CC BY
2623. Николенко Л. Общий анализ крови: современное прочтение / Николенко Л., Николенко Е., Головнева Е. // Врач. - 2020. - №1. - С. 7-16. Ы^://^ о^/10.29296/25877305-2020-01-02.
24. Ярзуткина Е. В. Лабораторная диагностика анемий / Ярзуткина Е. В., Слободнюк Н. А. // Справочник заведующего КДЛ. - 2020. - №. 3. - С. 2532.
25. Мещерякова Л. М. и др. Лабораторные возможности дифференциальной диагностики анемий // Онкогематология. - 2015. - №. 2. - С. 46-50.
26. Красновский А. Л. и др. Современные возможности диагностики и лечения дефицита витамина В12 // Клиницист. - 2016. - Т. 10. - №. 3. - С. 15-25.
27. Полуэктова О. Ю. и др. Важнейшие анемии в общей врачебной практике. Гипорегенеративные анемии // Земский врач. - 2011. - №. 4. - С. 9-13.
28. Черепанова В. В. Анемический синдром у пациентов терапевтического стационара // Медицина. - 2017. - Т. 5. - №. 3. - С. 180-187.
29. Linde T, Sandhagen B, Hagg A, Morlin C, Danielson BG. Decreased blood viscosity and serum levels of erythropoietin after anti-hypertensive treatment with amlodipine or metoprolol: results of a crossover study. J Hum Hypertens 1996; 10:199-205.
30. Sprague RS, Ellsworth ML, Stephenson AH, Lonigro AJ. ATP: the red blood cell link to NO and local control of the pulmonary circulation. Am J Physiol 1996; 271 :H2717-H2722.
ПРОГНОЗУВАННЯ ЗВИЧНОГО НЕВИНОШУВАННЯ ВАГ1ТНОСТ1
Лоскутова Т.О.
Професор, доктор медичних наук, Державний заклад «Дтпропетровська медична академiя
МОЗ Укра'ши» Давиденко Н.В.
Врач акушер-гтеколог, Комунальне некомерцшне тдприемство «Мiська nолiклiнiка № 4»
Днтропетровсько'1 мкько'1 ради Чулков О. C.
лкар Интерн акушер-гтеколог, Державний заклад «Дтпропетровська медична академiя
МОЗ Укра'ти», Днтро, Украта
PREDICTION OF RECURRENT MISCARRIAGE
Loskutova T.
Professor, Doctor of Medicine, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the
Ministry of Health of Ukraine" Davydenko N.
Obstetrician-gynecologist, Municipal non-profit agency "Regional policlinic no. 4" of the
Dnipro city council Chulkov O.
Intern Obstetrician Gynecologist, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of
Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
АНОТАЦ1Я
Близько 1-3% ycix пар репродуктивного вшу стикаються i3 проблемою звичного невиношування ва-птносп (НВ) Напружена демографiчна ситуац1я, багатокомпонентна та до шнця невивчена етюлопя НВ спонукае до необхвдносп прогнозування ще1 патологи задля ïï виявлення та л^вання. Розширення спектру аналiзованих ДНК-полiморфiзмiв при встановленш причин невиношування, за рахунок гешв ендоте-лiальноï дисфункци та патологи фолатного циклу задля медичного прогнозування, виявлення та лшування хворих е актуальним та перспективним.
Мета. Створити прогностичну модель звичного невинощування вагггносп на пiдставi визначення на-явносл мутацп гешв PAI-1 (675 5G/4G), та MTHFR 677 C^T та оцшити ïï ефектившсть.
Матерiали та методи. Було обстежено 109 жшок з двома або бшьше викиднями постль та 34 умовно здоровi ваптш з необтяженим акушерським анамнезом. Проводили визначення полiморфiзмiв в генах 675 5G/4G шпбггора активатора плазмшогена 1 типа (РА1-1) та 677 C^T метилентетрапдрофолатредуктази (MTHFR) за допомогою алель специфiчноï полiмеразноï ланцюговоï реакцiï. Отриманi данi стали маркерами для математичноï' моделi прогнозування невиношування ваптностг
Результати. Нами було визначено, що кiлькiсть носiïв патолопчних гомозигот 675 4G/4G гена РА1-1 частiше зyстрiчаеться в грyпi з НВ (р<0,05) (ВШ=7,57, 95%Д1 1,72-33,38). Щодо полiморфiзма гена MTHFR, то шльшсть носiïв гетерозигот 677 СТ та патолопчних гомозигот вiрогiдно переважала показники контрольноï групи (ВШ=2,56, 95 % Д1 1,06-6,15 та ВШ=8,26, 95 % Д1 1,07-63,76 вадповадно).
Висновки. Враховуючи отримаш даш розроблена прогностична модель, яка дозволяе визначити вiрогiднiсть невиношування вагiтностi у конкретно! пащентки. Визначено, що запропонована прогностична модель мае чутливiсть - 68,81 % (95% Д1: 59,22 - 77,34 %), а специфiчнiсть - 86,4% (95% Д1: 76,32
- 98,14 %).
ABSTRACT
About 1-3% of all couples of reproductive age are faced with the problem of recurrent miscarriage (RM). The tense demographic situation, the multicomponent and not fully understood aetiology of RM requires the need to predict this pathology for its detection and treatment. Expansion of the spectrum of the DNA polymorphisms under consideration in determining the causes of miscarriage, due to the genes of endothelial dysfunction and pathology of the folate cycle, is relevant and promising for medical prediction, identification and treatment of patients.
Aim. To create a predictive model of recurrent miscarriage based on the determination of the presence of mutations in the PAI-1 (675 5G / 4G) and MTHFR 677 C ^ T genes and evaluate its effectiveness.
Materials and methods. We examined 109 women with two or more miscarriages in a row in anamnesis and 34 conditionally healthy pregnant women with an uncomplicated obstetric history. Determination of polymorphisms in genes 675 5G / 4G of plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) and 677 C ^ T methylenetetrahy-drofolate reductase (MTHFR) was carried out using the allele-specific polymerase chain reaction. The obtained data became markers for a mathematical model for predicting miscarriage.
Results. It was determined that the number of carriers pathological homozygotes 675 4G / 4G PAI-1 gene is more frequent in the group with RM (p <0.05) (OR = 7.57, 95% CI 1,72-33,38). In the group with RM, the number of carriers of the 677 CT heterozygote of the MTHFR gene and the pathological homozygote 677 TT significantly exceeded the indicator of the control group (OR = 2.56, 95% CI 1.06-6.15 and OR = 8.26, 95% CI 1, 07 -63.76 respectively).
Conclusions. The developed prognostic model allows us to determine the probability of miscarriage in a particular patient. It was determined that the proposed predictive model has a sensitivity of 68.81% (95% CI: 59.22
- 77.34%), and a specificity of 86.4% (95% CI: 76.32 - 98.14%).
Ключовi слова: невиношування, ваптшсп, полiморфiзм гешв, прогнозування, тромбофшя, шпбггор активатора плазмшогена, метилентетрапдрофолат редуктаза, акушерсьш ускладнення.
Keywords: miscarriage, pregnancy, gene polymorphism, prognosis, thrombophilia, plasminogen activator inhibitor, methylenetetrahydrofolate reductase, obstetric complications.
Постановка проблеми.
Невиношування ваптносп (НВ) е одшею з найважливших проблем в акушерст за своею со-щальною значимютю. Так, за даними статистики на цю акушерську патологш доводиться 20-25% ввд числа вах ваптностей [1]. Коли така втрата ваптносп трапляеться два та бшьше разiв постль - це е критерiем звичного невиношування ваптносп (ЗНВ). Близько 1-3% уах пар репродуктивного вжу стикаються iз проблемою ЗНВ [2,3]. Ввдомо також, що ЗНВ мае мультифакторний генез, який включае в себе генетичш, iмуннi, шфекцшш, анатомiчнi, ен-докринш та тромбофшчш компоненти. Але жоден з них не в змозi повнютю пояснити виникнення ре-продуктивних втрат, бо до 40% випадшв НВ зали-шаються без встановлено! причини [3,4]. Напружена демографiчна ситуащя, багатокомпонентна та до шнця невщома етюлопя НВ спонукае до необ-хвдносп прогнозування ще! патологи задля И вияв-лення та л!кування.
Аналiз останшх дослвджень
Найбiльш перспективним у сучасному свт ви-знано молекулярну дiагностику, адже вона, зважа-ючи на iндивiдуальну будову геному людини i осо-бливостi обмiнних процесiв його оргашзму, може дати чiтку та конкретну iнформацiю щодо можли-вого розвитку захворювання [5]. У випадку певно! хвороби декiлька генiв мають рiзну ступiнь участi у Г! розвитку, але об'еднуючи !х роль можна передба-чити можливiсть виникнення конкретно! патологи.
Будь-яка ваптнють супроводжуеться пперкоа-гуляцiею, тобто станом, коли тдвищена вiрогiд-
нiсть розвитку тромбозiв. Беручи до уваги, що юну-ють патологи системи гемостазу, котрi поза ваптш-стю компенсуються в органiзмi жiнки, вагiтнiсть виступае у ролi «лакмусового пашрця», а тому захворювання яш ранiше не турбували, можуть дати про себе знати саме шд час вагiтностi [5]. Науково доведено, що деяш алельш варiанти генiв пов'язанi зi значним тдвищенням ризику розвитку тромбозiв при наявносп мутацi! або ДНК-полiморфiзму, що призводить к аномалiям згортаючо! системи кров^ в тому числi при наявносп полiморфiзму генiв фактора V Лейден (Arg506Gln), фактора II - протром-бiну (20210 G / A), шпбпора активатора плазмшо-гену 1 типу - PAI-1 (675 5G/4G), ферменту метшен-тетрапдрофолат-редуктази - MTHFR (677 С^-Т), ввдповщального за метаболiзм метiонiну i патолоп-чне накопичення в кровi гомоцисте!ну [6].
За даними багатьох дослщжень, питома вага тромбофiлiй як причини репродуктивних втрат у першому триместрi вагiтностi складае до 63%, тому не тдлягае сумнiвам !х роль у розвитку ЗНВ. Гене-тична природа ЗНВ включае кшька груп генiв, ввд-повiдальних за невиношування ваптносп. Поль морфiзм гешв факторiв згортання (1691 G ^ A фактора V Leiden, 20210 G ^ A протромбшу, 455 G ^ A фiбрiногену в, iнгiбiтора активатора плазмшо-гену 1-го типу (PAI-1)) супроводжуеться як розвит-ком венозних тромбоемболiчних ускладнень, так i може призводити до виникнення суто акушерських ускладнень [6,7]. Розвиток останшх пов'язаний з посиленням фiзiологiчно!' гiперкоагуляцi! пiд час вагiтностi, активiзацiею процесiв внутрiшньо су-
динного тромбогенеза, порушенням глибини i яко-стi iмплантацii, розвитку плаценти. Внаслiдок му-тацii MTHFR спостерiгаeться системна ендотелiа-льна дисфункщя; оксидативний стрес; активацiя аг-регаци тромбоцитiв; гiперкоакуляцiя [5]. В акушерсга з гiпергомоцистеiнемieю пов'язанi такi ускладнення, як звичнi раннi репродуктивнi втрати, раннiй розвиток гестозу, плацентарна недостат-нiсть iз хронiчним дистресом плода та його гшот-рофieю, передчасне ввдшарування плаценти, вади розвитку ембрюну та плода (дефекти спинномозко-воi трубки, вади серця, порушення формування ни-жнiх кiнцiвок, вади обличчя).
Видiлення мевир1шеми\ рашше частин зага-льноТ проблеми
Враховуючи вище зазначене, стае очевидним необхiднiсть розширення спектру аналiзованих ДНК-полiморфiзмiв при встановленнi причин неви-ношування, за рахунок маркерiв ендотелiальноi ди-сфункцii та патологи фолатного циклу задля меди-чного прогнозування, виявлення та лiкування хво-рих.
Мета дослiдження. Створити прогностичну модель звичного невиношування вагiтностi на шдстаы визначення наявностi мутаци гешв РА1-1 (675 5в/4в), та ЫТИРЯ 677 С^Т та оцiнити И ефективнiсть.
Матерiали i методи
Для реалiзацii поставлено!' мети було обстежено 143 жшки в першому тримес^ вагiтностi. Основну групу (О) склали 109 жiнок зi ЗНВ. Контрольну групу (К) склали 34 умовно здорових вагiтних з необтяжливим анамнезом та перебиюм вагiтностi без наявносп факторiв ризику розвитку невиношування. Для постановки дiагнозу звичного невиношування ваптносп послугувались наказом МОЗ Украши № 624 вщ 03.11 2008 року, а саме: двi або б№ше вагiтностей поспiль, що закiнчились викиднем. Етичнi аспекти роботи затвердженi на зааданш кошси з питань бюмедично1' етики ДЗ «Дшпропетровська медична академiя МОЗ Украши» (протокол №7 вщ 09.10.2017 року). Всi пацiенти тдписали iнформовану згоду на участь у дослщженш.
Проводили визначення полiморфiзмiв в генах 675 5в/4в iнгiбiтору активатора плазмшогена 1 типа (РА1-1) та 677 С^Т метилентетрагiдрофолатредуктази (ЫТИБЯ) за допомогою алельспецифiчноi полiмеразноi ланцюгово!' реакци (амплiфiкатор «МуСус1ег»
виробництва «Bio-rad», США) з наступною детекцieю методом електрофорезу в 3 % агарозному гелi (ультрафiолетовий
траналюмшатор «Vilber Lourmat», Францiя). Використовували комплект реагенпв «SNP-експрес» (НВФ «Лггех», Росiйська Федерацiя). Для аналiзу використовували ДНК i3 лейкоцитiв кровi, яку видели за допомогою реагенту «ДНК-експрес-кров» (НВФ «Лiтех», Росiйська Федеращя). Дослiдження проводили на базi клшшо^агностично1 лабораторiï КЗ «Днiпропетровська обласна клшчна лiкарня iм. I.I. Мечникова».
Статистичну обробку результатiв дослiдження проводили з використанням лiцензiйних комп'юте-рних програм Microsoft Excel 2010 i Graph Pad Prism 5 (номер лщензи 35B73650-6899-11DA-6784-00232A9018BE) [8]. Основнi характеристики пред-ставленi у виглядi юлькосп спостережень (n), сере-дньоï' арифметично1 величини (М), стандартно!' по-милки середньоГ (±m), вiдносних величин (абс., %), рiвня статистично! значущостi (р). Нормальшсть розподiлу кiлькiсних ознак ощнювали за допомогою критерiïв Шашро-Ушка та Колмогорова-Смiр-нова. Порiвняння статистичних характеристик в групах проводилось iз використанням критерiïв: оцiнка вiрогiдностi вщмшностей середнiх для незв'язаних вибiрок - за критерiями Стьюдента (t), вiрогiднiсть вiдмiнностей якiсних показникiв - за критерieм Xi-квадрат Пiрсона (х2), в тому числ з поправкою Йетса (Yates corrected), точним крите-рieм Фiшера. Оцiнку взаемозв'язку мiж чинниками проводили за показником вщношення шанав (ВШ) i його 95 % довiрчими iнтервалами (Д1). Розрахову-вали показники чутливостi та специфiчностi i 1'х 95% довiрчi iнтервали. Для прогностично1 моделi застосовували логiстичний регресшний аналiз iз логiт перевтiленням. Розбiжнiсть вважали достовь рною за умови р<0,05. ROC-аналiз та побудова ROC-кривоï здiйснювалась в on-line калькуляторi: http ://www. rad.jhmi.edu/j eng/j avarad/roc/JROCFITi.h tml.
Результати дослiдження
На першому етапi дослiдження нами були встановленi чинники якi мають вплив на розвиток ЗНВ. У якосп таких чиннишв розглядали полiморфiзми в геномi людини: 675 5G/4G в генi шпбггора активатора плазмiногену - 1 (РА1-1) та 677 С—MTHFR. Вибiр грунтуеться на нижчеза-значених фактах (табл.1).
Таблиця 1
Розподiл полiморфiзма генiв 5G/4G РА1-1 та 677 С^-Т MTHFR у обстежених ваптних
Полiморфiзм генiв К група п=34 О група п=109 Разом р ВШ 95% Д1
5в/4в РА1-1
5в/5в РА1-1 19 18 37
55,9 % 16,5 % 25,9 % <0,0001 0,16 0,07-0,36
5в/4в РА1-1 13 56 69
38,2 % 51,4 % 48,3 % 0,238 1,71 0,78-3,75
4в/4в РА1-1 2 35 37
5,9 % 32,1 % 25,9 % 0,0015 7,57 1,72-33,38
677 С^Т МТИБЯ
677 СС 26 40 66
76,5 % 36,7 % 46,2 % <0,0001 0,18 0,07-0,43
677 СТ 8 48 56
23,5 % 44,0 % 39,2 % 0,044 2,56 1,06-6,15
677 ТТ 0 21 21
0,0 % 19,3 % 14,7 % 0,004 8,26 1,07 63,76
Нами було визначено, що юльшсть нормаль-них гомозигот 675 5в/5в гена РА1-1 в основнiй груш (16,5 %) в 3,39 рази менше, шж у контрольнiй груш (55,9 %, р<0,05) (ВШ=0,16, 95%Д1 0,07-0,36). К1льк1сть гетерозигот 675 5в/4в гена РА1-1 мiж грушами вiрогiдно не вiдрiзнялась, а патологiчних гомозигот 675 4в/4в гена РА1-1 спостертали в 4,39 рази частiше в О груш (25,9 %), шж у контрольнш групi (5,9 %, р<0,05) (ВШ=7,57, 95%Д1 1,72-33,38).
Кiлькiсть нормальних гомозигот гена МТИРЯ 677 СС в О груш (46,2 %) знижено у 1,65 рази порь вняно з контрольною групою (76,5 %, р < 0,05) (ВШ=0,18, 95 %Д1 0,07-0,43), к1льк1сть гетерозигот в О групi (39,2 %) - в 1,66 рази бтше, шж у К груш (23,5 %, р<0,05, ВШ=2,56, 95 % Д1 1,06-6,15). Кль-шсть патологiчних гомозигот 677ТТ МТИБЯ в 0 груш (14,7%) вiрогiдно переважала показник основно! групи (0,0%, р<0,05, ВШ=8,26, 95 % Д1 1,0763,76).
Ранговий коефiцieнт корреляци Спiрмена мiж ЗНВ та полiморфiзмом 5в/4в РА1-1 дорiвнював 0,388 (р<0,05), а з полiморфiзмом 677 С^Т МТИБЯ - 0,357 (р<0,05), тобто встановлено, що вказанi ма-ркери мають зв'язок середньо! сили зi ЗНВ.
Для прогнозування НВ за залежними предик-торними змiнними РА1-1 та MTHFR застосовували бiнарний логiстичний регресшний аналiз. Модель побудована за допомогою бшомшально! лопстич-но! регреси, дихотомiчна змiнна результату прий-мае значения 1 - при встановленш у пащентки НВ, 0 - за вщсутносп НВ. За допомогою бшарного лоп-стичного регресiйного аналiзу було визначено, що iмовiрнiсть НВ становить лшшну функцш незале-жиих перемшних:
у = а + Ъ1хх1 + Ъ2хх2 (1) де - у - результат, а - вшьний член рiвияния регреси, Ь - регресiйнi коефiцiенти, х - предикторш змiннi.
Отримаиа нами функщя ризику буде мати ви-гляд:
у = а + ЬРА1 х хРА1 + ЬМТНРЯ х хМТНРЯ (2) де: хРЛ1 - значення РА1 - 1, хMTHFR - значення MTHFR. Значення хРЛ1 дорiвнюе 1, якщо ген нор-мальний, дорiвнюе 2, якщо ген гетерозиготний, i
дорiвнюе 3, якщо ген мутантна (патологiчна) гомозигота; аиалогiчно хMTHFR приймае значення 1, 2 i 3. Кожиiй вагiтнiй приписуемо вектор чиннишв: х=(хРЛ1, хMTHFR) - результати И лабораторного обстеження. Коефiцiенти ЬРА1, ЬМТИЕЯ неввдош, вони були ощнеш за вибiркою так, щоб залежшсть iмовiрностi розвитку ЗНВ вiд лшшно! комбшаци чинник1в була найкращою.
Функщю (2) називаемо функцiею ризику, и значення обчислюеться за значениями хРЛ1, хMTHFR та визначае iмовiрнiсть розвитку НВ. Вщ-пвiдно отримуемо так крефiцiенти: а=0,09285, ЬРА/=0,1955, ЬМТИЕЯ=0,16756. Функщя ризику, таким чином, мае такий вигляд:
у = 0,09285 + 0,1955 х хРА1 + 0,1676 х
хМТНРЯ (3) Отримаш результати за формулою (3) показали, що в деяких випадках значення у перевищу-вало 1, що е неможливим, тому що результат повинен знаходитись в межах вщ 0 до 1, де де 0 повна вщсутшсть ризику, 1 ризик максимальний. Для ви-рiшення ще! проблеми було проведено лопт-перев-тiлення функци ризику:
Р + ехр-у (4),
де Р - вiрогiднiсть того, що вщбудеться НВ (результат лопт-перевтшения).
Завдяки логiт-перевтiленню щдсумковий результат рiвияния завжди буде знаходитись в дiапа-зонi вщ 0 до 1, також замють передбачуваио! бшар-но! перемшно! (або 0, або 1) ми маемо змогу перед-бачити неперереривну змiнну у вщ 0 до 1 при любих значениях незалежиих змiнних. Таким чином, рiвияния прогностично! моделi ЗНВ мае на-ступний вигляд:
1 1 Р =- + ехр-у = 1 +
11 еХр-(0,09285 + 0,1955ХхРА1 + 0,1676ХхМТНРЯ) ^
Статистична значимiсть рiвияния перевiрена за допомогою коефiцiента детермшацп i критерiю Фiшера. Встаиовлено, що в дослщжуванш ситуацп 22.59% загально! варiабельностi у пояснюеться змь ною фактов X].
З'ясуемо, насшльки добре узгоджуеться запро-понована модель (5) залежносп ймовiрностi розвитку ЗНВ вщ чинникiв хРА1, хMTHFR. Для цього впорядковуемо значения функцii ризику вах вапт-них (група О i група К) вiд мiнiмального до максимального i розбиваемо отримаш значення на дев'ять частин, вщповвдно до критичних значень функцп ризику (табл. 2). У першу групу увшшла ча-
стина вагiтних, значення функцп ризику у яких мь нiмальнi, у другу наступна частина ваптних, з бшь-шим значенням функцiй ризику, i так далт В останню, частина вагiтних з максимальними зна-ченнями функцп ризику. Для кожно1 групи тдра-ховуемо фактичне й прогнозоване число ваптних з НВ, також фактичне й прогнозоване число ваптних з нормальним перебтем вагiтностi (табл. 2).
Таблиця 2
Фактична та прогнозована кшьшсть ЗНВ
Порядковий номер Значення функцп ризику у Значення функцп ризику тсля лопт-пере-втшення Р(у) Число ваптних Зага-лом
зi ЗНВ здорових
фактичне прогнозоване фактичне прогнозоване
1 0,454 0,611 10 14 13 9 23
2 0,621 0,650 7 8 6 5 13
3 0,647 0,656 16 18 12 10 28
4 0,789 0,687 1 1 0 0 1
5 0,815 0,693 29 21 1 9 30
6 0,841 0,698 14 10 1 4 15
7 0,983 0,727 11 8 0 3 11
8 1,008 0,733 12 10 1 3 13
9 1,176 0,764 9 7 0 2 9
Аналiз даних свiдчить про те, що при значеннi Р(0,815)=0,693, число вагiтних з фактичною й про-гнозованою кiлькiстю НВ рiзко пiдвищуеться, а число здорових зменшуеться. Тому значення Р(0,815)=0,693 визначили як критичне. Переви-щення такого значення сввдчить про те, що ваптну потрiбно вiдносити до групи високого ризику розвитку ЗНВ. Чутливють запропоновано1' моделi ста-новить 68,81 % (95% Д1: 59,22 - 77,34 %), специфь чнiсть - 86,4% (95% Д1: 76,32 - 98,14 %).
У якостi узгодженостi реального розподiлу спостережень за наявносп ЗНВ та розподiлу, отри-маного на пiдставi рiвняння лопстично!' регресп
використовували вiдсоток конкордацп - частку правильно переквалiфiкованих за допомогою рiвняння спостережень. Чим бшьше цей показник до 100%, тим вище якiсть моделi. З урахуванням значення вь дсотка конкордацй' 88,99 %, можна стверджувати, що у переважнш бiльшостi випадкiв логiстична модель, що складаеться з вщбраних змiнних, правильно прогнозуе ЗНВ. Нами була проведена оцшка прогностично1 точностi моделi прогнозування ЗНВ за допомогою ROC-аналiзу (рис.1).
Рис. 1 - ROC крива прогнозу ЗНВ на nidcmaei значень про полiморфiзми PAI-1 та MTHFR
Площа тд ROC кривою (AUC) показуе залеж-шсть кiлькостi правильно класифшованих випадк1в ЗНВ до шлькосп неправильно класифiкованих випадкiв. Чим ближче крива розташована до верх-нього лiвого кута, i вiдповiдно, чим бшьша площа шд кривою, тим краще ïï дискримiнацiйна здатнiсть. В нашому випадку AUC=0,826 (p=0,038). Таке значения AUC за загальновизнаними шдхо-дами оцiнки площi пiд ROC кривою дозволяе кла-сифiкyвати запропонований метод як дуже добрий. За даними ROC аналiзy, враховуючи критичне зна-чення точки вiдсiкання (optimal cut-off value) для розрахованого за лопстичним рiвнянням результату, можна стверджувати, що прогнозувати шдви-щений ризик ЗНВ можна при отриманш значення >0,688.
Обговорення результат дослвдження
Причини ЗНВ залишаються невизначеними у половини пацiентiв [5]. Основною причиною вини-кнення ускладнень ваптносп у ж1нок з тромбофь лiею та гiпофiбринолiзом е плацентарна недостат-нiсть. При формyваннi плаценти встановлюеться артерiовенозний анастомоз м1ж ендометрiем та мь ометрiем, в якому при наявносп тромбофiлiчного стану виникають тромботичш змiни, як1 i спричи-няють розвиток плацентарно1' недостатностi. Нас-лщком плацентарно1' недостатностi е так1 усклад-нення, як раннiй аборт, екламп^, мертвонаро-дження та затримка росту плода.
Тому, дуже важливим е рання дiагностика тро-мбофiлiï та гiпофiбринолiзy пiд час вагiтностi, а при обтяженому анамнезi до початку ваптносп, для своечасного початку лшування.
Iнгiбiтор активатора плазмшогену людини-1 (PAI-1) тiсно пов'язаний з ембрiональним розвит-ком та yспiшнiстю вагiтностi. В дослщженш [9] встановлено, що для варiантiв мyтацiï PAI-1 4G / 5G та PAI-1 4G / 4G юнувала статистично значуща рiз-ниця мiж групами пацiентiв iз невиношуванням. У пацiентiв з 3 або б№ше абортами спiввiдношення було вищим, шж у пацiентiв з 2 абортами (р <0,05). Це ствердження ввдповвдае попереднiм дослщжен-ням [5]. Нашi висновки спiвпадають з результатами попереднього дослщження в якому був виявлений значний зв'язок м1ж полiморфiзмом PAI-1 4G / 4G та ризиком ЗНВ за рецесивною моделлю (OR = 1,70, 95% Д = 1,21-2,38).
Результати щодо взаемозв'язку м1ж полiморфi-змом 677 С—MTHFR та ЗНВ досить сyперечливi. Так у дослвдженш [11], проведеному у египетських ж1нок, показано, що, хоча частота генотипу ТТ була вищою у груш зi ЗНВ порiвняно з контрольною гру-пою, рiзниця не була статистично значущою. 1нше дослвдження, проведене у японських ж1нок [12], та-кож не показало жодно1' асоцiацiï полiморфiзмy MTHFR 677C> T iз ЗНВ. Цi сyперечливi результати могли бути результатом рiзноманiтноï етшчно1' приналежностi ж1нок, а також рiзних географiчних регiонiв, якi були представлен в цих дослвдженнях. Отриманi нами результати зб^аються з бiльш тз-нiм дослiдженням [13] в якому встановлено зв'язок мiж полiморфiзмом MTHFR та ЗНВ та в якому на-голошено на необхвдносп проводити визначення
даного полiморфiзму у жшок групи ризику для про-фшактики повторних втрат BariTHOCTi.
Слiд наголосити на тому, що дуже важливим е не лише патолопчш полiморфiзми окремих rенiв, але i !х сумiсний вплив, за якого мае мюце потенць ювання 1хньо! дп. За обставин поеднаного впливу патолопчних полiморфiзмiв ризик невиношування вariтностi збшьшуеться, що i представлено в нашш проrностичнiй модел1, яка мае чутливють 68,81 % (95% Д1: 59,22 - 77,34 %), а специфiчнiсть - 86,4% (95% Д1: 76,32 - 98,14 %).
Обмеження дослщження. Невелика к1льк1сть досл1джених хворих не дозволяе розповсюдити отримаш дaнi на всю популящю хворих, що потре-буе подальших досл1джень.
Перспективи подальших дослвджень. Запо-рукою покращення насладив ваптносп у ж1нок зi звичним невиношуванням вariтностi е обстеження жшок на нaявнiсть полiморфiзму rенiв фолатного циклу та тромбофшчних розлaдiв на еташ плану-вання вariтностi та розробка шдивщуально! про-грами ведення вaгiтностi, враховуючи iндивiдуaль-ний ризик невиношування ваптносп.
Висновки
1. Встановлено, що серед жшок зi звичним невиношуванням ваптносп часпше в 4,39 рази спос-терiraються носи патолопчно! гомозиготи 675 4G/4G гена РА1-1, в 1,66 рази носй' гетерозиготи 677СТ та пaтолоriчноl гомозиготи 677ТТ гену MTHFR, шж в груш з неускладненим акушерським анамнезом.
2. Враховуючи отримаш даш розроблена про-гностична модель, яка дозволяе визначити вiрогiднiсть невиношування вariтностi у конкретно! пащентки.
2. Визначено, що запропонована прогностична модель мае добрi оперaцiйнi можливостi, а саме: чутливють - 68,81 % (95% Д1: 59,22 - 77,34 %), спе-цифiчнiсть - 86,4% (95% Д1: 76,32 - 98,14 %).
Конфлшт 1нтерес1в
Автори декларують вiдсутнiсть конфлжгу iн-тересiв.
Л1тература
1. Carp, H. (2015). Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies, and Treatment (2nd ed., p. 422). CRC Press Taylor & Francis Group.
2. Papas, R., & Kutteh, W. (2020). A new algorithm for the evaluation of recurrent pregnancy loss redefining unexplained miscarriage: review of current guidelines. Current Opinion In Obstetrics & Gynecology, 32(5), 371-379. https://doi.org/10.1097/gco.0000000000000647
3. Bender Atik, R., Christiansen, O., Elson, J., Kolte, A., Lewis, S., & Middeldorp, S. et al. (2018). ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Human Reproduction Open, 2018(2). https://doi.org/10.1093/hropen/hoy004
4. Toth, B., Würfel, W., Bohlmann, M., Zschocke, J., Rudnik-Schöneborn, S., & Nawroth, F. et al. (2018). Recurrent Miscarriage: Diagnostic and Therapeutic Procedures. Guideline of the DGGG, OEGGG and
SGGG (S2k-Level, AWMF Registry Number 015/050). Geburtshilfe Und Frauenheilkunde, 78(04), 364-381. https://doi.org/10.1055/a-0586-4568
5. Barut, M., Bozkurt, M., Kahraman, M., Yildinm, E., Imirzalioglu, N., & Kubar, A. et al. (2018). Thrombophilia and Recurrent Pregnancy Loss: The Enigma Continues. Medical Science Monitor, 24, 4288-4294. https://doi.org/10.12659/msm.908832
6. Adler, G., Mahmutbegovic, E., Valjevac, A., Adler, M., Mahmutbegovic, N., & Safranow, K. et al. (2018). Association Between - 675 ID, 4G/5G PAI-1 Gene Polymorphism and Pregnancy Loss: A Systematic Review. Acta Informatica Medica, 26(2), 156. https://doi.org/10.5455/aim.2018.26.156-159
7. El Hachem, H., Crepaux, V., May-Panloup, P., Descamps, P., Legendre, G., & Bouet, P. (2017). Recurrent pregnancy loss: current perspectives. International Journal Of Women's Health, Volume 9, 331-345. https://doi.org/10.2147/ijwh.s100817
8. Лапач, С. Н., Чубенко, А. В., Бабич, П. Н. (2001). Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel. Кшв: Мирион, 408.
9. Van Dijk, M., Kolte, A., Limpens, J., Kirk, E., Quenby, S., van Wely, M., & Goddijn, M. (2020). Recurrent pregnancy loss: diagnostic workup after two or three pregnancy losses? A systematic review of the lit-
erature and meta-analysis. Human Reproduction Update, 26(3), 356-367. https://doi.org/10.1093/hu-mupd/dmz048
10. Chen, H., Nie, S., & Lu, M. (2014). Association between Plasminogen Activator Inhibitor-1 Gene Polymorphisms and Recurrent Pregnancy Loss: A Systematic Review and Meta-Analysis. American Journal Of Reproductive Immunology, 73(4), 292-300. https://doi.org/10.1111/aji.12321
11. Settin, A., Elshazli, R., Salama, A., & ElBaz, R. (2011). Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene Polymorphisms in Egyptian Women with Unexplained Recurrent Pregnancy Loss. Genetic Testing And Molecular Biomarkers, 15(12), 887-892. https://doi.org/10.1089/gtmb.2011.0049
12. Kobashi, G., Kato, E., Morikawa, M., Shi-mada, S., Ohta, K., & Fujimoto, S. et al. (2005). MTHFRC677T Polymorphism and Factor V Leiden Mutation Are Not Associated with Recurrent Spontaneous Abortion of Unexplained Etiology in Japanese Women. Seminars In Thrombosis And Hemostasis, 31(03), 266-271. https://doi.org/10.1055/s-2005-872430
13. Zhao, X., Zhao, Y., Ping, Y., Chen, L., & Feng, X. (2020). Association between gene polymorphism of folate metabolism and recurrent spontaneous abortion in Asia. Medicine, 99(40), e21962. https://doi.org/10.1097/md.0000000000021962
ГЕНИТОМЕТРИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТУДЕНТОВ-ЮНОШЕЙ
Максинев Д.В.
Тамбовский государственный университет имени Г.Р. Державина,
кандидат биологических наук, доцент
GENITOMETRIC CHARACTERISTICS OF MALE STUDENTS
Maksinev D.
Tambov State University named after G.R. Derzhavin, Candidate of Biological Sciences, Associate Professor
АННОТАЦИЯ
Исследовались студенты медицинского института Тамбовского государственного университета имени Г.Р. Державина. Изучены 7 групп (русские, дагестанцы, узбеки, арабы Ближнего Востока и стран Магриба, африканцы, индийцы; всего 606 человек, возраст 18-25 лет). Цель - выявление этно-территориальных и конституциональных особенностей размеров полового члена и семенных желез. Проводились 4 измерения неэрегированного полового члена, длины и ширины яичек, рассчитывались 8 производных показателей. Предложен новый генитометрический признак (объем полового члена) и формула для его расчета. Установлены статистически достоверные межгрупповые различия по генитометрическим признакам. Максимальный уровень различий отмечен между русскими и африканцами, а также русскими и индийцами. Наибольшие типологические различия выявлены между юношами астенического и пикнического соматотипов. Для характеристики изменчивости генитометрических признаков у юношей более значимым является этно-территориальный компонент по сравнению с конституциональным.
ABSTRACT
Students of the Medical Institute of Tambov State University named after G.R. Derzhavin were examined. 7 groups were examined (Russians, Dagestanis, Uzbeks, Arabs of the Middle East and the Maghreb countries, Africans, Indians; total 606 people, age 18-25 years). The goal is to identify ethno-territorial and constitutional features of the size of the penis and seminal glands. 4 measurements of flaccid state, the length and width of testes were carried out, 8 derived parameters were calculated. New genitometric feature (volume of penis) and the corresponding formula are introduced. Statistically reliable intergroup differences in genitometric features are stated. Maximal level of differences is between Africans and Russian, as well as between Russians and Indians. The
