CC BY
56
Медицинская иммунология 2001, Т.З, № 4, стр 541-544 © 2001, СПб РО РААКИ
Краткие сообщения
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ВИРУСНЫХ ЭНЦЕФАЛИТОВ
Воробьева H.JI.*, Гервазиева В.Б.*, Идрисова Ж.Р.**, Петрухин А.С.**
*НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, г. Москва * * Российский государственный медицинский университа им Н.В.Пирогова, г. Москва
Резюме. В данной работе проведен анализ особенностей динамики ряда иммунологических показателей, в частности IgG и IgE антител к основному белку миелина, общего IgE, IL-4, у детей с острыми вирусными энцефалитами различной этиологии. На основании полученных данных авторы делают выводы о том, что вовлечение в патогенез вирусных энцефалитов различных звеньев иммунитета с преобладанием аутоиммунного Thl клеточно-обусловленного или гиперергического Th2 обусловленного ответа главным образом определяется характером вирусного агента. Для того чтобы грамотно и своевременно распознавать те или иные иммунопатологические реакции, развертывающиеся в организме больного, авторы предлагают проводить определение показателей IgG и IgE опосредованного ответа на основной белок миелина, которое наиболее информативно для выявления прогре-диентности процесса при вторичных аутоиммунных диссеминированных энцефалитах.
Ключевые слова: вирусные энцефалиты, аутоиммунитет, Th2 опосредованные реакции, антитела к основ7юму белку миелина
Vorobiova N. L.,Gervazieva V.B., Idrisova G.R., Petrukhin A.S.
CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF PATHOGENESIS OF VIRAL ENCEPHALITIS Abstract. The study concerns the dynamics of immunological markers (anti-MBP IgG antibodies, anti-MBP IgE antibodies, total IgE and IL-4) in children with acute viral encephalitis of various ethiology. On the base of obtained results the authors draw a conclusion, that involvement of different parts of the immune system in pathogenesis of viral encephalitis with prevalence of autoimmune Thl-mediated or hyperergic Th2-mediated responses depends mainly on the type of virus. For well-timed diagnostics of immunopathological reactions the authors evaluated markers of IgG and IgE mediated responses to MBP, which help to reveal the progressive course of secondary autoimmune disseminated encephalitis. (Med.Immunol., 2001, vol.3, N4, pp 541-544)
трого процесса, обусловлено как свойствами самого вируса, так и определенной настроенностью иммунной системы мозга к пролонгации воспалительного процесса. Известно, что иммунная система мозга представлена микроглией, которая в норме не активна. Однако при многих прогрессирующих воспалительных заболеваниях ЦНС обнаруживается ненормально высокий уровень функционирования микроглии [6, 7]. В этом состоянии она выделяет целый каскад медиаторов и цитокинов (TNFa, IL-1, IL-3, IL-4, IL-6), на которые по принципу реципрокности астроциты отвечают выбросом других цитокинов. Это приводит к повреждению близлежащих клеток нервной системы, в первую очередь олигодендроглии, так как наибольшая активность микроглии ре-
Введение
Несмотря на несомненные успехи в области изучения вирусных энцефалитов, они продолжают оставаться одними из наиболее тяжелых и инвалиди-зирующих заболеваниий в практике нервных болезней. Прогрессирование повреждения нервной ткани при вирусных энцефалитах, выходящее за рамки ос-
Адрес для переписки:
103064, г. Москва, Малый Казенный переулок, д. 5А. Телефон/факс: (095) 917-20-26. Лаборатория аллергодиагностики НИИ вакцин и сывороток им. ИМ. Мечникова РАМН, г. Москва.
Профессор Валентина Борисовна Гервазиева
гистрируется именно в белом веществе мозга. Активная продукция микроглией провоспалительных ци-токинов приводит к отеку нервной ткани с последующим сдавлением проводников мозга и повреждением миелина. Следствием этого процесса является изменение пространственной конфигурации белков миелиновой оболочки с обнажением скрытых антигенных детерминант [4]. В ответ на проявившиеся антигены развивается сложный каскад иммуннопатологических реакций, в конечном счете приводящих к срыву иммунологической толерантности к белкам мозга, в том числе к основному белку миелина (ОБМ). Следствием такого срыва является неконтролируемый синтез антител (АТ) к ОБМ [8, 9]. Несмотря на несомненную связь между вирусным повреждением нервной ткани и повышенной продукцией АТ к ОБМ, роль последних при острых вирусных энцефалитах практически не изучена. Известно, что АТ к ОБМ представлены преимущественно изотипом и в норме могут присутствовать в сыворотке крови лишь в минимальных количествах [5, 8]. Роль антител других изотипов иммуноглобулинов при этой патологии изучена недостаточно, хотя известно, что большинство острых вирусных инфекций сопровождается гиперпродукцией [1,3].
В связи с вышеизложенным определенный интерес представляет не только изучение динамики АТ к ОБМ, но и показателей звена иммунитета, которыми, по нашему мнению, являются общий ^Е, ^Е АТ к ОБМ и 1Ь-4.
Целью исследования явилось изучение и ^Е ответа у больных с острыми вирусными энцефалитами различной этиологии.
Материалы и методы
Для достижения цели исследования нами было обследовано 60 больных с острыми вирусными эн-
цефалитами в возрасте от 1 года до 15 лет, обоего пола. Из них у 14 больных был диагностирован герпетический энцефалит, у 14 - ветряночный энцефалит, у 16 - краснушный энцефалит и у 17 детей -энцефалит не уточненной этиологии. Идентификация возбудителя энцефалита проводилась методом полимеразной цепной реакции в НИИЭМ им.
Н.Ф.Гамалеи. Всем больным проводилось стандартное неврологическое обследование, вызванные зрительные и слуховые потенциалы, компьютерная или магнитно-резонансная томография. Исследование иммунологических показателей и ^Е АТ к ОБМ, общего ^Е, 1Ь-4, осуществляли методом ИФА. При этом и ^Е АТ к ОБМ и уровень общего ^Е определяли с использованием оригинальных методик, разработанных лаб. аллергодиагностики НИИВС им. И.И.Мечникова г.Москва [2]. Нормативное содержание АТ к ОБМ для детей в возрасте от 6 месяцев до 15 лет составило 21,8 мкг/ мл. Нормативное содержание общего ^Е для возрастной группы от 1 года до 15 лет колеблется от 8 до 150 кЕ/л. В связи с этим для адекватной оценки содержание общего ^Е определяли в долях от возрастной нормы, которая приравнивалась к единице. И.-4 определяли с использованием наборов ТОО “Протеиновый контур”, г.Санкт-Петербург. Нормативное содержание 1Ь-4 составляет до 25 пкг/мл.
Результаты и обсуждение
Исследование сывороток крови пациентов с вирусными энцефалитами в период разгара заболевания позволило выявить достаточно высокий уровень АТ к ОБМ на пике клинических проявлений (табл.1). Максимальный уровень антител отмечался при крас-нушном энцефалите (358,5±113,6 мкг/мл). Более низкое содержание антител определяли у пациентов с энцефалитами неуточненной этиологии (320,1 ±55,9
Табл.1. СОДЕРЖАНИЕ |(Ж И ЮЕ АТ К ОБМ, ОБЩЕГО ЮЕ И И-4, У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ ВИРУСНЫМИ НЕЙРОИНФЕКЦИЯМИ
Период заболевания Число больных Содержание 1дй АТ к ОБМ (мкг/мл) % выявления 1дЕ АТ к ОБМ (2-4 классы реакции) Содержание общего 1дЕ (кЕ/л) В ДОЛЯХ от нормы И-4 (пкг/мл)
Этиологические формы нейроинфекций 1 неделя Через 2-3 нед. 1 неделя Через 2-3 нед 1 неделя Через 2-3 нед 1 неделя Через 2-3 нед
Герпетический менинго-энцефалит 14 300,7+35,7 222,6+81 0 0 0,94+0,3 6,8+1,7 42,3+10,8 68,2+25,7
Ветряночный энцефалит 14 235,2+53,4 295,6+109,3 7,1 0 3,4±0,9 4,8±1,4 227,9±97,2 295±235
Краснушный энцефалит 16 358,5+113,6 302,9+49,3 18,7 18,7 2,5±0,6 0,95±0,23 173,4±81,3 136,1 ±96,3
Энцефалиты неуточненной этиологиии 17 320,1 ±55,9 514,3+128,7 38,5 25 2,1 ±0,7 0,8±0,3 129±56 43±11
мкг/мл) и при герпетическом энцефалите (300,7±35,7 мкг/мл). Различия по уровню АТ к ОБМ между этими этиологическими группами были недостоверными. В то же время в случае ветряноч-ных энцефалитов уровень антител был достоверно ниже (235,2±53,4 мкг/мл) по сравнению с другими группами. В динамике патологического процесса после купирования основных симптомов острого периода, как то нарушенное или измененное сознание и судорожный синдром, на фоне остаточных про-явлениий очаговой неврологической симптоматики уровень антител несколько снижался только у больных с краснушным и герпетическим энцефалитом. Причем содержание антител в сыворотке крови больных с герпетическим энцефалитом было минимальным по сравнению с содержанием таковых у больных с другими вариантами вирусных нейроинфекций (222,6±81 мкг/мл). В случае ветряночных энцефалитов уровень АТ к ОБМ повышался в 1,26 раза и составил в среднем 295,6± 109,3 мкг/мл. Наиболее значительно, в 1,6 раза, содержание АТ к ОБМ возрастало при энцефалитах неуточненной этиологии.
Уровень общего в период разгара заболевания значительно превышал возрастную норму во всех группах вирусных нейроинфекций более чем в 2 раза. При этом максимальный уровень общего ^Е выявляли при ветряночном энцефалите (3,4±0,9 кЕ/л). Только в случае герпетического энцефалита содержание общего ^Е лишь незначительно превышало нормативные значения. В динамике заболевания уровень общего ^Е снижался до нормальных значений у пациентов с краснушным энцефалитом и энцефалитом неуточненной этиологии. При ветряночном энцефалите значения общего ^Е несколько повышались. В случае герпетического энцефалита уровень общего ^Е резко возрастал и достигал максимальных значений в изучаемых группах (6,8+1,7 кЕ/л). Специфические к ОБМ ^Е антитела 2-3 класса реакции были выявлены в разгар заболевания у 18,7 % больных с краснушным энцефалитом, у 38,5% больных с энцефалитами неуточненной этиологии и у 7,1% больных с ветряночным энцефалитом. При динамическом наблюдении специфический к ОБМ ^Е ответ сохранялся у тех же больных с краснушным энцефалитом и у 25% больных с энцефалитами неуточненной этиологии. В случае ветряночного энцефалита ^Е АТ 2-4 классов реакции в динамике не выявлялись. Продукция 1Ь-4 в остром периоде заболевания была выражена во всех этиологических группах вирусных нейроинфекций, за исключением герпетического энцефалита, где она практически не была выражена (42,3±10,8 пкг/мл). В случае ветряночного энцефалита уровень 1Ь-4 превышал таковой в контрольной группе более чем в 10 раз (227,9+97,2 пкг/мл), при краснушном энцефалите - почти в 9 раз (173,4±81,3 пкг/мл) и при энцефалитах неуточненной этиологии
- в 6 раз (129+56 пкг/мл). В динамике заболевания уровень 1Ь-4 значительно нарастал у пациентов с ветряночным энцефалитом (295±235 пкг/мл) и менее выраженно у пациентов с герпетическим энцефалитом (68,2±25,7 пкг/мл). В группе с краснушным энцефалитом и энцефалитами неуточненной этиологии продукция 1Е-4 достоверно понижалась (136,1±96,3 пкг/мл и 43±11 пкг/мл соответственно).
При проведении корреляционного анализа между исследуемыми показателями гуморального иммунитета в случае ветряночных энцефалитов была выявлена умеренная корреляция между уровнем АТ к ОБМ в разгаре заболевания и в динамике процесса (г = 0,5). У больных с краснушным энцефалитом уровень 1§С АТ к ОБМ в разгаре заболевания фактически был прямо пропорционален уровню 1Ь-4 (г = 0,92). В динамике процесса 1Ь-4 слабо коррелировал с уровнем общего ^Е. При ветряночном энцефалите была выявлена корреляция между 1Ь-4 и уровнем общего ^Е (г = 0,8). В случае энцефалитов неустановленной этиологии уровень АТ к ОБМ сильно коррелировал с общим ^Е. При герпетическом энцефалите уровень АТ к ОБМ не коррелировал ни с одним из показателей. Уровень общего в динамике, после резкого нарастания коррелировал с первоначальным уровнем 1Ь-4.
При сопоставлении полученных данных по гуморальному ответу с особенностями клинического проявления нейроинфекций оказалось, что динамика уровня и ^Е АТ к ОБМ, общего ^Е и 1Ь-4, при острых вирусных энцефалитах прежде всего четко коррелирует с характером течения патологического процесса. Так, при более остром характере течения энцефалита с быстрым развитием неврологической симптоматики, комой, судорогами, и успешным ее купированием стандартным набором терапевтических мероприятий первоначально высокий уровень АТ к ОБМ имеет тенденцию к понижению и повышение уровня общего ^Е, как правило, незначительно, а специфический ^Е ответ на ОБМ отсутствует. В тех же случаях, когда симптомы поражения нервной системы развиваются не столь бурно и, как правило, плохо поддаются обратному развитию, на фоне проведения комплексных терапевтических мероприятий уровень АТ к ОБМ нарастает или остается неизменно повышенным, а общий и специфический ^Е ответ более выражен.
Однако, несмотря на тесную корреляцию гуморального иммунитета с клиническими проявлениями при острых вирусных энцефалитах, именно этиологический аспект определяет особенности течения, клинические проявления заболевания и преобладание тех или иных гуморальных сдвигов в иммунной системе. Так, у больных с герпетическим энцефалитом, как известно, первично повреждаются клетки серого вещества мозга. Кроме того в остром периоде обычно резко выражен перифокальный отек,
который носит достаточно распространенный характер и затрагивает белое вещество мозга. Сочетание этих факторов сопровождается достаточно высокими цифрами содержания АТ к ОБМ у таких больных. Под действием специфической терапии ацикловиром и симптоматической терапии, направленной на борьбу с отеком мозга, процесс купируется и затрагивает лишь непосредственно серое вещество полушарий. При этом содержание АТ к ОБМ значительно снижается. Возможно нарастание общего и 1Ь-4 в динамике обусловлено длительной персистенцией вируса в нервной ткани при герпетической инфекции, которая постоянно стимулирует В-клеточное звено иммунитета. Отсутствие заинтересованности белого вещества мозга при этой патологии подтверждается снижением ответа на ОБМ и отсутствием специфических ^Е АТ к ОБМ на фоне нарастающего уровня общего ^Е.
Краснушный энцефалит характеризуется острой периваскулярной демиелинизацией с выраженным отеком мозга и сопровождается высоким содержанием АТ к ОБМ и выраженным специфическим ^Е ответом на ОБМ уже в острой стадии заболевания. После ликвидации отека мозга на 2-3 неделе заболевания происходит практически полное купирование неврологической симптоматики. Содержание АТ к ОБМ и общего ^Е возвращаются в пределы возрастной нормы. Однако у ряда пациентов процесс имеет тенденцию к затяжному течению с сохранением минимальной очаговой симптоматики. Именно у этих больных сохраняются высокие уровни АТ к ОБМ и специфические ^Е АТ к ОБМ.
Ветряночный энцефалит в отличие от краснуш-ного и герпетического развивается постепенно с нарастанием неврологической симптоматики в течение
1 -2 недель и характеризуется таким же постепенным обратным развитием. Морфологически процесс также представляет собой периваскулярную демиели-низацию вокруг мельчайших артериол и венул, однако на более ограниченном участке мозга, с большей привязкой к полушариям мозжечка и ствола мозга. Как правило, при этой патологии определяется более низкое содержание АТ к ОБМ и значительное нарастание их в динамике, а также увеличение общего и специфического ^Е ответа к ОБМ.
При энцефалитах неустановленной этиологии, которые по-видимому явились следствием аденовирусной и гриппозной инфекции, в большинстве случаев имело место более быстрое развите неврологической симптоматики, чем при ветряночном энцефалите. Однако заболевание протекало не столь бурно, как при энцефалитах краснушной и герпетической этиологии. Кома и судороги в дебюте заболевания встречались лишь у 20% пациентов. Течение заболевания, как правило, было более тяжелым и в ряде случаев затяжным, с преимущественным вов-
лечением в процесс белого вещества мозга. У части больных демиелинизация проводников мозга была столь выражена, что ее удавалось зарегистрировать нейровизуально на МРТ. У этой группы больных имело место более значительное увеличение содержания IgG АТ к ОБМ в динамике, сопровождающееся высоким уровнем специфического IgE ответа на ОБМ. Следует отметить, что, как и в случае с крас-нушным энцефалитом, уровень общего IgE и продукция IL-4 снижаются при сохранении высоких классов IgE АТ к ОБМ. У всех больных с ветряночным энцефалитом высокое содержание IgE АТ к ОБМ сопровождалось выявлением очагов демиелиниза-ции по данным МРТ.
Из 5 больных с энцефалитами неустановленной этиологии и достоверным наличием IgE АТ к ОБМ в остром периоде - у 2 больных были обнаружены очаги демиелинизации при МРТ, в 1 случае диффузная демиелинизация была доказана при морфологическом исследовании посмертно (больная с острым диссеминированным лейкоэнцефалитом Херста). В
2 случаях IgE АТ к ОБМ в динамике процесса не выявлялись и МРТ не выявило демиелинизацию, хотя процесс носил псевдотормозной характер, с постепенным развитием симптоматики и медленным ее регрессом. Уровнь IgG АТ к ОБМ у этих больных нарастал или оставался как и первоначально высоким. Наличие IgE АТ к ОБМ также выявлено у 3 больных с краснушным энцефалитом, которые сохранились и в динамике процесса. У 1 такого больного имелось фоновое органическое поражение ЦНС с синдромом умственной отсталости легкой степени. В течении заболевания у него длительно сохранялась минимальная пирамидная симптоматика и общая астенизация. У 2 других больных имело место длительное сохранение неврологической симптоматики с исходом в минимальную мозговую дисфункцию с синдромом гиперактивности. При этом в одном случае пациент до развития энцефалита был неврологически здоров, а в другом имела место минимальная мозговая дисфункция, проявления которой значительно усилились после перенесенного энцефалита.
Таким образом, можно заключить, что в зависимости от характера вирусного агента в патогенез острых энцефалитов вовлекаются различные звенья иммунитета, обуславливающие в частности развитие и преобладание аутоиммунного ТЫ клеточно-обусловленного или гиперергического Th2 клеточно-обусловленного ответа. Так, для герпетического энцефалита характерно преобладание IgE ответа. При краснушном энцефалите и в большей степени при энцефалитах с не установленной этиологией выявленные изменения носят аутоиммунный характер с незначительным вовлечением реагино-вых механизмов. Для ветряночного энцефалита характерно активное вовлечение в патологический
процесс как аутоиммунных, так и IgE опосредованных реакций. Причем, по-видимому, вовлечение Th2 опосредованных реакций обуславливает прогностически неблагоприятное течение острых вирусных энцефалитов.
Тем не менее, даже в рамках одной этиологической формы существуют как доброкачественные варианты течения патологического процесса, так и злокачественные, прогредиентные формы. Показатели IgG и IgE опосредованного ответа к ОБМ наиболее информативны для выявления прогредиент-ности процесса при вторичных аутоиммунных диссеминированных энцефалитах (краснушных, ветря-ночных и не установленной этиологии). В случае первичных энцефалитов (герпетических) эти маркеры не столь значимы и лишь отражают степень общей воспалительной реакции мозга в остром периоде заболевания.
Благодарности
Авторы выражают глубокую признательность научным сотрудникам и техническому персоналу лаборатории аллергодиагностики НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН за консультацию и помощь в выполнении исследования.
Список литературы
1. Вилков Г.А., Менджерицкий А.М., Трапезон-цева P.A. Механизмы аллергической демиелиниза-ции. - Ростов на Дону, 1993. - 80 с.
2. Гервазиева В.Б., Воробьева Н.Л., Сверановская
B.В. Иммуноферментный метод количественного определения IgG антител к основному белку миелина. // Иммунология, - 2000. - №2. -С. 52-56.
3. Лещинская Е.В., Мартыненко И.Н. Острые вирусные энцефалиты у детей - М.: Медицина, 1990. - 253 с.
4. Хашим Д. Белки, пептиды и аутоантигены миелина. // Нейрохимия. - 1987. - Т. 6. - Вып. 1,-
C. 33-42.
5. Allen I., Brankin В. Pathogenesis of multiple sclerosis-the immune diathesis and the role of viruses. / / Neuropath. Exp. Neurol. -1993. - Vol. 52. -№ 2. - P. 95-105.
6. Aminoff M.J. Autonomic dysfunction in central nervous system disorders. // Current Opinion in Neurology & Neurosurgery. - 1992. - Vol. 5. -№ 4. -P.482-486.
7. Couraud P.O. Interactions between lymphocytes, macrophages, and central nervous system cells. // Leukocyte Biology. - 1994. - Vol. 56. - № 3. - P. 407-415.
8. Dyer C.A., Matthieu J.M. Antibodies to myelin/ oligodendrocyte-specific protein and myelin/ oligodendrocyte glycoprotein signal distinct changes in the organization of cultured oligodendroglial membrane sheets. //Neurochemistry. - 1994. - Vol.62. - № 2. - P. 777-787.
9. Olason T., Baig S., Hojoberg B. Et al. Antimyelin basic protein and antimyelin antibody - producing cells in multiple sclerosis. // Ann. Neurol. -1990. - Vol.27. -№2.-P. 132-136.
поступила в редакцию 07.02.2001 принята к печати 05.07.2001
