CC BY
56
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ АНТИТЕЛ К ОСНОВНОМУ БЕЛКУ МИЕЛИНА ПРИ ВИРУСНЫХ ЭНЦЕФАЛИТАХ Ж.Р. Идрисова*, Н.Л. Воробьева **, В.Б Гервазиева **, Е.П. Деконенко ***, А.С. Петрухин *
^Российский государственный медицинский университет **Институт вакцин и сывороток им. И.М. Мечникова РАМН ***Институт вирусных энцефалитов и полиомиелита им. М.П. Чумакова РАМН
Вирусные энцефалиты остаются одними из наиболее тяжелых поражений нервной системы человека. Активное изучение этиологии энцефалитов во второй половине 20 века определило главные достижения в диагностике и лечении этих заболеваний. Ведущая роль вируса в морфологии и патогенезе воспалительного процесса в ЦНС при целом ряде заболеваний, таких как герпетический энцефалит, клещевой энцефалит, полиомиелит и др., полностью доказана и стала аксиомой клинической медицины. В то же время существует целый ряд острых вирусных поражений ЦНС, так называемых постинфекционных острых диссиминированных эн-цефаломиелитов (ОДЭМ), имеющих однотипную клиническую картину, но вызываемых разными вирусами. Возбудители ОДЭМ не обладают тропностью к каким-либо локальным отделам ЦНС, в отличии от вирусов простого герпеса, полиомиелита или клещевого энцефалита. Они индуцируют воспалительный процесс в белом веществе головного мозга по типу острой однофазной аутоиммунной реакции. Сюда относятся вирусы кори, краснухи, ветряной оспы, большинство респираторных вирусов и многие другие. В основе аутоиммунного демиелинизирующего процесса лежит механизм молекулярной мимикрии между вирусом и мозговыми белками, в частности основным белком миелина [5, 6, 7, 8]. Важную роль в этом процессе играет микроглия. Активация микроглии в результате вирусного воспаления в ЦНС, приводит к образованию целого каскада цито-кинов (тумор-некротизирующий фактор, интерлейкины-1, 3, 4, 6), что приводит к отеку и повреждению олиго-дендроглии. Это вызывает в свою очередь обнажение скрытых антигенных детерминант основного белка миелина (ОБМ), на которые перекрестно реагирует собственная иммунная система индивида [10].
Сравнительная редкость вирусных энцефалитов, по сравнению с широким распространением вирусов, позволяет говорить об определенной генетической предрасположенности некоторых людей к этой патологии. Наиболее вероятен полигенный тип наследования, определяемый генами, кодирующими структурные белки мозга, генами главного комплекса гистосовместимости человека и/или другими генетическими системами человека.
Связь между вирусиндуцированным повреждением нервной ткани и повышенной продукцией антител к ОБМ (AT к ОБМ) доказана многими авторами на экспериментальных моделях и в клинических наблюдениях [2, 3, 4, 9]. Однако, роль последних при острых вирусных энцефалитах изучена недостаточно. Известно, что антитела к ОБМ представлены преимущественно IgG изотипом и в норме могут присутствовать в сыворотке крови лишь в минимальных количествах. Данных об изучение IgE AT к ОБМ в клинической практике значительно меньше [2]. Как известно, практически все циркулирующие в организме IgE антитела фиксируются в тканях, что способствует, прежде всего, массивному тканевому отеку [1]. При этом отек мозга наблюдается в остром периоде практически при всех вирусных энцефалитов. Кроме того, имеются данные непосредственной стимуляцией рядом вирусов генов, ответственных за синтез IgE. Для уточнения роли IgE AT к ОБМ в патогенезе вирусных энцефалитов необходимо исследование показателей общей аллергической IgE-опосредованной реактивности, к которым относятся общий IgE и интерлейкин-4 (ИЛ-4).
Целью исследования явилось изучение роли IgG и IgE антител к основному белку миелина, а также общего IgE и ИЛ-4 у больных с вирусными энцефалитами различной этиологии.
Проведено обследование 60 больного (9 взрослых и 52 ребенка) с острыми вирусными энцефалитами. У14 - был диагностирован герпетический энцефалит, у 14 - ветряночный энцефалит, у 16 - краснушный энцефалит и у 16 детей - энцефалит нерасшифрованной, но предположительно вирусной этиологии. Всем больным проводилось стандартное клиническое, неврологическое и нейровизуализационное (МРТ и КТ) обследование. Показатели IgG и IgE AT к ОБМ, общего IgE и ИЛ-4 определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА). Для определения IgG и IgE AT к ОБМ и уровень общего IgE использовались оригинальные методики, разработанными в лаборатории аллергодиагностики Института вакцин и сывороток им.И.И.Мечникова. Уровень ИЛ-4 исследовался ИФА с применением наборов «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург). Нормативные значения данных показателей (контрольная группа) определялись у 25 здоровых детей различных возрастов (от 1 до 16 лет). Количественные значения IgG AT к ОБМ исчислялись в ng/ml, а общего IgE и ИЛ-4 в пкг/мл. При этом нормативные значения общего IgE значительно отличаются в зависимости от возраста, и поэтому оценивались у каждого индивида по отношению к возрастной норме (в доле от нормы). Показатели IgE AT к ОБМ выражались в классах реакции (0-1 класс реакции - антитела отсутствуют или их присутствие сомнительно, 2-4 класс реакции достоверное наличие антител).
Исследование сывороток крови пациентов с вирусными энцефалитами в период разгара заболевания на пике клинических проявлений, позволило выявить достаточно высокий уровень IgG AT к ОБМ во всех
группах (табл.1). Максимальный уровень антител отмечался при краснушном энцефалите (358,5 ± 113,6 ц§/т1). Более низкое содержание антител наблюдалось у пациентов с энцефалитами нерасшифрованной этиологии (320,1 ± 55,9 и при герпетическом энцефалите (300,7 ± 35,7 ц§/ш1). Различия по уровню АТ к ОБМ между этими этиологическими группами были недостоверными. Лишь в случае ветряночных энцефалитов уровень антител был достоверно ниже (235,2 ± 53,4 цц/ш!) по сравнению с другими группами. В динамике процесса, после купирования основных симптомов острого периода, таких как нарушение сознания и судороги, уровень антител достоверно снижался только у больных с герпетическим энцефалитом и был минимальны по сравнению с другими энцефалитами на этом сроке (222,6 ± 81 Наиболее значительно, в 1,6 раза, содер-
жание АТ к ОБМ возрастало при энцефалитах нерасшифрованной вирусной этиологии (табл.).
Таблица. Содержание и 1%Е АТ к ОБМ, общего и интерлейкина-4 у больных с острыми вирусными энцефалитами на разных сроках заболевания. ___________
Форма заболевания Число больных (М) 1дв АТ к ОБМ (рд/т!) % 1дЕ АТ к ОБМ (2-4 класс реакции) Общий 1дЕ (доля от возрастной нормы) ИЛ-4 (пкг/мл)
1 нед. болезни 3-4 нед. болезни 1 нед. болезни 3-4 нед. болезни 1 нед. болезни 3-4 нед. болезни 1 нед. болезни 3-4 нед. болезни
Герпетический энцефалит 14 300,7± 35,7 222,6 ± 81* 0 0 0,94 ± 0,3 6,8 ± 1,7 42,3 ± 10,8 68,2 ± 25,7
Ветряночный энцефалит 14 235,2 ±53,4* 295,6 ± 109,3 7,1 0 3,4 ± 0,9 4,8 ±1,4 227,9 97,2 295 ±235
Краснушный энцефалит 16 358.5 ± 113.6 302,9 ± 49,3 18,7 18,7 2,5 ± 0,6 0,95 ± 0,23 173,4 ± 81,3 136,1 ± 96,3
Энцефалиты нерасшифрованной этиологиии 16 320,1 ± 55,9 514,3 ± 128,7* 37,5 25 2,1 ±0,7 0,8 ±0,3 129 ±56 43 ± 11
Контрольная группа 25 48±5,2 - - 1,0 1,0 20±5,1 20±5,1
*р < 0,05
Специфические к ОБМ ^Е антитела 2-3 класса реакции, были выявлены в разгар заболевания у 3 из 16 больных с краснушным энцефалитом (18,7 %), у 6 из 16 больных с энцефалитами нерасшифрованной этиологии (37,5 %) и у 1 из 14 больных (7,1%) с ветряночным энцефалитом. При динамическом наблюдении 1§Е АТ к ОБМ сохранились у всех трех больных с краснушным энцефалитом и у 4 больных с энцефалитами неуточнен-ной этиологии. При герпетическом энцефалите 1§Е АТ к ОБМ в динамике заболевания не выявлялось.
Уровень общего ^Е в период разгара заболевания значительно превышал возрастную норму во всех группах. Максимальный уровень общего 1§Е выявляли при ветряночном энцефалите (3,4 ± 0,9 возрастной нормы). В разгаре герпетического энцефалита содержание общего 1§Е незначительно превышало нормативные значения, но в дальнейшем происходило его бурное нарастание в 7 раз (6,8 ±1,7 возрастных норм). Последнее, по нашему мнению, отражает массивную деструкцию ткани мозга, наблюдаемую при герпетическом энцефалите. Так, имеются данные о чрезвычайно высокой продукции общего при массивных ожогах и травмах [1]. В динамике заболевания уровень общего 1§Е снижался до нормальных значений у пациентов с краснушным энцефалитом и энцефалитом неуточненной этиологии, оставаясь несколько повышенным при ветряночном энцефалите.
Продукция ИЛ-4 - основного цитокина, ответственного за гуморальное звено иммунитета и стимулирующего выработку общего 1§Е, была выражена во всех этиологических группах в начале заболевания, кроме герпетического энцефалита, где она приближалась к норме (42,3 ± 10,8 пкг/мл). В динамике заболевания уровень 1Ь-4 значительно нарастал в группе ветряночного энцефалита (295 ± 235 Ш/1) и незначительно - герпетического энцефалита. В группе краснушного энцефалита и энцефалитов нерасшифрованной этиологии продукция 1Ь-4 достоверно понижалась (табл. 1).
Анализ изучаемых величин показал наиболее высокую корреляцию между 1§0 АТ к ОБМ и ИЛ-4 при краснушном энцефалите (г = 0,92). В случае энцефалитов нерасшифрованной этиологии уровень 1§С АТ к ОБМ коррелировал с общим ^Е (г = 0,8). При герпетическом энцефалите уровень АТ к ОБМ не коррелировал ни с одним из показателей. Уровень общего ^Е при всех энцефалитах в той или иной степени коррелировал с ИЛ-4. Однако, ни общий ^Е, ни ИЛ-4 практически не коррелировали со специфическими 1§Е АТ к ОБМ. Некоторая корреляция уровня ^Е АТ к ОБМ и АТ к ОБМ отмечалась при энцефалитах нерасшифрованной вирусной этиологии (г = 0,5).
При сопоставлении полученных иммунологических показателей с особенностями клинического проявления вирусных энцефалитов было показано, что динамика уровня и 1§Е АТ к ОБМ достоверно отличается в зависимости от патогенеза и морфологии энцефалитического процесса. При герпетическом энцефалите, когда имеется репликация вируса в нейронах, с некрозом и деструкцией коры передних отделов мозга, уровень антител к ОБМ последовательно снижался, что отражало локализацию процесса в нейронах коры мозга и нейрокла-стический характер поражения. В то же время, у больных с ОДЭМ, когда в основе процесса лежит переваску-лярная демиелинизация вокруг мельчайших венул и артериол, уровень антител к ОБМ достоверно нарастал или практически не изменялся. Этот прирост, прежде всего, отмечалось у лиц с более выраженной и длительно сохраняющейся рассеянной очаговой симптоматикой, и не всегда соотносилось с тяжестью процесса в разгаре заболевания. Кроме того, у ряда пациентов, имеющих тенденцию к нарастанию АТ к ОБМ, присутствовали
IgE AT к ОБМ. У половины из них были выявлены очаги демиелинизации на МРТ, а в одном случае демиели-низирующий характер процесса был подтвержден при патологоанатомическом исследовании. Наличие положительной корреляции между IgG AT к ОБМ и ИЛ-4 и\или общим IgE при ОДЭМ на фоне краснухи и нерас-шированной вирусной инфекции свидетельствует о ведущей роли гуморального звена иммунитета в генезе острого демиелинизирующего процесса, в отличиии от хронического демиелинизирующего процесса (рассеянный склероз), где ведущая роль отводится клеточному иммунитету. Появление же специфических IgE AT к ОБМ является по сути крайней формой срыва иммунологической толерантности к ОБМ у больных. Ранее роль IgE AT к ОБМ, как маркера более тяжелого и неблагоприятного течения заболевания, была показана на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита и при некоторых хронических демиелинизирующих заболевания в нединимических исследованиях и без количественной оценки [2]. В нашем исследование впервые изучена динамика уровня этих антител, соответственно с этиологиией и клиникой ОДЭМ, что особенно важно, так как позволяет нам проследить механизм развитие аутоиммунного демиелинизирующего процесса, вызванный непосредственно острой вирусной инфекцией. Полученные данные также полностью соотносятся с современными представлениями о пусковом механизме нейроиммунных заболеваний, основным постулатом которых является наличие молекулярной мимикрии между вирусными белками и основным белком миелина (и\или другими белками мозга) [5, 6, 7, 8].
Таким образом, показатели IgG и IgE ответа к ОБМ отражают глубину и распространенность острого аутоиммунного демиелинизирующего процесса при постинфекционных ОДЭМ (краснушных, ветряночных и нерасшифрованной этиологии). Они могут служить дополнительными маркерами для определения характера и прогноза острых вирусных поражений ЦНС, а также в оценке эффективности противовирусной и иммуномоду-лирующей терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адо А.Д. Общая аллергология. М., 1978. С 25-37.
2. Воробьева Н.Л. Антитела изотипов IgG и IgE к основному белку миелина при демиелинизирующих заболеваниях. Автореферат дис. канд. мед наук. М., 1999. С. 5-12, 23-26.
3. Козлов В.Е. Изучение синтеза IgE при коклюшном аллергическом энцефаломиелите у крыс. Автореф. дис. канд. биол. наук. М„ 1983. С. 10-12.
4. Кучинскене Д.И. Антитела к основному белку миелина при рассеянном склерозе. Материалы 2 конгресса по аутоиммунным заболеваниям. Париж. 1991. С. 150.
5. Gran В., Hemmer В., Vergelli М., et al. Molecular mimicry and multiple sclerosis: degenerate T-cell recognition and the induction of autoimminity. Ann Neurol 1999. V. 45, p.559-567.
6. Jonson R.T. The virology of demyelination diseases [Review]. Ann Neurol 1994. V. 36, p. 54-60.
7. Kennedy P.G., Steiner I. On the possible viral ethiology of multipide sclerosis. Qjm 1994. V.89, N. 9, p. 523 - 528.
8. Loftus C., Huseby E., Gopaul P., et al. Highly cross-reactive T-cell responses to myelin basic protein epitopes reveal a nonpredictable form of TCR degeneracy. J Immunol, 1999. V. 162, p. 6451-6457.
9. Ubol S., Hemachudha Т., Whitaker J.N. et al. Antibody to peptides of human myelin basic protein in post-rabies vaccine encephalomyelitis sera. J. Neuroimmunol. 1990. V. 26, p. 107-111.
10. Wood P. L. Neuroinflamation. Mechanisms and Managment. Humana Press, Totowa? New Jersey. 1998. P. 1-15.
