина И. В. Принципы фармакотерапии гипоксических состояний антигипоксантами — быстродействующими корректорами метаболизма // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственная терапия.
2005. — Т. 1. — № 1. — С. 19-28.
13. Курбанов А. И. Изучение антигипоксической активности новых фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина: Дис. ... канд. мед. наук. — Брянск,
2006. — 143 с.
14. Лукьянова Л. Д. (ред.). Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве анти-гипоксических средств. — М., 1990. — 18 с.
15. Лукьянова Л. Д. Фармакологические эффекты биоэнергетики // В ст. клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта. — М., 1990. — С. 184-216.
16. Новиков В. С., Шустов Е. Б., ГоранчукВ. В. Коррекция функциональных состояний при экстремальных воздействиях. — СПб., 1998. — 544 с.
17. Островский О. В. Фармакология антиоксидантов — конденсированных производных бензимидазола: дис. ... д-ра мед. наук. — Волгоград, 1995. — 302 с.
18. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. — Томск, 1970. — 63 с.
19. Самойлов Н. Н. (ред.). Фармакологическая коррекция физической работоспособности. — М., 2002. — 120 с.
20. Хватова Е. М., Гарсия А., Гайнулин М. Р. Свойства NAD-зависимых ферментов мозга в условиях гипоксии и ишемии // Вестник РАМН. — М., 2007. — № 2. — С. 13-16.
21. HoyerS. Oxidative metabolism deficiencies in brains of patients with Alzheimer's disease // Acta. Neurol. Scand. — 1996. — Vol. 165. — P. 18-24.
22. Guttierrez G. Cellular energy metabolism during hypox-ia. // Crit. Car. Med. — 1991. — Vol. 19 (5). — P. 612-629.
23. Giaccia A. J., Simon M. C., Johnson M. C. The biology of hypoxia: the role of oxygen sensing in development, normal function, and disease // Genes & Development, 2004. - P. 18, 2183-2194.
24. Maxwell P. H. Hypoxia-inducible factor as a physiological regulator // Exp. Physiol. — 2005. — P. 90, 791-797.
25. Roach R. C., Wagner P. D., Hackett P. Hypoxia and Exercise (Advances in Experimental Medicine and Biology). — Springer, 2006. — 354 p.
26. Sies H., Bruene B. Oxygen Biology and Hypoxia. — Academic Press, 2007. — 464 p.
27. WienstockM., GorodetckyE. Comparison of the effects of angiotensin II, losartan, and enalapril on baroreflex control of heart rate in cjnscious rabbits // J. of cardiovascular pharmacology. — 1995. — Vol. 50 (3). — P. 409-413.
the antihypoxic activity of new derivatives of pyridine and 3-oxipyridine
N. P. Katunina, A. Yu. Ryleev, P. D. Shabanov
♦ Summary: The subject of the study was the influence of 21 adamantyl substituted derivatives of pyridine, 9 isothiuronien substituted derivatives of 3-oxipyridine, and 2 well-known an-tihypoxants emoxipine and mexidol on the life duration of mice under four models of acute hypoxia. Isothiuronien substituted derivative of 3-oxipyridine, named CK-76, and 2,3-substituted adamantyl derivative of pyridine, named CK-193, produced significant antihypoxic effects in four models of hypoxia and these effects were higher than that of the other studied chemical compositions and well-known antihypoxants. Therefore, the compounds CK-76 and CK-193 may be recommended for further study as prospective antihypoxic drugs.
♦ Key words: hypoxia; pyridine; 3-oxipyridine; antihypoxants.
♦ Информация об авторах
Катунина Наталия Павловна — к. б. н., доцент кафедры основ медицинских знаний Брянского государственного университета им. акад. И. Г. Петровского. E-mail: npkatunina@mail.ru.
Рылеев Андрей Юрьевич — соискатель кафедры фармакологии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург
194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, 6. E-mail: npkatunina@mail.ru.
Шабанов Петр Дмитриевич — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова.
Санкт-Петербург, 194044, ул. акад. Лебедева, 6. E-mail: pdshabanov@mail.ru.
Katunina Natalia Pavlovna — PhD (Pharmacology), Assistant Professor, Medical Basics Department of the I. G. Petrovsky State University of Bryansk. E-mail: npkatunina@mail.ru.
Ryleev Andrei Yurievich — Fellow, Dept. of Pharmacology. Military Medical Academy.
St.Petersburg, 194044, Acad. Lebedev street, 6; Russia. E-mail:
Shabanov Petr Dmitrievich — MD, PhD (Pharmacology), Professor, Head, Dept. of Pharmacology. Military Medical Academy.
St. Petersburg, 194044, Acad. Lebedev street, 6; Russia. E-mail: pdshabanov@mail.ru.
