CC BY
30
УДК 615.3:547.7
параметрическим методом [6]. Для вариационного ряда выборки вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и ее квадратическую ошибку (т). Для оценки достоверности различий двух сравниваемых величин применяли ^критерий Стьюдента.
Результаты исследований
Установлено, что исследованные соединения оказывали положительное влияние на физическую работоспособность мышей по тесту бега в третбане (таблица), но степень выраженности действия была неодинаковой. Так, при введении в дозах 1, 5, 10, 25, 50 и 100 мг/кг производного никотиновой кислоты под шифром лО-519 продолжительность бега мышей возрастала на 29, 70, 71, 139, 55 и 21% соответственно по сравнению с контролем, принятым за 100%. Производное 3-окси-пиридина под шифром СК-132 проявляло актопротекторное действие в дозах 1, 5, 10, 25, 50 и 100 мг/кг, увеличивая физическую работоспособность мышей на 48, 78, 87, 126, 52 и 83% соответственно. Модель суперок-сиддисмутазы, содержащая железо, под шифром пО-906 проявляла актопротекторные свойства в дозах 0,5, 1, 5, 10, 25 и 50 мг/кг, увеличивая время бега мышей на 28, 41, 48, 52, 51 и 51% соответственно.
Актопротектор бемитил увеличивал время бега мышей при введении 50 и 100 мг/кг на 40 и 36%, а такие же дозы психостимулятора с актопротекторным действием бромантана - на 30 и 44%.
Таким образом, результаты проведенных опытов позволяют заключить, что производное 3-оксипириди-на под шифром СК-132 оказывало более выраженное актопротекторное действие по сравнению с эффектом производного никотиновой кислоты под шифром пО-519 и моделью супероксиддисмутазы под шифром пО-906. В тех же условиях опыта известные актопротекто-ры бемитил и бромантан проявляли актопротекторное действие в более узком диапазоне доз и с меньшим эффектом.
Поступила 15.11.2006
ЛИТЕРАТУРА
1. Алейникова Т. Ю. Исследование механизмов бронхо-релаксирующего действия новых металлокомплексных соединений: Автореф. дис. канд. мед. наук. ДСП. Купавна, 2001. 26 с.
2. Дюмаев К. М., Воронина Т. А., Смирнов Л. Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М., 1995. 271 с.
3. Ильницкая И. Ю. Исследование влияния новых конденсированных азотистых гетероциклов и комплексных соединений металлов на экспериментальную анафилаксию: Автореф. дис. канд. мед. наук. ДСП. Купавна, 2001. 22 с.
4. Машкова Е. В., Стратиенко Е. Н. Влияние модифицированных витаминов на физическую работоспособность мышей в обычных условиях // Фармакологическая коррекция физической работоспособности / Под ред. Н. Н. Самойлова. М.: Зеркало, 2002. С. 70-73.
5. Парфёнов Э. А. Физиологически совместимые антиоксиданты: Автореф. дис. д-ра хим. наук. М., 1999. 48 с.
6. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. Томск, 1970. 63 с.
7. Самойлов Н. Н. (ред.) Фармакологическая коррекция физической работоспособности. М.: Зеркало, 2002. 120 с.
8. Стратиенко Е. Н. Методы оценки физической работоспособности мышей в обычных и осложненных условиях // Фармакологическая коррекция физической работоспособности / Под ред. Н. Н. Самойлова. М.: Зеркало, 2002. С. 29-35.
9. Третьякова Е. Н. Поиск и изучение актопротекторных свойств соединений среди производных 3-оксипиридина: Дис. канд. мед. наук. М., 1992. 144 с.
E. V. NOZDRA CHEVA, S. V SVIRIDONOVA, N. V. PROTASOVA, E. V. TRESKUNOVA, V. P. GALENKO-YAROSHEVSKY
CORRECTION OF THE PHYSICAL EFFICIENCY OF THE PHYSIOLOGICALLY COMPATIBLE ANTIOX-IDANTES AND 3-OXYPERIDENE DERIVA TIVES
We studied the influence of the model of the iron containing superoxyddismutasa (nQ-906), derivative of the vita-mine PP (nQ-519) and derivative ofthe 3-oxyperidene (CK-132) on the mice running duration under ordinary conditions. For comparison were taken a well known physical efficiency stimulator bemetyl and a phycostimulator with actoprotective effect bromantun. It was ascertained that the actoprotective activity of these compounds exceeds the activity of other investigated substances as well as bemetyl and bromantun and they are recommended for the further investigation.
Н. П. КАТУНИНА, Е. Н. СТРАТИЕНКО, С. Е. ЕГОРОВА, М. В. ЗУБКОВА, В. П. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ АДАМАНТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА И ИЗОТИУРОНИЕВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА
Брянский государственный университет, Краснодарский филиал Южного бюро РАМН, г Краснодар
Гипоксия как повреждающий фактор может возникать у человека в процессе эмбрионального развития, трудовой деятельности и сопутствовать ряду патологических процессов, определяя во многих случаях их тяжесть и исход [6, 7]. Она играет одну из ведущих ролей в патогенезе травматического и геморрагического шока, который преимущественно развивается у пострадав-
ших при действии вредных факторов в условиях чрезвычайных ситуаций.
В связи с этим проблема повышения устойчивости человека к гипоксии приобретает особую значимость для военной, морской, авиационной и космической медицины [2].
В настоящее время для обеспечения выживаемости
Влияние изотиурониевых замещённых производных 3-оксипиридина на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100%, п = 8-10
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГеГ ОГТГ ОГсГК ОГБГ
1 СК-73 50 108 ± 6 98 ± 8 123 ± 8 106 ± 24
2 СК-73 100 117 ± 9 103 ± 9 128 ± 5* 92 ± 19
3 СК-74 25 127 ± 9* - 123 ± 8 -
4 СК-74 50 141 ±12* 119 ± 8 151 ± 3* 147 ± 29
5 СК-74 100 139±12* 126 ± 13 185 ± 7* 92 ± 9
6 СК-75 25 101 ± 11 - 114 ± 5 -
7 СК-75 50 124 ± 5* 104 ± 6 141 ± 8* 80 ± 23
8 СК-75 100 140 ± 2* 122 ± 14 145 ± 3* 121 ± 24
9 СК-76 25 110 ± 7 - 135 ± 9* -
10 СК-76 50 140± 13* 126 ± 4* 176 ± 8* 124 ± 16
11 СК-76 100 160 ± 6* 104 ± 11 180 ± 6* 164 ± 5*
12 СК-170 25 - - 108 ± 11 112 ± 10
13 СК-170 50 99 ± 6 104 ± 8 131 ± 6* 196 ± 8*
14 СК-170 100 103 ± 8 103 ± 16 142 ± 5* 187 ± 6*
15 СК-171 50 87 ± 7 99 ± 10 132 ± 3* 203 ± 8*
16 СК-171 100 158 ± 7* 117 ± 14 141 ± 3* 195 ± 9*
17 СК-174 50 104 ± 8 140 ± 9* 124 ± 9* 74 ± 25
18 СК-174 100 122 ± 5* 122 ± 9 113 ± 8 80 ± 25
19 СК-183 50 103 ± 7 101 ± 9 107 ± 10 92 ± 4
20 СК-183 100 108 ± 4 88 ± 11 105 ± 7 86 ± 27
21 СК-190 50 89 ± 8 93 ± 11 105 ± 22 121 ± 3
22 СК-190 100 102 ± 5 83 ± 18 97 ± 7 125 ± 15
Примечание: здесь и в табл. 2 и 3 звездочкой (*) отмечены достоверные различия (р < 0,05) при сравнении с контролем.
человека при действии кислородного голодания используют в основном индивидуальные средства защиты, тренировки и лекарственные средства. Однако арсенал лекарственных препаратов подобного спектра действия ограничен и не полностью отвечает требованиям практической медицины. Поэтому поиск новых химических соединений с антигипоксическим действием является актуальной проблемой экспериментальной фармакологии.
Среди производных 3-оксипиридина (3-ОП) и пиридина (ПП), синтезированных впервые в НИИ фармакологии РАМН, обнаружены соединения, обладающие антигипоксическим действием [5]. Однако антигипокси-ческие свойства изотиурониевых замещенных производных 3-ОП и адамантильных замещенных ПП не изучены, что и было основанием для наших исследований. Эти химические соединения имеют лабораторный шифр СК- или ВК- и соответствующий номер.
Материалы и методы исследования
Опыты проведены на 3428 белых беспородных мы-шах-самцах массой 20-26 г. Изучено 30 новых химических соединений, из которых 9 относятся к изотиу-рониевым замещенным производным 3-ОП и 21 к
адамантильным замещенным ПП. Препаратами сравнения были известные антигипоксанты эмоксипин и мексидол.
В соответствии с рекомендациями Л. Д. Лукьяновой (1990) [3] у мышей вызывали острую гемическую гипоксию (ОГеГ) введением под кожу натрия нитрита (400 мг/кг), острую гистотоксическую гипоксию (ОГТГ) введением под кожу натрия нитропруссида (20 мг/кг), острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГК) помещением каждого животного в стеклянный герметичный сосуд ёмкостью 250 см3, острую гипобари-ческую гипоксию (ОГБГ) поднятием в камере «Вита» на высоту 10 000 м со скоростью 50 м/сек. Исследованные химические соединения и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно за 1 час до начала воздействия гипоксии в дозах 25, 50 и 100 мг/кг. Учитывали продолжительность жизни погибших мышей в минутах.
Статистическую обработку цифровых данных опытов проводили параметрическим методом. Для вариационного ряда выборки вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и ее ошибку (т). Для оценки достоверности различий двух сравниваемых величин применяли ^критерий Стьюдента [1, 4].
Влияние адамантильных замещённых производных пиридина на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100%, п = 8-10
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГеГ ОГТГ ОГсГК ОГБГ
2, 3-замещённые производные пиридина
1 СК-192 50 96 ± 8 99 ± 11 105 ± 6 94 ± 3
2 СК-192 100 120 ± 5 162 ± 7* 125 ± 3* 91 ± 7
3 СК-193 25 - 114 ± 11 - -
4 СК-193 50 112 ± 7 154 ± 6* 101 ± 7 128 ± 25
5 СК-193 100 120 ± 9* 101 ± 9 145 ± 3* 173 ± 3*
6 СК-199 50 126 ± 7* 120 ± 10 115 ± 19 227 ± 4*
7 СК-199 100 127 ± 5* 138 ± 9* 115 ± 8 144 ± 20
8 СК-203 50 115 ± 7 104 ± 13 140 ± 13 52 ± 7*
9 СК-203 100 111 ± 3 92 ± 12 118 ± 13 43 ± 7*
10 СК-204 25 - 92 ± 10 - 131 ± 10
11 СК-204 50 118 ± 10 159 ± 5* 103 ± 6 150 ± 11
12 СК-204 100 111 ± 4 148±12* 100 ± 3 252 ±15*
13 СК-205 50 117 ± 7 135 ± 8 111 ± 6 124 ± 14
14 СК-205 100 121 ± 10 148 ± 14 106 ± 5 118 ± 4
15 СК-206 25 108 ± 9 - - -
16 СК-206 50 132 ± 9* 117 ± 14 120 ± 8 104 ± 26
17 СК-206 100 137 ± 10* 145±11* 128 ± 6* 85 ± 12
18 СК-207 50 106 ± 6 126 ± 7* 101 ± 5 116 ± 22
19 СК-207 100 133 ± 5* 115 ± 40 104 ± 6 72 ± 25
20 СК-208 50 119 ± 6* 127 ± 7* 123 ± 11 170 ± 20
21 СК-208 100 138 ± 9* 117 ± 10 115 ± 5 161 ± 17
22 СК-209 50 118 ± 7 83 ± 5 104 ± 8 120 ± 18
23 СК-209 100 128 ± 9* 96 ± 11 101 ± 7 84 ± 15
24 ВК-213 50 104 ± 7 116 ± 17 110 ± 7 143 ± 18
25 ВК-213 100 112 ± 3 82 ± 7 119 ± 5 109 ± 11
26 ВК-214 50 118 ± 11 73 ± 16 112 ± 8 60 ± 19*
27 ВК-214 100 115 ± 8 100 ± 5 119 ± 12 65 ± 17*
2, 3, 6-замещённые производные пиридина
1 СК-200 50 103 ± 5 96 ± 9 103 ± 10 82 ± 9
2 СК-200 100 130 ± 14* 152 ± 7* 131 ± 9* 143 ± 13
3 СК-201 50 97 ± 3 100 ± 8 92 ± 7 232 ± 12*
4 СК-201 100 99 ± 8 75 ± 12* 90 ± 11 285 ± 15*
5 СК-210 50 114 ± 6 118 ± 7 115 ± 8 184 ± 14
6 СК-210 100 135 ± 5* 104 ± 6 125 ± 7* 122 ± 31
7 ВК-211 25 103 ± 4 - 113 ± 10 -
8 ВК-211 50 130 ± 10* 86 ± 10 135 ± 6* 181 ± 11
9 ВК-211 100 140 ± 8* 101 ± 12 135 ± 6* 122 ± 16
10 ВК-212 50 119 ± 11 103 ± 25 118 ± 4 136 ± 17
11 ВК-212 100 119 ± 11 110 ± 11 120 ± 4 130 ± 12
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГеГ ОГТГ ОГсГК ОГБГ
2, 3, 4, 6-замещённые производные пиридина
1 СК-194 50 106 ± 8 98 ± 40 129 ± 6* 194 ± 9*
2 СК-194 100 116 ± 12 124 ± 9* 127± 4* 270 ± 14*
3 СК-195 50 121 ± 6* 110 ± 15 131± 5* 200 ± 12*
4 СК-195 100 130 ± 5* 110 ± 14 129± 5* 102 ± 21
5 СК-197 50 100 ± 3 51 ± 3* 108 ± 11 94 ± 24
6 СК-197 100 109 ± 7 57 ± 3* 105 ± 9 100 ± 27
Таблица 3
Влияние лекарственных средств сравнения на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100%, п = 8-10
№ п/п Препарат Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГеГ ОГТГ ОГсГК ОГБГ
1 Эмоксипин 50 108 ± 11 101 ± 11 116 ±13 125 ± 6*
2 Эмоксипин 100 99 ± 4 98 ± 14 102 ± 8 112 ± 20
3 Мексидол 50 102 ± 7 120 ± 2* 102 ± 6 106 ± 12
4 Мексидол 100 112 ± 7 123 ± 7* 97 ± 28 127 ± 21
Результаты исследований
Установлено, что величина и степень выраженности противогипоксического эффекта зависят от соединения, дозы и модели гипоксии.
Как видно из таблицы 1, пять из девяти исследованных изотиурониевых замещенных производных 3-ОП оказывали противогипоксическое действие.
Наиболее активным оказалось соединение под шифром СК-76, которое проявляло антигипоксическое действие при 4 моделях гипоксии, и этот эффект превышал контроль на 26-80%. При 3 моделях гипоксии оказывали антигипоксическое действие 2 соединения (СК-171, СК-174), при 2 моделях гипоксии - 3 соединения (СК-74, СК-75, СК-170), при 1 модели гипоксии -одно соединение (СК-73).
Как видно из таблицы 2, антигипоксический эффект исследованных адамантильных замещённых ПП зависит от соединения, дозы и модели гипоксии.
Наиболее активным было соединение под шифром СК-193, которое оказывало противогипоксическое действие при 4 моделях гипоксии с положительным эффектом, превышающим контроль на 20-73%. Увеличивали продолжительность жизни мышей при
3 моделях гипоксии 5 соединений (СК-199, СК-206, СК-200, СК-194, СК-195), при 2 моделях гипоксии - 6 соединений (СК-192, СК-204, СК-207, СК-208, СК-210, ВК-211), при 1 модели гипоксии - 1 соединение (СК-209).
Некоторые адамантильные производные пиридина оказывали отрицательное влияние на продолжительность жизни мышей при определенных мо-
делях гипоксии: СК-203 в дозах 50 и 100 мг/кг сокращало время жизни подопытных животных на 48% и 57% в условиях ОГБГ, СК-201 в дозе 100 мг/кг - на 25% при ОГТГ, СК-197 в дозах 50 и 100 мг/кг - на 49% и 43% при ОГТГ
Эталонные лекарственные средства эмоксипин и мексидол оказывали различное влияние на продолжительность жизни мышей, что зависело от препарата, дозы и модели гипоксии (табл. 3). Эмоксипин в дозах 50 и 100 мг/кг не оказывал какого-либо влияния на продолжительность жизни при ОГЕГ ОГТГ и ОГсГк, но проявлял положительный эффект в условиях ОГБГ при введении в дозе 50 мг/кг, под влиянием которой продолжительность жизни животных увеличивалась на 25%. Мексидол в дозах 50 и 100 мг/кг увеличивал время жизни мышей только при ОГтГ на сходную величину (на 20% и 23% соответственно).
Таким образом, нами впервые установлено, что противогипоксическое действие соединений зависит от их химического строения, дозы и модели гипоксии. Изотиурониевое замещённое производное 3-оксипиридина под шифром СК-76 и 2, 3-замещён-ное адамантильное производное под шифром СК-193 оказывают антигипоксическое действие при
4 моделях гипоксии, что превосходит эффекты других исследованных химических соединений и препаратов сравнения эмоксипина и мексидола. Соединения СК-76 и СК-193 могут быть рекомендованы для дальнейшего изучения в качестве перспективных антигипоксантов.
Поступила 18.10.2006
УДК 615.1:615.22
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленький Л. М. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1963. 116 с.
2. Зайцева К. К., Аксенов И. В. Антигипоксанты в коррекции гипоксических и ишемических состояний. М., 1992. 108 с.
3. Лукьянова Л. Д. (ред.). Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. М., 1990. 18 с.
4. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. Томск, 1970. 63 с.
5. Самойлов Н. Н. (ред.). Фармакологическая коррекция физической работоспособности. М., 2002. 120 с.
6. Kocic R., Kocic G., Pavlovic D. et al. The relation between susceptibility to stress and antioxidative capasiti during heperthyroidism // J. end. Investigation. 1998. Vol. 21 (4). Р 41.
7. Tsutsui H. Oxidative stress in heart failure: the role of mitochondria // Intern. Med. 2001. Vol. 40 (12). Р 1177-1182.
N. P. KATUNINA, E. N. STRATIENKO, S. E. EGOROVA, M. V ZUBKOVA, V. P GALENKO-YAROSHEVSKY
COMPARATIVE STUDY OF THE ANTIHYPOXIC ACTIVITY OF NEW ADAMANTILEDERIVA TIVES OF PYRIDINE AND ISOTIURONIEN DERIVATIVES OF 3-OXIPYRIDINE
The subject of our study was the influence of 9 new isotiuronien substituted derivatives of 3-oxipyridine, 21 adamantile substituted derivatives of pyridine and 2 well-known antihypoxants Emoxipine and Mexidolum on the life interval of mice under four models of acute hypoxia. Isotiuronien substituted derivative of 3-oxipyridine, CK-76 in cipher, and 2,3-substituted adamantile derivative of pyridine, CK-193 in cipher, produce an antihypoxic influence under four models of hypoxia and the influence produced exceeds other studied chemical compositions and well-known antihypoxants in comparison Emoxipine and Mexidolum. The compositions CK-76 and CK-193 may be recommended for further study as long-range antihypoxants.
С. П. ЛЫСЕНКОВ, А. А. БАРЧО, P. И. БГУАШЕВА, И. Ю. МАЛОВА, В. П. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ
ОРГАНОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА РЕКСОДА В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО РЕПЕРФУЗИОННОГО СИНДРОМА
Краснодарский филиал Южного бюро РАМН, г. Краснодар
Реперфузионный синдром (РС) - часто встречаемая ситуация в различных областях медицины: сосудистой хирургии, трансплантологии, реанимации и др. Развитие РС значительно отягощает течение заболеваний, порой выступая уже в качестве основной причины гибели пациентов [2, 3, 4, 7, 8, 9].
В многогранных процессах реперфузионных повреждений особое и важное место занимают активация пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ) и образование активных радикалов [6]. С этих позиций совершенно оправдан поиск средств, усиливающих антиоксидантную защиту. В этом плане повышенный интерес представляет супероксиддисмутаза (СОД).
Материалы и методы
Опыты проводились на нелинейных белых кры-сах-самцах массой 170-230 г под общим обезболиванием (внутрибрюшинное введение тиопентала натрия в дозе 40 мг/кг). Моделирование постишемического синдрома проводилось по методу С. П. Лысенкова, Л. 3. Тель [5] путем перевязки грудной части аорты без пневмоторакса с последующим восстановлением кровообращения.
Фармакологический препарат супероксиддисму-тазы - рексод вводился в одну из хвостовых вен из расчета 0,02 мг/кг. В эксперименте было использовано четыре группы животных. Во всех группах пос-
ле 28-минутной ишемии кровоток по аорте восстанавливали путем снятия лигатуры. Контрольной группе (I гр.) внутривенно вводился физиологический раствор в дозе 2 мл/кг. Второй группе (II гр.) животных рексод вводили внутривенно в дозе 0,02 мг/кг в физиологическом растворе в объеме 2 мл/кг до наложения лигатуры. В третьей группе (III гр.) препарат вводился сразу после снятия лигатуры. В четвертой группе (IV гр.) введение рексода осуществлялось через 10 минут после восстановления кровотока в той же дозе.
Активность аланин-(АпАТ)аспартатаминотрансфе-разы (АсАТ), уровень кальция и калия определяли в плазме крови с помощью тест-наборов «Витал-Диагностика СПб» (г. Санкт-Петербург) на программируемом фотометре «Screen Master plus» (Hospitex Diagnostics str., Italy). Содержание миог-лобина в плазме крови определяли с помощью наборов ДС-эритромиоглобин (НПО «Диагностические системы», г. Нижний Новгород). Проводилась микроскопия органов и тканей в окраске гематоксилин-эозин; для количественной оценки выраженности патологических проявлений использовалась морфометрия [1].
Цифровой материал обработан методом вариационной статистики с использованием параметрических критериев по программе «Bio Stat».
