CC BY
177© А.И. КУРБАНОВ, Н.Н. САМОЙЛОВ, Е.Н. СТРАТИЕНКО,
Н.П. КАТУНИНА, П.Д. ШАБАНОВ; 2006
Брянский государственный университет им. акад. И.Г. Петровского; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ; Лебедева ул., 6, Санкт-Петербург, 194044
Резюме
Проведено сравнительное исследование 22 новых фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина и 3 известных антигипоксантов. Установлено, что среди исследованных фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина имеются активные антигипоксические средства. Выявлено химическое соединение под шифром СК-131, которое по широте эффективных доз и антигипоксической активности на 4 моделях гипоксии значительно превосходит другие испытанные соединения и эталонные антигипоксанты эмоксипин, мексидол и нооглютил.
Курбанов А.И., Самойлов Н.Н., Стратиенко Е.Н., Катунина Н.П., Шабанов П.Д. Антигипоксическая активность новых производных 3-оксипиридина. // Психофарма-кол. биол. наркол. — 2006. —
Т. 6, № 1-2. — С. 1164-1170
Ключевые слова
3-оксипиридин; гипоксия; антигипоксанты; СК-131; эмоксипин; мексидол; нооглютил
АНТИГИПОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА
Одной из важнейших задач современной экспериментальной и клинической фармакологии является поиск новых химических соединений и разработка новых лекарственных средств, повышающих выживаемость человека в условиях острой гипоксии. Гипоксические состояния могут возникнуть при внутриутробном развитии плода и рождении ребенка, заболеваниях сердечно-сосудистой системы и органов дыхания, нарушении функции желез внутренней секреции, отравлении сильнодействующими и ядовитыми веществами, при обвалах в шахтах, при больших физических нагрузках, при нахождении высоко в горах, при разгерметизации обитаемых отсеков летательных аппаратов на большой высоте (самолеты, дирижабли, космические корабли, космические станции), а также при нарушении штатной работы в системе кислородообеспечения в герметизированных обитаемых отсеках подводных лодок, наземных и подземных помещениях закрытого типа (командные пункты воинских частей, штабы и убежища гражданской обороны) [2]. Обеспечение выживаемости и дееспособности человека в условиях гипоксии имеет особо важное значение для медицинской службы сухопутных войск, военно-морского флота, военно-воздушных сил, космической медицины и медицинских служб, входящих в состав МЧС России, спортивной медицины [6, 7].
В настоящее время для обеспечения выживаемости человека в условиях острой гипоксии используются тренировки [1] и средства индивидуальной защиты. Однако тренировки требуют определенных условий и длительного времени для получения результата. Поэтому, в условиях гипоксии для поддержания жизнеспособности на достаточно высоком уровне используют специальные средства — антигипоксанты. Преимуществом таких препаратов является возможность их применения как с профилактической, так и с лечебной целью. Однако арсенал лекарственных средств с противогипоксическим действием ограничен, широта и эффективность лечебных доз сравнительно невелики. Кроме того, противогипоксическое действие препаратов, имеющихся в распоряжении практических врачей, проявляется не при всех видах гипоксии, а некоторые антигипоксанты оказывают нежелательные побочные действия (седация, миорелак-сация, снижение внимания). Это нарушает физическую работоспособность человека и затрудняет выполнение задания, что в условиях боевых действий или чрезвычайных ситуаций создает угрозу жизни [2, 3, 7]. Поэтому поиск новых антигипоксантов с большей широтой эффективных доз, высокой активностью и отсутствием побочного действия является актуальной задачей экспериментальной и клинической фармакологии.
Перспективным является поиск антигипоксантов среди новых производных 3-оксипиридина, которые были разработаны К.М. Дюмаевым и Л.Д. Смирновым в НИИ фармакологии РАМН. Выявлена способность некоторых производных 3-оксипиридина повышать физическую работоспособность в обычных и осложненных условиях [7], увеличивать продолжительность жизни мышей при острой гипоба-рической гипоксии [5, 7], острой гемической гипоксии [9], острой гипоксии с гиперкапнией [4], острой гистотоксической гипоксии [8]. Однако эти исследования были проведены, главным образом, в целях выяснения возможного механизма действия только тех доз соединений, которые обладают наибольшим актопротекторным эффектом. До настоящего времени специальных исследований антигипоксичес-ких свойств многочисленных производных 3-окси-пиридина не проводилось.
Целью настоящего исследования явился поиск и экспериментальное изучение антигипоксической активности 22 новых фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина, синтезированных в НИИ фармакологии РАМН В.И. Кузьминым.
МЕТОДИКА
Опыты проведены на 3680 белых беспородных мышах-самцах массой 21—26 г. Изучено влияние 22 новых фенилэтилзамещенных производных 3-ок-сипиридина, имеющих лабораторный шифр СК и соответствующий номер. Препаратами сравнения были известные антигипоксанты — эмоксипин, мексидол и нооглютил. Исследованные химические вещества и препараты сравнения вводили мышам внутрибрю-шинно в виде водного раствора за 1 час до начала действия гипоксии в дозах от 5 до 200 мг/кг. Препараты сравнения исследовали в дозах 25, 50 и 100 мг/кг, которые, по данным литературы, оказывают антиги-поксическое действие [7]. Животным контрольной группы в тот же срок и тем же путем вводили равный объем дистиллированной воды.
Противогипоксическую активность производных 3-оксипиридина и препаратов сравнения изучили в четырех моделях острой гипоксии в соответствии с методическими рекомендациями Фармкомитета РФ. Учитывали продолжительность жизни мышей в минутах. Острую гемическую гипоксию (ОГеГ) создавали введением мышам подкожно натрия нитрата в дозе 400 мг/кг. Острую гистотоксическую гипоксию (ОПТ) моделировали введением мышам подкожно
0,2 %-ного раствора натрия нитропруссида в дозе 20 мг/кг. Острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГК)
создавали помещением мыши в стеклянный прозрачный аптечный штанглаз объемом 250 мл с притертой стеклянной пробкой. Острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) у мышей моделировали в электровакуумной печи Вита путем «поднятия» на высоту 10 000 м над уровнем моря со скоростью 50 м/с.
Условнооборонительный рефлекс избегания мышей изучали по методике [12]. Продолжительность гексеналового сна мышей оценивали после введения подкожно 0,б %-ного раствора гексенала в дозе б0 мг/кг.
Потребление кислорода мышами определяли в аппарате закрытого типа конструкции С.В. Мирополь-ского [10]. Ректальную температуру у мышей измеряли медицинским электрическим термометром «ТПЭМ-1».
Биохимические показатели крови мышей (глюкоза, молочная кислота, пировиноградная кислота) определяли на биохимическом анализаторе Syncuron-4 CE фирмы Beckman (США).
Гемограмму крови (эритроциты, лейкоциты, гемоглобин) определяли на аппарате Mikrodifi-18 фирмы Coultes (США). Острую токсичность с вычислением ЛД50 при однократном внутрибрюшин-ном введении мышам определяли по методу
В.Б. Прозоровского и соавторов [11].
Статистическую обработку опытов проводили с помощью стандартного набора компьютерных программ Microsoft Excel и Statistica for Windows б.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Влияние новых фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина на продолжительность жизни мышей в различных моделях гипоксии
Установлено, что новые фенилэтилзамещенные производные 3-оксипиридина оказывали неодинаковое влияние на продолжительность жизни мышей при гипоксии. Антигипоксический эффект зависел от химического соединения, дозы и модели гипоксии (табл. 1).
При этом 10 из 22 соединений оказывали проти-вогипоксическое действие. СК-131 по эффективности и широте терапевтических доз превосходит другие соединения, а также известные антигипоксанты эмоксипин, мексидол и нооглютил при четырех моделях гипоксии. При сочетанном введении СК-131 с
Таблица 1
Сравнительное влияние фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина на продолжительность жизни мышей 1166 в различных моделях гипоксии
№ п|п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГеГ ОГТГ ОГсГК ОГБГ
1 2 З 4 5 б 7
фенилэтилзамещенные производ иридина
1 СК-115 50 91 ± б 107 ± 9 100 ± 7 10б ± 8
100 99 ± 8 100 ± 7 94 ± 5 147 ± 8*
2 СК-116 50 10б ± 8 111 ± 7 9б ± 11 104 ± 7
100 105 ± 8 94 ± 7 107 ± 8 1б4 ± 9*
З СК-117 50 110 ± 7 109 ± 8 98 ± 7 100 ± 11
100 104 ± б 107 ± 12 11З ± 8 111 ± 9*
4 СК-169 50 105 ± 7 100 ± 1З 8б ± 10 105 ± 15
100 99 ± 9 91 ± 4 9З ± 7 100 ± 10
2, фенилэтилзамещенные производ иридина
5 СК-118 50 98 ± б 105 ± 4 10б ± 8 9б ± 9
100 92 ± 10 99 ± 8 97 ± 9 104 ± 18
б СК-119 25 — — — 94 ± 9
50 10З ± 8 91 ± 10 12б ± 8* 1б1 ± 8*
100 10б ± 8 94 ± 9 1ЗЗ ± З* 1б7 ± 9*
7 СК-120 50 111 ± 7 97 ± 8 91 ± 8 98 ± 9
100 99 ± 8 82 ± б 89 ± 1З 89 ± 8
8 СК-134 50 91 ± 10 104 ± 7 98 ± 5 99 ± 7
100 108 ± 8 115 ± 15 94 ± б 101 ± б
9 СК-135 50 90 ± 4 95 ± 7 98 ± З 91 ± 11
100 121 ± З* 89 ± 1З 9б ± 7 99 ± 18
10 СК-142 50 11З ± б 11З ± 11 92 ± 4 10З ± 1б
100 95 ± 10 117±8 10З ± 5 99 ± 17
11 СК-148 50 109 ± 7 10З ± 10 8б ± б 111 ± 12
100 98 ± б 9б ± 10 94 ± б 115 ± 1З
12 СК-160 50 9б ± б 10З ± 10 104 ± 7 128 ± 17
100 100 ± 9 99 ± 5 104 ± 5 125 ± 1З
1З СК-179 50 101 ± 4 117 ± 1З 104 ± 5 9б ± 18
100 104 ± б 107 ± 7 104 ± 4 110 ± 14
14 СК-186 50 88 ± 9 101 ± 1З 98 ± 5 109 ± 8
100 91 ± 7 98 ± 2 112 ± б 95 ± 10
15 ВК-222 50 98 ± 7 107 ± 7 9б ± 8 90 ± б
100 1З5 ± б* 102 ± 7 98 ± 10 101 ± 12
2,4, фенилэтилзамещенные производ ридина
1б СК-130 25 125 ± 10 107 ± 4 — —
50 1З7 ± З* 1З2 ± 4* 97 ± 4 104 ± 8
100 102 ± б 14б ± б* 125 ± 8* 105 ± 10
17 СК-131 25 9б ± 7 95 ± б 87 ± 5 84 ± 8
50 124 ± 4* 141 ± З* 1З0 ± 5* 145±10*
100 1б5 ± З* 145 ± 2* 141 ± 5* 1б2 ± 7*
200 1б8 ± 4* 128 ± б* 1З4 ± 8* 202 ± 8*
18 СК-132 50 102 ± 9 98 ± 8 95 ± б 12б ± 19
100 10б ± б 9б ± 7 9б ± 4 108 ± б
Окончание таблицы 1
№ п|п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГеГ ОГТГ ОГсГК ОГБГ
19 СК-133 50 110 ± 9 102 ± 8 95 ± 4 114 ± 14
100 145 ± З* 9З ± 7 1З8 ± б* 148 ± 7*
20 СК-137 50 9З ± 7 109 ± 11 10б ± б 98 ± 12
100 9б ± 7 112 ± б 128 ± 5* 122 ± 20
21 СК-143 50 128 ± З* 102 ± 7 115 ± 5 9З ± 1б
100 9б ± 5 99 ± 7 122 ± 5* 100 ± 17
22 СК-184 50 109 ± б 100 ± 5 101 ± 5 124 ± 22
100 101 ± 9 102 ± 8 108 ± б 104 ± 28
Лекарственные средства сравнения
1 Эмоксипин 25 101 ± б 92 ± 1З 89 ± 8 88 ± 14
50 91 ± 8 9З ± 8 10б ± 9 118 ± 11
100 10З ± 5 92 ± 5 11З ± 17 122 ± 10
2 Мексидол 25 10б ± б 100 ± 4 101 ± б 110 ± 8
50 9б ± 8 105 ± 5 107 ± 7 11б ± 1З
100 110 ± 8 128 ± 5* 1З1 ± 8* 104 ± 8
З Нооглютил 25 99 ± 12 104 ± 5 119 ± 5* 104 ± 9
50 118 ± 4* 11З ± 7* 128 ± б* 144±10*
100 119 ± З* 129 ± 5* 1ЗЗ ± 7* 1З9 ± 7*
Примечание: здесь и на рис. 1, 2, 3 представлены значения по отношению к контролю (100 %); *р < 0,05 в сравнении с контролем.
нооглютилом или натрия нитритом происходит сум-мация их противогипоксического действия.
Исследование некоторых фармакологических свойств наиболее активного соединения под шифром СК-131
Поскольку соединение СК-131 оказывало более выраженное противогипоксическое действие при четырех моделях гипоксии при сравнении с другими соединениями и известными антигипоксантами, было решено дополнительно изучить его влияния на некоторые функции и биохимические процессы мышей в обычных условиях и при гипоксии. Использована доза 100 мг/кг, которая занимает среднее положение в ряду доз с антигипоксическим действием. Эти данные расширят сведения о фармакологических свойствах СК-131 и позволят судить о возможном механизме противогипоксического действия.
Результаты опытов свидетельствуют о том, что соединение СК-131 в дозе 100 мг/кг оказывало положительное влияние на функцию ЦНС по тестам условнооборанительного рефлекса и гексеналового сна в обычных и осложненных условиях. Так, у ин-
тактных мышей положительная реакция на звонок была у всех животных, а латентное время рефлекса было равно 1,4 ± 0,1 с. После воздействия ОГТГ положительная реакция на звонок наблюдалась у 50 ± 14 % животных, а латентное время рефлекса увеличивалось на 64 + 12 %. Соединение СК-131 не изменяло положительную реакцию мышей на звонок, но достоверно сокращало латентное время рефлекса на 14 ± 2 %. У мышей, получавших СК-131 (100 мг/кг) перед воздействием гипоксии, эти показатели существенно не отличались от контроля. Продолжительность наркоза после введения гексенала (60 мг/кг) было равна в контроле 37 + 1,2 мин, через 1 час после инъекции СК-131 — на 32 % меньше, после воздействия ОГТГ — на 27 % больше, а при сочетанном воздействии СК-131 и гипоксии — на 19 % меньше.
Соединение СК-131 оказывало влияние на некоторые показатели окислительного обмена. Через 1 час после введения мышам СК-131 потребление кислорода и ректальная температура снижались на 44 и 5 % соответственно, а при введении 2,4-ДНФ (5 мг/кг) — повышались на 34 и 10 % соответственно. В условиях гипоксии с гиперкапнией продолжительность жизни мышей под влиянием тех же доз СК-131 увеличивалась на 29 %, а 2,4-ДНФ — уменьшилась на 13 %. Соединение СК-131 устра-
116S
няло действие 2,4-ДНФ на потребление кислорода, ректальную температуру и время жизни мышей при гипоксии с гиперкапнией (рис. 1 и 2).
Так как 2,4-ДНФ разобщает окислительное фос-форилирование, а СК-131 ослабляет его действие, то, вероятно, СК-131 способствует сопряжению окисления с фосфорилированием в митохондриях с образованием макроэргов. Этим, по-видимому, можно объяснить противогипоксическое действие СК-131.
В наших опытах в крови контрольных мышей содержалось 6,10 ± 0,42 ммоль/л глюкозы;
0,46 ± 0,04 ммоль/л лактата; 73,0 ± 4,3 мкМоль/л пирувата. При воздействии гипоксии с гиперкапни-ей в крови мышей содержание глюкозы снижалось на 30 %, а концентрации лактата и пирувата увеличивались на 43 и 38 % соответственно. Триптофан (5 мг/кг) уменьшал содержание в крови мышей глюкозы (на 41 %) и увеличивал концентрацию лактата (на 56 %) и пирувата (на 51 %). Если мышам за 1 час до воздействия гипоксии с гиперкапнией или до инъекции триптофана вводили СК-131 (рис. 3), то значение этих показателей окислительного обмена нормализовалось или было близко к исходному значению.
Поскольку триптофан является ингибитором фермента ФЕП-карбоксикиназы, а СК-131 значительно ослабляет влияние этого фермента и гипоксии на содержание глюкозы, молочной и пирови-ноградной кислот в крови подопытных мышей, то, видимо, СК-131 способен влиять на процессы глю-конеогенеза.
129*
-♦-контроль
--СК-131 100 мг/кг
2,4-ДНФ 5 мг/кг
—СК-131 + 2,4-ДНФ в тех же дозах
Рис. 1
Влияние СК-131, 2,4-ДНФ и их сочетаний на потребление кислорода мышами по отношению к контролю, принятому за 100 %
120
S0
40
/ 100 f 7 113 ■
у— 7
43
У— 7
Рис. 2
Влияние СК-131, 2,4-ДНФ и их сочетаний на продолжительность жизни мышей в условиях гипоксии с гиперкапнией по отношению к контролю, принятому за 100 %:
1 — контроль; 2 — СК-131 (100 мг/кг); 3 — 2,4 -ДНФ (5 мг/кг); 4 — СК-131 + 2,4-ДНФ
В крови интактных мышей содержалось 5,6 ±0,41 х 1012/л эритроцитов и 106 ± 4,8 г/л гемоглобина. Соединение СК-131 не влияло на содержание в крови интактных мышей этих показателей. В условиях ОГсГК количество эритроцитов и гемоглобина увеличивалось на 39 и 18 % соответственно. Если СК-131 вводили за 1 час до воздействия гипоксии, то значение этих показателей увеличивалось на 62 и 47 % соответственно. Это способствовало лучшей доставке кислорода к клеткам и тканям и увеличивало продолжительность жизни мышей при гипоксии.
160
140
120
100
S0
60
40
20
0
102
1009S 100 100-.
156*
143’
70* 59*
S51
132* 20
150* 13S
11S
115«
1 3 5 7 9
Рис. 3
11 13 15 17 19
Влияние СК-131 (100 мг/кг), триптофана (5 мг/кг), острой гипоксии с гиперкапнией и их сочетаний на содержание в крови мышей глюкозы, лактата и пирувата по отношению к контролю, принятому за 100 %: 1 — контроль; 2 — СК-131; 3 — ОГсГК;
4 — триптофан; 5 — СК-131 + ОГсГК; 6 — СК-131 + + триптофан
Соединение СК-131 является относительно малотоксичным, так как ЛД50 при однократном внутри-брюшинном введении мышам равна 780 мг/кг.
Таким образом, среди 22 изученных нами новых фенилэтилзамещенных производных 3-оксипириди-на выявлено 10 соединений, которые оказывали про-тивогипоксическое действие. Выраженность этого эффекта зависит от химического соединения, дозы и модели гипоксии. Одно из соединений (СК-131) по эффективности и широте действующих доз значительно превосходит другие испытанные соединения, а также известные антигипоксанты эмоксипин, мек-сидол и нооглютил и может быть рекомендовано для дальнейшего более широкого исследования в качестве перспективного лекарственного средства при гипоксии разного генеза.
ВЫВОДЫ
1. Среди 22 новых фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина выявлено 10 соединений, обладающих противогипоксическим действием. Выраженность антигипоксического действия зависит от химического строения вещества, дозы и модели гипоксии.
2. Продолжительность жизни мышей увеличивало в четырех моделях гипоксии соединение под шифром СК-131 (ОГеГ, ОГТГ, ОГсГК, ОГБГ); в трех моделях гипоксии соединения под шифрами СК-130 (ОГеГ, ОГТГ, ОГсГК) и СК-133 (ОГеГ, ОГсГК, ОГБГ); в двух моделях гипоксии соединения под шифрами СК-119 (ОГеГ, ОГБГ) и СК-143 (ОГеГ, ОГсГК); в одной модели гипоксии соединения под шифрами СК-115 (ОГБГ), СК-116 (ОГТГ), СК-135 (ОГеГ), ВК-222 (ОГеГ), СК-137 (ОГсГК). Противогипокси-ческое действие препаратов сравнения также проявлялось в зависимости от модели гипоксии. Нооглютил был эффективен в четырех моделях гипоксии (ОГеГ, ОГТГ, ОГсГК, ОГБГ), мексидол — в двух моделях гипоксии (ОГТГ, ОГсГК), эмоксипин не оказывал противогипоксического действия. При сочетанном введении СК-131 и нооглютила противоги-поксический эффект во всех моделях суммировался.
3. Соединение СК-131 в обычных условиях улучшало функцию ЦНС мышей по тестам условнооборонительного рефлекса избегания и уменьшало продолжительность гексеналового сна и устраняло негативное влияние гипоксии на эти показатели.
4. Соединение СК-131 снижало потребление кислорода и ректальную температуру у мышей, а в условиях гипоксии увеличивало содержание эритроцитов и гемоглобина в сыворотке крови.
5. Соединение СК-131 устраняло негативное влияние гипоксии на содержание в крови глюкозы, молочной и пировиноградной кислот.
6. Разобщитель окисления и фосфорилирования 2,4-динитрофенол в значительной степени предупреждал способность СК-131 снижать потребление кислорода и ректальную температуру, а также увеличивать продолжительность жизни мышей при гипоксии. Ингибитор глюконеогенеза триптофан полностью или частично предотвращал положительное действие СК-131 на измененные под влиянием гипоксии показатели углеводного обмена
7. Соединение СК-131 по широте эффективных доз и величине противогипоксической активности в четырех моделях гипоксии значительно превосходит другие испытанные соединения 3-оксипиридина, известные антигипоксанты нооглютил, мексидол и эмоксипин и может быть рекомендовано для дальнейшего изучения в качестве перспективного анти-гипоксанта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Грошилин С.М. Влияние циклических гипоксически--
гиперкапнических воздействий на микроциркуляр-ный кровоток у здоровых военнослужащих. // Воен.-мед. журн. — 2005. — № 9. — С. 26-28.
2. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фарма-
кология антигипоксантов. — СПб.: Издательство Н-Л, 2004. — 364 с.
3. Зарубина И.В., Нурманбетова Ф.Н., Шабанов П.Д. Антигипоксанты при черепно-мозговой травме. — СПб.: Элби-СПб., 2006. — 208 с.
4. Катунина Н.П., Катунин Н.П., Новиков В.Е. и др. Изу-
чение антигипоксических свойств новых комплексных соединений меди в условиях острой гипоксии с гиперкапнией. // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: Мат. 4-й Рос. конф. — М., 2005. — С. 53-54.
5. Катунина Н.П., Самойлов Н.Н., Курбанов А.И. Влия-
ние новых фенилэтилзамещенных 3-оксипиридина на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипобарической гипоксии. // Вестн. Брянского гос. ун-та. — 2005. — № 4. — С. 71-73.
6. Сейфулла Р.Д. Спортивная фармакология: Справоч-
ник. — М.: Московская правда, 2001. — 101 с.
7. Стратиенко Е.Н. Фармакологическая коррекция фи-
зической работоспособности в условиях гипобари-ческой гипоксии. // Воен.-мед. журн. — 1998. — № 2. — С. 31-32.
8. Самойлов Н.Н. Фармакология чрезвычайных ситуа-
ций. // Юбилейный сборник профессоров БГУ. — Брянск, 2005. — С. 99-108.
9. Самойлов Н.Н., Стратиенко Е.Н., Катунина Н.П., Кур-
банов А.И. Влияние производных 3-оксипиридина на продолжительность жизни мышей при острой геми-ческой гипоксии. // Вестн. межд. акад. наук экол. и безопасности жизнедеят. — 2004. — Т. 9, № 2. —
С. 122.
10. Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия). — М., 1970. — 344 с.
11. Прозоровский В.Б., Прозоровский М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней дозы и ее ошибки. // Фармакол. и токсикол. — 1978. — № 4. — С. 497-502.
12. Кпо11 B., Knoll J. Method fur untersuchund der sperifisch wirkung von des centralnervensystem. // Arrheimittel. Forsch. — 1959. — Bd. 10. — S. 633-635.
Kurbanov A.I., Samoilov N.N., Stratienko E.N., Katunina N.P., Shabanov P.D. Antihypoxic activity of new 3-oxypiridine derivatives. // Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2006. — Vol. 6, № 1-2. — P. 1164-1170. I.G. Petrovsy State University, Bryansk; Military Medical Academy; 6, Lebedeva str., Saint-Petersburg, 194044
Summary: The comparative study of 22 new phenyl substituted derivatives of 3-oxypiridine and 3 known antihy-poxic drugs (emoxypine, mexidol and nooglutil) to effect on
life duration of mice was carried out in 4 models of acute hypoxia (haemic, histotoxic, hypobaric, hypoxia with hy-percapnia). Several active antihypoxic compounds were revealed in the experiments. The antihypoxic effect depended on the structure formula, dose and model of hypoxia. The maximal antihypoxic activity was obtained for the compound SK-131, which was active in all models of hypoxia and more active than the drugs of comparison (emoxypine, mexidol and nooglutil). SK-131 potentiated the antihypoxic action of nooglutil in all models of hypoxia as well. Besides, SK-131 facilitated the formation of passive avoidance reaction, shorted the duration of hexenal inducing sleep in hypoxia or without it. It is suggested that antihypoxic properties of SK-131 connected with its ability to transform aerobic oxidation into anaerobic one, to increase the content of red cells and haemoglobin in blood as well as to reduce disconnection between oxidation and phosphorylation and to activate gluconeogenesis.
Key words: 3-oxypiridine; hypoxia; antihypoxants; SK-131; emoxypine; mexidol; nooglutil
электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив (стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)
