CC BY
56
5. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и дове- чения клеточных механизмов индукции мутаций // Клеточные
рительного интервала средней арифметической величины вариа- механизмы реализации фармакологического эффекта. - М.,
ционного ряда. - Томск, 1970. - 63 с. 1990. - С. 273-297.
6. Серединин С. Б., Дурнев А. Д. Разработка фармакологических средств защиты генетических структур на основе изу- Поступила 7.09.2009
н. н. Самойлов1, н. п. катунина1, е. н. стратиенко1, с. к. богус2
изучение противогипоксической активности новых производных пиридина и 3-оксипиридина
1 Кафедра основ медицинских знаний Брянского государственного университета им. акад. И. Г. Петровского,
Россия, 241036, г. Брянск, ул. Бежицкая, 14. Е-mail: glush74@mail.ru, тел. 8910-337-44-62; 2кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4. E-mail: kybfarma@rambler.ru,тел. 8-928-429-21-22
Среди новых 21 адамантильного замещенного производных пиридина, 5 аминофенильных производных 3-оксипиридина выявлены соединения, увеличивающие продолжительность жизни мышей при различных моделях острой гипоксии. Наиболее активным соединением оказалось 2, 3-замещенное производное пиридина под шифром СК-193. Известные препараты с антигипоксическим действием эмоксипин и мексидол были менее эффективны.
Ключевые слова: гипоксия, 3-оксипиридин, пиридин, антигипоксанты.
N. N. SAMOILOV, N. P. KATUNINA1, Е. N. STRATIENKO1, S. K. BOGUS2
THE STUDY OF ANTIHYPOXIC ACTIVITY OF NEW PYRIDINE AND 3-OXIPYRIDINE DERIVATIVES
1The Medical Basics Chair of I. G. Petrovsky Bryansk State University,
Russia, 241036, Bryansk, Bezhitskaya street, 14. E-mail: glush74@mail.ru, tel. 8910-337-44-62;
2Pharmacology Department of the Kuban State Medical University,
Russia, 350063, Krasnodar, str. Sedina, 4. E-mail: kybfarma@rambler.ru, tel. 8-928-429-21-22
There are compositions revealed among new twenty one Adamantile substituted Pyridine and five Aminophenile 3-Oxipyridinederivatives which increase the life interval of mice under different models of acute hypoxia. The most active composition is 2, 3-substituted Pyridine derivative, CK-193 in cipher. The antihypoxic effect of already studied Emoxipine and Mexidolum proves to be less considerable.
Key words: hypoxia, 3-Oxipyridine, Pyridine, antihypoxants.
Введение
Гипоксия как повреждающий фактор может возникать у человека в процессе эмбрионального развития, трудовой деятельности и сопутствовать ряду патологических процессов, определяя во многих случаях их тяжесть и исход. Она играет одну из ведущих ролей в патогенезе травматического и гемморрагического шока, который преимущественно развивается у пострадавших при действии вредных факторов в условиях чрезвычайных ситуаций. В связи с этим проблема повышения устойчивости человека к кислородному голоданию приобретает особую значимость для военной, морской, авиационной и космической медицины.
В настоящее время для обеспечения выживаемости человека при действии гипоксии используют в основном индивидуальные средства защиты, тренировки и лекарственные средства. Однако арсенал лекарственных препаратов подобного спектра действия ограничен и не полностью отвечает требованиям практической медицины. Поэтому поиск новых химических соединений с антигипоксическим действием является актуальной проблемой экспериментальной фармакологии.
Среди производных 3-оксипиридина (3-ОП) и пиридина (ПП), синтезированных впервые в НИИ фармакологии РАМН, обнаружены соединения, обладающие антигипоксическим действием. Однако антигипокси-ческие свойства аминофенильных замещенных производных 3-ОП и адамантильных замещенных ПП не изучены, что и было основанием для наших исследований. Эти химические соединения имеют шифр СК- или ВК- и соответствующий лабораторный номер.
Методы исследования
Опыты проведены на 3398 белых беспородных мышах-самцах массой 22-26 г. Изучено 26 новых химических соединений, из которых 5 относится к амино-фенильным замещенным производных 3-ОП и 21 - к адамантильным замещенным ПП. Препаратами сравнения были известные антигипоксанты эмоксипин и мексидол.
В соответствии с рекомендациями Л. Д. Лукьяновой (1990) [1] у мышей вызывали острую гемическую гипоксию (ОГЕГ) введением под кожу натрия нитрита (400 мг/кг), острую гистотоксическую гипоксию (ОГТГ)
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009 УДК 612.273+615
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
введением под кожу натрия нитропруссида (20 мг/кг), острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГК) помещением каждого животного в стеклянный герметичный сосуд ёмкостью 250 см3, острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) поднятием в камере «Вита» на «высоту» 10 000 м со скоростью 50 м/с. Исследованные химические соединения и препараты сравнения вводили внутрибрю-шинно за 1 час до начала воздействия гипоксии в дозах 25, 50 и 100 мг/кг. Учитывали продолжительность жизни погибших мышей в минутах.
Статистическую обработку цифровых данных опытов проводили параметрическим методом. Для вариационного ряда выборки вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и ее ошибку (т). Для оценки достоверности различий двух сравниваемых величин применяли ^критерий Стьюдента [2].
результаты их обсуждение
Установлено, что величина и степень выраженности противогипоксического эффекта зависят от соединения, дозы и модели гипоксии.
Как видно из таблицы 1, наиболее активным было соединение под шифром СК-193, которое оказывало противогипоксическое действие при четырех моделях гипоксии (ОГЕГ, ОГТГ, ОГсГК, ОГБГ) с положительным эффектом, превышающим контроль на 20-73%.
Увеличивали продолжительность жизни мышей при трех моделях гипоксии пять соединений (СК-199, СК-206, СК-200, СК-194, СК-195), при двух моделях гипоксии - шесть соединений (СК-192, СК-204, СК-207, СК-208, СК-210, ВК-211), при одной модели гипоксии -одно соединение (СК-209).
Таблица 1
Влияние адамантильных замещённых производных пиридина на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100%, п = 8-10
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГЕГ ОГТГ ОГсГК ОГБГ
1 2 3 4 5 6 7
2, 3-замещённые производные пиридина
1 СК-192 50 96 ± 8 99 ± 11 105 ± 6 94 ± 3
2 СК-192 100 120 ± 5 162 ± 7* 125 ± 3* 91 ± 7
3 СК-193 25 - 114 ± 11 - -
4 СК-193 50 112 ± 7 154 ± 6* 101 ± 7 128 ± 25
5 СК-193 100 120 ± 9* 101 ± 9 145 ± 3* 173 ± 3*
6 СК-199 50 126 ± 7* 120±10* 115 ± 19 227 ± 4*
7 СК-199 100 127 ± 5* 138 ± 9* 115 ± 8 144 ± 20
8 СК-203 50 115 ± 7 104 ± 13 140 ± 13 52 ± 7*
9 СК-203 100 111 ± 3 92 ± 12 118 ± 13 43 ± 7*
10 СК-204 25 - 92 ± 10 - 131 ± 10
11 СК-204 50 118 ± 10 159 ± 5* 103 ± 6 150 ± 11
12 СК-204 100 111 ± 4 148±12* 100 ± 3 252 ±15*
13 СК-205 50 117 ± 7 135 ± 8 111 ± 6 124 ± 14
14 СК-205 100 121 ± 10 148 ± 14 106 ± 5 118 ± 4
15 СК-206 25 108 ± 9 - - -
16 СК-206 50 132 ± 9* 117 ± 14 120 ± 8 104 ± 26
17 СК-206 100 137±10* 145 ±11* 128 ± 6* 85 ± 12
18 СК-207 50 106 ± 6 126 ± 7* 101 ± 5 116 ± 22
19 СК-207 100 133 ± 5* 115 ± 40 104 ± 6 72 ± 25
20 СК-208 50 119 ± 6* 127 ± 7* 123 ± 11 170 ± 20
21 СК-208 100 138 ± 9* 117 ± 10 115 ± 5 161 ± 17
22 СК-209 50 118 ± 7 83 ± 5 104 ± 8 120 ± 18
23 СК-209 100 128 ± 9* 96 ± 11 101 ± 7 84 ± 15
24 ВК-213 50 104 ± 7 116 ± 17 110 ± 7 143 ± 18
25 ВК-213 100 112 ± 3 82 ± 7 119 ± 5 109 ± 11
1 2 3 4 5 6 7
26 ВК-214 50 118 ± 11 73 ± 16 112 ± 8 60 ± 19*
27 ВК-214 100 115 ± 8 100 ± 5 119 ± 12 65 ± 17*
2, 3, 6-замещённые производные пиридина
1 СК-200 50 103 ± 5 96 ± 9 103 ± 10 82 ± 9
2 СК-200 100 130 ±14* 152 ± 7* 131 ± 9* 143 ± 13
3 СК-201 50 97 ± 3 100 ± 8 92 ± 7 232±12*
4 СК-201 100 99 ± 8 75 ± 12* 90 ± 11 285±15*
5 СК-210 50 114 ± 6 118 ± 7 115 ± 8 184 ± 14
6 СК-210 100 135 ± 5* 104 ± 6 125 ± 7* 122 ± 31
7 ВК-211 25 103 ± 4 - 113 ± 10 -
8 ВК-211 50 130 ± 10* 86 ± 10 135 ± 6* 181 ± 11
9 ВК-211 100 140 ± 8* 101 ± 12 135 ± 6* 122 ± 16
10 ВК-212 50 119 ± 11 103 ± 25 118 ± 4 136 ± 17
11 ВК-212 100 119 ± 11 110 ± 11 120 ± 4 130 ± 12
2, 3, 4, 6-замещённые производные пиридина
1 СК-194 50 106 ± 8 98 ± 14 129 ± 6* 194 ± 9*
2 СК-194 100 116 ± 12 124 ± 9* 127± 4* 270±14*
3 СК-195 50 121 ± 6* 110 ± 15 131± 5* 200±12*
4 СК-195 100 130 ± 5* 110 ± 14 129± 5* 102 ± 21
5 СК-197 50 100 ± 3 51 ± 3* 108 ± 11 94 ± 24
6 СК-197 100 109 ± 7 57 ± 3* 105 ± 9 100 ± 27
Примечание: звездочкой (*) отмечены достоверные различия (р<0,05) при сравнении с контролем.
Некоторые адамантильные производные пиридина оказывали отрицательное влияние на продолжительность жизни мышей при определенных моделях гипоксии. Так, соединение под шифром СК-203 в дозах 50 и 100 мг/кг сокращало время жизни подопытных животных на 48 и 57% в условиях ОГБГ, соединение СК-201
в дозе 100 мг/кг - на 25% при ОГТГ, СК-195 в дозах 50 и 100 мг/кг - на 49 и 43% при ОГТГ.
Изученные аминофенильные замещенные производные 3-оксипиридина не оказывали какого-либо влияния на продолжительность жизни мышей на четырех моделях острой гипоксии (табл. 2).
Таблица 2
Влияние аминофенильных производных 3-оксипиридина на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100%, п = 8-10
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГЕГ ОГТГ ОГсГК ОГБГ
1 ВК-217 50 92 ± 12 100 ± 5 98 ± 10 78 ± 11
2 ВК-217 100 99 ± 6 108 ± 4 99 ± 8 93 ± 20
3 ВК-218 50 103 ± 8 98 ± 4 110 ± 9 143 ± 17
4 ВК-218 100 109 ± 7 91 ± 9 109 ± 8 132 ± 16
5 ВК-219 50 95 ± 7 111 ± 7 95 ± 12 144 ± 29
6 ВК-219 100 91 ± 8 99 ± 8 107 ± 5 86 ± 17
7 ВК-220 50 109 ± 9 107 ± 5 114 ± 7 103 ± 10
8 ВК-220 100 104 ± 7 100 ± 7 102 ± 6 123 ± 23
9 ВК-221 50 101 ± 11 99 ± 8 108 ± 7 118 ± 10
10 ВК-221 100 106 ± 3 96 ± 6 108 ± 10 104 ± 18
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
УДК 615.322 Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
Таблица 3
Влияние лекарственных средств сравнения на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100%, п = 8-10
№ п/п Препарат Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГЕГ ОГТГ ОГсГК ОГБГ
1 Эмоксипин 50 108 ± 11 101 ± 11 116 ±13 125 ± 6*
2 Эмоксипин 100 99 ± 4 98 ± 14 102 ± 8 112 ± 20
3 Мексидол 50 102 ± 7 120 ± 2* 102 ± 6 106 ± 12
4 Мексидол 100 112 ± 7 123 ± 7* 97 ± 28 127 ± 21
Известные лекарственные средства с антигипок-сическим действием эмоксипин и мексидол оказывали различное влияние на продолжительность жизни мышей, что зависело от препарата, дозы и модели гипоксии (табл. 3). Эмоксипин в дозах 50 и 100 мг/кг не оказывал какого-либо влияния на продолжительность жизни при ОГЕГ, ОГТГ и ОГсГК, но проявлял положительный эффект в условиях ОГБГ при введении в дозе 50 мг/кг. Под влиянием этой дозы продолжительность жизни животных увеличивалась на 25%. Мексидол в дозах 50 и 100 мг/кг увеличивал время жизни мышей только при ОГТГ на сходную величину (на 20 и 23% соответственно).
Таким образом, нами впервые установлено, что противогипоксическое действие соединений зависит от их химического строения, дозы и модели гипоксии. 2, 3-замещённое адамантильное производное под шиф-
ром СК-193 оказывает антигипоксическое действие при 4 моделях гипоксии и по эффективности и величине положительного действия превосходит эффекты других исследованных химических соединений и препаратов сравнения эмоксипина и мексидола. Соединение СК-193 может быть рекомендовано для дальнейшего изучения в качестве перспективного антигипоксанта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лукьянова Л. Д. Методические рекомендации к экспериментальному изучению препаратов, предназначенных для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. - М., 1990. - 18 с.
2. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. - Томск, 1970. - 63 с.
Поступила 10.09.2009
А. В. СЕРГИЕНКО, М. У. АЛИЕВА, К. Т. САМПИЕВА, М. Н. ИВАШЕВ
влияние метронидазола и ликопида на экспериментальное воспаление
Кафедра фармакологии Пятигорской государственной фармацевтической академии,
Россия, 357533, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11.
E-mail: ivashev@bk.ru, тел. 8-962-741-71-58
Проведено фармакологическое исследование по влиянию метронидазола с микробиологическим Р-каротином на экспериментальное воспаление кожи крыс неинфекционной этиологии. Исследовано действие ликопида на иммунодепрессивное воспаление желудка и кишечника крыс. Полученные результаты позволяют предложить метронидазол и глюкозаминилмура-милдипептид (ликопид) в качестве дополнительных фармакотерапевтических средств терапии воспалительных процессов.
Ключевые слова: метронидазол, ликопид, воспаление, эксперимент.
А. V. SERGiENKO, М. U. ALIEVA, К. Т. SAMPiEVA, М. N. IVASHEV EFFECTS OF METRONIDAZOLE AND LIKOPID ON EXPERIMENTAL INFLAMMATION
Pyatigorsk State Pharmaceutical Academy,
Russua, 357533, Pyatigorsk, str. Kalinina, 11. E-mail: ivashev@bk.ru, tel. 8-962-741-71-58
Studying of metronidazole use is perspective on experimental inflammation. Studying of glucozaminilmuramilbipeptide (likopid) use is perspective in non-helicobacter associated ulcer pathology of a stomach. Experimental studies have established that the dietary supplement metronidazole and likopid inhibitions the experimental inflammation in rats. It was experimentally established expressed immunomodulate, regenerative, membrane stabilization and antioxidant effect of glucozaminilmuramilbipeptide (likopid).
Key words: metronidazole, likopid, experimental inflammation.
