Профилактические стратегии XXI века: от гормонофобии к разумной гормонотерапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Профилактические стратегии XXI века: от гормонофобии к разумной гормонотерапии

В рамках XIV Всероссийского научного форума «Мать и дитя» состоялся круглый стол с участием ведущих международных и российских экспертов. Темой для обсуждения стала проблема рациональной гормонотерапии.

Клинические последствия старения женщины. Профилактические стратегии с акцентом на заместительную гормональную терапию

БЛюненфельд (Ыипвп/вШ), И.Б., РЪй

В Европе в начале XIX в. основной причиной смерти были инфекционные заболевания (тиф, холера), причем люди умирали от них довольно рано. Поэтому период здоровой жизни был достаточно коротким. Начиная с момента изобретения антибиотиков и вакцин, ситуация кардинально изменилась. Внедрение антимикробных препаратов в широкую медицинскую практику привело к тому, что среди причин смерти стали лидировать сердечно-сосудистые, дегенеративные, хронические заболевания. В XIX в. время наступления менопаузы совпадало с окончанием жизни, так как средняя ее продолжительность составляла примерно 45 лет. В наше время менопауза случается примерно в середине жизни женщины. Сегодня самая большая проблема - сократить период нездоровой жизни, ведь в настоящее время здоровая жизнь прекращается примерно за 5 лет до смерти - как минимум 5 последних лет человек живет в старческой дряхлости, немощи. С помощью профилактических мероприятий можно будет прийти к тому, что годы здоровой жизни и годы жизни будут практически численно совпадать.

Многие женщины на рубеже 50 лет начинают испытывать вазомоторные нарушения, нарушения сна, изменения настроения - все это связано с возрастным снижением уровня половых гормонов. К 60 годам прогрессируют атрофия слизистой влагалища, диспареуния, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и другие сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), остеопороз. Многие из этих ситуаций можно предотвратить. Пропаганда «здорового старения», снижение заболеваемости и инвалидности среди пожилых людей должны занять центральное место при разработке медико-социальной политики. Подход к процессу старения должен быть комплексным и фокусироваться на проведении соответствующих вмешательств на всех жизненных этапах.

Возраст ассоциируется с ростом заболеваемости определенными болезнями - такими, как ССЗ, злокачественные новообразования, урологические заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), метаболиче-

Рис. 1. Ведущие причины смертности, по мнению женщин.

Пожилой возраст (1%)

РМЖ (39%)

рфЦП прпхЬом] иВЛ рм'мю) Ьо/п кмрвкЮу ОГф

МушраЛвврвслювОытра Асоюма I Мкжатовг 2012

Действительные причины смертности у женщин США

Другие виды рака (11%)

ские и дегенеративные заболевания, синдром потери зрения, катаракта, потеря слуха, нарушения концентрации, множественные расстройства сна и различные виды де-менции (болезнь Альцгеймера). Пять женщин из шести в возрасте старше 60 лет имеют два и более подобных заболевания.

Всегда интересно сравнить, как люди воспринимают проблему старения и возраста и что происходит в действительности. В США был проведен опрос женщин, в ходе которого они отвечали на вопрос: «От чего, по вашему мне-

Рис. 2. Терапия комбинацией эстрадиол/дидрогестерон: влияние на липидный профиль.

ВЛЯММИВ т СЫВОрОТО-МЫЙ УРОЧ IW ЛИЛЯДОМ В Открытом ЯССПАООМмша С Г<ИМИ

140 меищим в piiiin* постменолвуэе.

Пост 24 MOC ТОСМГМ* «ИГИ! !■ ЯШ11 гстрадиоп/дадрогосгврсм 2/10 СроаояЯ уро—I» лгап 111ШЯ WI и ма 7% ТОГ да ш мв тяволте уроае*« ЛПЙП омиился нв 20.BN

ООирчй жолеС1«рин ППНЛ ЛПВП

% (IW3S1 И« (по»

га г,в%*

■ Hmhmmim зстрадио|удядрогестврои внутрь

■ ТмСолсм в Контроль

•»«.OS в сеевиеимя с мсж>4ным уровнем HtngpWt* BrtJObuOrn \МГ ЧХ ПЖ-17

Рис. 3. Низкие дозы эстрадиола/дидрогестерона в циклическом режиме: уровень глюкозы и инсулина в крови.

Нюкив дома хтрыиопа/дидрогрсторома • шттчесхои режиме 0«. 1/10) (п>15)

!

II

в ».IS

I:

i

> УрОВВИВ ГЛОЯОЭМ HBTOuiBK (ММОЛЫП)

Уровень WCynMHB

НВТОьЛК (Mfn|

Исюдно

Тарелки комйимцц—>1 эстродиол дидрот ест орем может приводить к обовтмому развитою дяммм» с ыеиопауэой ИЭМОМОИИЙ CBNpeiBW и отвмитеи«** нкупвне

'<*0 05 "»<0.01 а ермнмяа с исходном

ОоОигиУесш Опешат!(СМ)га». 90

нию, умирают женщины?» Оказалось, что, по мнению женщин, 39% из них умирают от рака молочной железы (РМЖ), тогда как на самом деле этот показатель составляет всего 4%, в то время как в действительности основная причина смерти женщин - это ССЗ, от которых погибают 45% - каждая вторая (рис. 1)!

Чрезвычайно важно проводить просветительскую работу, указывая, какие действительно существуют проблемы, и не оставлять это на волю фантазии. Какие же существуют меры по обеспечению здорового старения?

• Безопасная окружающая среда.

• Здоровый образ жизни.

• Правильное питание.

• Адекватная физическая нагрузка.

• Отказ от курения, алкоголя и наркотиков.

• Поддержка ментального здоровья.

• Скрининг, нацеленный на раннее выявление заболеваний (стратегии профилактики рака - колоректального, рака шейки матки, РМЖ, рака эндометрия, рака легких).

• Мероприятия по борьбе с хроническими заболеваниями (лечение различного вида недержаний и заболеваний урогенитального тракта). Особое место среди этих мероприятий

по профилактике старения занимает заместительная гормональная терапия (ЗГТ).

Правильно подобранная гормональная терапия позволяет снизить риск развития ССЗ, остеопороза, когнитивных нарушений. Ключ к этому - раннее начало ЗГТ и правильный подбор препаратов с минимальными дозами гормонов. Предпочтение необходимо отдавать препаратам, в составе которых «нейтральные» геста-гены, причем «нейтральные» не только с точки зрения влияния на липидный, углеводный и другие типы обменов, но и «нейтральные» в отношении андрогеновых рецепторов. Примером такого препарата являются различные по дозировкам и режимам приема (циклические и монофазные) комбинации 17р-эстрадиола и дид-рогестерона (Фемостон®).

Помимо эффективного купирования таких классических симптомов, как ночная потливость, приливы, сухость влагалища, доказано, что комбинация 17р-эстра-

диол/дидрогестерон является эффективной в регуляции показателей липидного, углеводного обменов, оказывает вазо-дилатирующее действие (прямое и опосредованное через

Рис. 4. Длительная терапия комбинацией эстрадиол/дидрогестерон: снижение систолического АД.

(ЗСТрМИОЛ/

аиярог»ст»ро" V10 (п«14) Без лечения (№15)

•15

>=0,05 •

12 нес

Ил Ютит FJMtl AmJMtvormns 1998; lt. 114Г-Я

Рис. б. Хронология развития рака молочной железы.

1 ем 2,5 см

Рост

о i г i * > s 7 > « to « iî t» i* гоа,

Определяется

До

FhttUA SpcmHL Chnical вупвооЮдк EnOocnnaèogy and Marttfy (ath odn)

Wotmrs КкютХИ.р Ш-Л

активацию КО-синтазы), что является наиболее важным с точки зрения возможной профилактики метаболического синдрома и снижения риска ССЗ.

фемостон® ПШ

ПВ-эстрадиол+дидрогестерон

ФЕИОСТОН' 1/10 ИНН: дидрогестерон + эстрадиол &. P«

я терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у

ные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования; диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые новообразования, включая рэкэндометрия; кровотечения и: неясной этиологии; нелеченная гиперплазия эндометрия; тромбоэмболические заболевания в настоящее время или в анамнезе {например, тромбоз глубоких вен, эмболия сосудов легких}; артериальная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда); тромбофилические нарушения (например, недостаток протеина С, протеина 5 или антитромбина); острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации лабораторных погазателей); порфирия; повышенная чувствительность к компонентам препарата; непереносимость галактозы, недостаточность лакгазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы. Прием препарата Фемостон' 1/10 следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний: желтухи и/или нарушений функции печени; значительного повышения артериального давления; появления на фоне ЗГТ мигренеподобного приступа. С осторожностью: лейомиома матки, эндометриоз; факторы риска развития троиЛозмболических состояний, в т.ч. стенокардия, длител ьная иммобилизация, тиивлые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м2); наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, первая степень наследственности рака молочной железы); артериальная гипертензия;заболевания печени (например, аденома печени); сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнен ий, так и в случае их отсутствия; холелитиаз; мигрень или от ьная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз. Применение при беременности ■ в период грудного вскармливания: препарат противопоказан при беременности и в период кормления грудью, При возникновении беременности на фоне лечения препаратом фемостон' 1/10, терапия должна быть немедленно прекращена. Способ применения н до1ы: препарат принимают внутрь по 1 таблетке в день. В первые 14 дней 28-дневного цикла принимают ежедневно по 1 таблетке белого цвета (из половины у паковки со стрелкой, помеченной цифрой сЬ), содержащей 1 мг эстрад иол а, а в оставшиеся 14дней упаковки со стрел кой, помеченной цифрой «2»), содержащей 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. Лечение должно продолжаться без перерыва, сразу следующий лечебный цикл. Побочш* вффипы: головная боль, мигрень; тошнота, боль в области живота, метеоризм; напряжение/болезненность " ли внизу живота; судороги в мышцах нижних конечностей; астения; увеличение или а-

1 серой таблетке (из 28-днееного цикла следует i метроррагия.

побочных эффектов представлен в инструкции по 1фимеиеиию. Г

кружение. Лечение - симптоматическое. Вааинодайствив с другими л прегаратами-индукторами микросомальных ферме

>вка: теоретически в случае передозировки могут возникнуть тв

ругими препаратами: эстрогенное и гестагенное действие Фемостона 1/10 может снижаться в следующих случаях; одновременный прием с и: п ротивосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и прспивомикробн ьши препаратами (рифамлицин, рифабутин, невирап ин, эфавиренз); препаратами растительного происхождения, содержащими зверобои продырявленный; ритонавиром и нелфинавиром. Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств: такролимус и циклоспорин, фентанил и теофиллин. Особы» укааанмя: Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Терапию следует продолжать до а от приема препарата превышает риск развития побочных эффектов. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен. Влияние на способность управлять автотраи-

фемостон® £Ш

17В-эстрадиол+дидрогестерон

ФЕМОСТОН'2/10

ИНН: дидро гесте ран + эстрадиол Регистрационное удостоверение: П N011361/01. Показания к применению: заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных естественной менопаузой или менопаузой, наступившей вследствие хирургического вмешательства; профилактика постменопаузального остеопороза. Проттвопотаания: установленная или предполагаемая беременность и период лактации; диагностированный или подозреваемый рак молочной железы, рак молочной железы в анамнезе; диагностированные или подозреваемые эстроген-зависимые злокачественные новообразования; вагинальные кровотечения неясной этиологии; предшествующая идиопатическая или подтвержденная тромбоэмболия вен (тромбоз глубоких вен,тромбоэмболия легочных сосудов); активная или недавно перенесенная артериальная тромбоэмболия; острые заболевания печени, а также заболевания печени в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени); нелеченная гиперплазия эндометрия; повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; порфирия. С осторожность«: лейомиома матки, эндометриоз; тромбозы или их факторы риска в анамнезе; факторы риска эстрогенозэвисимых опухолей (например, рак молочной железы у матери пациентки); артериальная гипертензия; доброкачественная опухоль печени; сахарный диабет; холелитиаз; эпилепсия; мигрень или (интенсивная) головная боль; гиперплазия эндометрия в анамнезе; системная красная волчанка; бронхиальная астма; почечная недостаточность; отосклероз. После согласования с врачом, прием препарата должен быть прекращен при появлении: желтухи или ухудшения функции печени, сильном подъеме артериального давления, впервые выявленном мигренело-добном приступе, беременности и манифестации какого-либо противопоказания. Применение тфи беремешостм ■ в пермод грудного вскармливания: препарат противопоказан при беременности и в период кормления грудью. Способ приме не тя и доаы: препарат принимают внутрь по 1 таблетке в день, без перерыва, независимо от приема пищи. В первые 14 дней 2В-дневного цикла принимают ежедневно по 1 таблетке розового цвета (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой «1»), содержащей 2 мг эстрадиола, а в оставшиеся 14 дней - ежедневно по 1 светло-желтой таблетке (из 1ы упаковки со стрелкой, помеченной цифрой «2»), содержащей 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. Побочное дебета не; головная боль, мигрень; тошнота, боли в животе, метеоризм; болез-

íctbm с друти

и: одновременное использование ле

индукторами микросомальных ферментов печени (например, барбитураты, фенитоин, рифампицин, рифабутин, карбамазепин), может ослаблять эстрогенное действие препарата Фемостон". Ритонавири нелфинавир, хотя и известны как ингибиторы микросомального метаболизма, могут играть роль индукторов при одновременном приеме со стероидными гормонами. Препараты на основе трав, содержащие зверобой, могут стимулировать обмен эстрогенов и прогестагенов. Особы« укамния: перед назначением или возобновлением ЗГТ необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения препаратом Фемостон' женщин рекомендуется периодически обследовать. Кроме того, целесообразно проводить исследование молочных желез и/или маммографию в соответствии с принятыми нормами сучетом клинических показаний. Использование эстрогенов может повлиять на определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени. Пациентки, получавшие ранее ЗГТ с применением только эстрогенных препаратов, должны быть особо тщательно обследованы перед началом лечения препаратом Фемостон' с целью выявления возможной гиперстимуляции эндометрия. Срок годности: 3 года. Условия оглушив аптак по рецепту. П '

ШП от31.08.2010.

ф

Ti я

шостощ

17ß-3cmpaduoR+дидрогест ерон

конти

ФЕИОСТОН'1/5 и ИНН: дидрогестерон + эстрадиол & P«

з: П N014320/01, Г

женщин в постменопаузе; профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов. Противопокавания: установленная или предполагаемая беременность и период лактации; диагностированный или предполагаемый рак молочной железы, рак молочной железы в анамнезе; диагностированные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования; диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования, включая рак эндометрия, в т.ч. в анамнезе; кровотечения из влагалища неясной этиологии; тромбоэмболические заболевания в настоящее время ил и в анамнезе (например: инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии); нарушение мозгового кровообращения; острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени); нелеченная гиперплазия эндометрия; порфирия; повышенная чувствительность к компонентам препарата; непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы, галактозы. С осторожностью: лейомиома матки, эндометриоз; наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, первая степень наследственности рака молочной железы); аденома печени; холелитиаз; мигрень или интенсивная головная боль; почечная недостаточность; бронхиальная астма; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; отосклероз;

боэмболических состоя ний, в т.ч. стенокардия длительная иммобилизация, тателые формы евкирения (индекс массы тела более 30 кг/

м2); артериальная гипертензия; сахарны й диабет, как при №

: и в случаях их отсутствия; i

ш при беременности и в период кормления грудью. При возникновении беременности на фоне лечения препаратом Фемостон* 1/5 конти, терапия должна быть и дозы: препарат принимают внутрь в непрерывном режиме по 1 таблетке в день. Длительность терапии определяется соотношением пользы и риска для здоровья женщины и степенью выраженности эстрогенной недостаточности. Профилактику постменопаузального остеопороза необходимо проводить сучетом индивидуальной переносимости препарата и возможных эффектов на костную массу, которые являются дозозависимыми. Побочные аффекты: головная боль, мигрень; тошнота, боль в области живота, метеоризм; напряжение/бол молочных ящлез, метроррагия в первые месяцы лечения, мажущие кровянистые выделения из влагалища, бол и внизу живота; судороги в мышцах нижних конечностей; астения; увелич* массы тела. Перечень всех побочное аффектов представлен в инструкции по применению. Передоаароака: Теоретически в случае передозировки могут возникнуть такие симптомы как тошнота, Вааммодайствие с другими препаратами: эстрогенное действие препарата Фемостон* 1/5 монти снижается при одновременном приеме

л: противосудорожными (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, толирамат, фелбамат), антимикробными препаратами (рифампицин, рифабутин, невнрапин, эфавиренз); с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный; Эстрогенное действие препарата Фемостон* 1/5 конти может усиливаться при одновременном приеме с препаратами-ингибиторами микросомальных ферментов печени (ритонавир, нелфинавир); Особые укаавния: препарат назначают женщинам, находящимся в постменопаузе, толы® при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жиэни:«приливы», повышенное потоотделение, нарушение она, повышенная нервная возбудимость, головокружение, головная боль, инволюция кожи и слизистых оболочек, особенно слизистых мочеполовой системы (сухость и раздражение слизистой влагалища, болезненность при половом акте). Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития побочных эффектов, при этом необходимо стремиться к назначению минимальных терапевтически эффективных доз

По данным исследований, в том числе проведенных и в России, применение комбинации iyß-эстрадиол/дидро-гестерон способствует уменьшению массы жировой ткани, уменьшению массы тела, а также уменьшению объема талии (ОТ) в среднем на 6 см через год терапии. Этот эффект с точки зрения профилактики метаболического синдрома является наиболее важным, так как у 60% женщин уже в период менопаузального перехода отмечается постепенное увеличение ОТ, а ОТ>80 см - это уже ожирение - медицинский диагноз, который шифруется по МКБ-10 (Е66) и является ключевым фактором формирования и прогрессирования метаболического синдрома.

Благоприятное влияние Фемостона на липидный обмен было показано в исследовании W.Hanggi (рис. 2) с участием 113 женщин, в котором терапия этим препаратом приводила к снижению концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 12%, но, что еще более важно, - к повышению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 7,5?6. Это очень важно, так как наибольшее значение в коррекции дислипидемии имеет именно повышение уровня ЛПВП.

В настоящее время по всему миру наблюдается эпидемия диабета. Поэтому выраженное снижение базальных уровней инсулина и инсулинорезистентности (в среднем на 51 и 30% соответственно) при стабильных показателях толерантности к глюкозе, которое отмечается на фоне терапии комбинацией 17ß-3CTpa-диол/дидрогестерон, может рассматриваться как дополнительный положительный эффект с точки зрения профилактики развития метаболического синдрома, сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений (рис. 3).

Кроме того, исследование F. van Ittersum продемонстрировало достоверное снижение примерно на 5% среднесуточных и средненочных показателей систолического артериального давления (АД) по результатам 24-часового амбулаторного монитор ирования (рис. 4).

Другое исследование, V.Chiantera [Chi-antera V, Sarti CD, Fornaro F et al. Long-term effects of oral and transdermal hormone replacement therapy on plasma homocysteine levels. Menopause 2003; 10 (4): 286-91], показало, что комбинация 17ß-3CTpa-диол/дидрогестерон обладает способностью снижать активность ангиотен-зинпревращающего фермента. Это было

в, обусловленных дефицитом эстрогенов у

тПот31.12.2010.

12S171, Москва, Ленинградское шоссе, дои 16а, строений бизнес-центр «Метрополис»

Те*.: +7 (495) 258 42 80, Оакс+7 (495) 258 42 81

www.abbott-ruisia.ru

Abbott

A Promise for Life

25 сентября 2013 RUFMS130374

неожиданным, но очень важным открытием, поскольку позволило по-новому взглянуть на комбинацию 17р-эстрадиол/дидрогестерон как на комбинацию, оказывающую защитное протективное действие для сердечнососудистой системы.

Итак, ХХ в. был веком роста численности населения, XIX в. будет веком старения. Хотя увеличение продолжительности жизни является одним из самых высоких достижений человечества, старение и возрастные заболевания являются большим бременем для общества и для семьи. Поскольку продолжительность здоровой жизни отстает от общей продолжительности жизни, в будущем мы ожидаем увеличение этого бремени для национальной системы здравоохранения. В связи с этим весьма актуальными представляются профилактические стратегии задержки наступления старческой дряхлости, развития сердечно-сосудистых и других заболеваний.

В завершение своего выступления профессор Б.Люнен-фельд отметил, что, несмотря на почти 40-летний опыт использования ЗГТ и огромное количество исследований относительно ее применения, остается много спорных и нерешенных вопросов, которые затрудняют широкое распространение ЗГТ, в том числе и в России.

Одним из таких спорных вопросов является существующая канцерофобия, в первую очередь в отношении молочной железы. Мы должны помнить, что РМЖ развивается очень медленно: в течение первых 10 лет это образование дорастает лишь до 1 мм. На этой стадии маммография не может выявить это образование. Только спустя 7-10 лет с момента появления опухоли, когда образование достигает размеров от 1 мм до 1 см, оно находится в так называемом маммографическом окне, когда образование можно определить при проведении маммографии. Определить пальпа-торно можно образование размерами больше 1 см, но к этому времени от момента его появления проходит уже более 10 лет. Это еще одно доказательство того, что ЗГТ не является причиной возникновения РМЖ (рис. 5).

В России, к сожалению, менее 1% женщин используют ЗГТ, при этом, по данным российских кардиологов, более 1 млн человек в России ежегодно умирают от сердечно-сосудистых катастроф, причем половина из них - это женщины. Профессор Б.Люненфельд выразил надежду, что междисциплинарные, международные и скоординированные совместные исследовательские и клинические усилия в отношении ЗГТ будут способствовать обогащению нашего понимания в отношении здорового старения.

Объективная оценка рисков и преимуществ заместительной гормональной терапии в отношении раков различной локализации

С.САпетов,

канд. мед. наук, доц. каф. эндокринологии ФПКМР ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов

фЦ

Проблема ЗГТ становится все более актуальной с каждым годом, потому что население стареет и остаются нерешенными вопросы возраст-ассоциированных заболеваний. Мы в нашей стране сталкиваемся с такой проблемой, как гормонофобия. Есть очень большое количество предрассудков на тему «Почему не стоит использовать ЗГТ». Этим объясняется драматическая разница в проценте применения ЗГТ в нашей стране и за рубежом. Есть данные, что в Швеции на сегодня порядка 86% женщин в постменопаузе используют ЗГТ, в нашей стране за 15 лет, к сожалению, мало что изменилось, и процент женщин, принимающих ЗГТ, в России составляет около 1% (рис. 6).

Это обусловлено тем, что, с одной стороны, отсутствует доступная информация, а с другой стороны, фокус научно-практических интересов акушеров-гинекологов обращен больше на репродуктивный период. Тем не менее основной причиной, почему мы боимся назначать гормонотерапию, является канцерофобия, т.е. необъективная оценка как рисков, так и преимуществ ЗГТ. ЗГТ должна восприниматься не только как риск рака, но и как его профилактика.

ЗГТ и рак эндометрия

Все мы хорошо знаем, что, если у женщины в постменопаузе сохранена матка, она не должна получать монотерапию эстрогенами, потому что они стимулируют пролиферацию эндометрия, гиперплазию, что повышает риск рака эндометрия. Часто женщины задают вопрос: а можно ли продлить менструации? Некоторые женщины хотят получать ЗГТ с сохранением менструации, а некоторые, наоборот, хотят, чтобы менструаций не было. Доказательные

данные говорят, что долгосрочное применение циклической ЗГТ, которая вызывает менструальноподобные реакции, ассоциируется с повышением риска рака эндометрия. Интересно, что при непрерывном режиме применения ЗГТ частота рака эндометрия у женщин в постменопаузе ниже, чем у женщин, не получающих ЗГТ, т.е. многое зависит от правильно подобранного режима ЗГТ.

Могут ли женщины, которые уже перенесли операции по поводу рака эндометрия, получать ЗГТ? Доказательных данных по этому вопросу немного. Но известно, что на ранних стадиях заболевания, когда глубина инвазии опухоли не превышает 5 мм, назначение ЗГТ не повышает риск рецидива заболевания. Если есть рак эндометрия в настоящее время, это является абсолютным противопоказанием для ЗГТ. Если пациентка была прооперирована по поводу ранней стадии, то, в принципе, возможно назначение ЗГТ при анализе соотношения «риск-польза» для данной пациентки.

Эндометриальная саркома - достаточно редкое заболевание, представляет собой стромальную опухоль, которая чаще всего бывает в виде полипов эндометрия. Эта ситуация является абсолютным противопоказанием для назначения ЗГТ [Panay N et al. BMS recommendations. Menopause Int 2013; 19 (2): 59-68].

Рак яичников и ЗГТ

Действительно, ряд исследований показал, что длительное применение ЗГТ (более 8 лет) может повышать риск развития рака яичников. В данной ситуации риск также определяется видом терапии: при монотерапии эстрогенами у женщин с удаленной маткой риск выше. Однако увеличение риска рака яичников на фоне ЗГТ было показано не во всех исследованиях. С другой стороны, если женщина уже была прооперирована по поводу рака яичников и находится в позднем репродуктивном периоде (35-38 лет) с климактерическим синдромом тяжелой степени, с выра-

женными приливами, потливостью, слабостью, утомляемостью, ЗГТ не противопоказана: согласно последним данным Британского общества по менопаузе, нет доказательств неблагоприятного влияния ЗГТ у женщин с герми-ногенными опухолями, а также нет различий 5-летней выживаемости женщин, получавших и не получавших ЗГТ. Гранулезоклеточные опухоли, достаточно редко встречающиеся, являются противопоказанием к назначению ЗГТ [Pa-nay N et al. BMS recommendations. Menopause Int 2013; 19 (2): 59-68].

Рак шейки матки и ЗГТ

Есть точка зрения, что на фоне гормональных контрацептивов может повышаться риск рака шейки матки. Однако это связано не с действием гормонов, а с изменением сексуального поведения женщин - они перестают пользоваться барьерной контрацепцией, соответственно, выше частота инфицирования ВПЧ, что приводит к повышению числа случаев рака шейки матки. Доказательные данные говорят о том, что нет взаимосвязи между ЗГТ и повышением риска развития рака шейки матки. Более того, ЗГТ не противопоказана после лечения рака шейки матки независимо от гистологической структуры опухоли: как при железистом раке, так и при плоскоклеточном после операции можно назначать ЗГТ (рис. 7).

Рак легких и ЗГТ

Что касается рака легких, то ситуация неоднозначная, поскольку каждые 2-3 года проводятся те или иные метаана-лизы, последний из которых показал, что риск рака легких снижается при приеме ЗГТ у некурящих женщин без ожирения.

Рак толстого кишечника и ЗГТ

Назначение ЗГТ также положительно влияет на риск рака толстой кишки. Причем при назначении комбинированной терапии эстроген + гестаген риск снижается, при назначении монотерапии эстрогенами риск не изменяется (рис. 8).

РМЖ и ЗГТ

Все страхи при назначении ЗГТ, в основном, связаны с повышением риска РМЖ. Как известно, существуют модифицированные и немодифицированные факторы риска. Среди модифицированных факторов риска самым значимым является избыток массы тела, потому что существует механизм канцерогенеза, опосредованный через инсули-ноподобный фактор роста (рис. 9).

Действительно, статистические данные показывают, что ЗГТ может незначительно повышать риск РМЖ, но при этом в 2 раза реже ассоциируется с РМЖ, чем повышенный уровень липидов крови, т.е. у женщин с метаболическим синдромом, не получающих ЗГТ, риск РМЖ выше, чем у женщин без метаболического синдрома, получающих ЗГТ. Мы прекрасно знаем, что ЗГТ является средством профилактики метаболического синдрома. За последние 2 года были пересмотрены основные исследования по риску РМЖ на фоне применения ЗГТ. Эти данные были опубликованы в ведущих журналах, в них указывается, что эти исследования не соответствуют современным критериям доказательности.

Есть точка зрения, что назначение ЗГТ свыше 5 лет нежелательно, так как повышается риск РМЖ. Все зависит от ге-стагенного компонента. Финскими исследователями было проведено сравнение различных гестагенных компонентов в отношении риска РМЖ. При общем анализе применение ЗГТ длительностью до 3 лет не сопровождалось повышением риска РМЖ, однако последовательный или непрерывный прием гестагена в составе ЗГТ в течение 3 и более лет ассоциировался с повышением риска развития РМЖ. Оказалось, что через 10 лет у женщин, принимавших неселективный препарат норэтистерон в составе ЗГТ, риск РМЖ повышался фактически в 3 раза, на фоне медрокси-прогестерона - почти в 2 раза, на фоне дидрогестерона -не повышался. В то время как у женщин, получавших ЗГТ,

Рис. 6. Гормонофобия.

Ът

В Европе ЗГТ получают 25-65% куждлкншаея п ней жамщм. а в Роса» - лиш» 0.6%'

■Сигни» ел.. 1997, гон

Рис. 7. ЗГТ и рак шейки матки.

■ Несмотря на то. что в исследованиях была показана взаимосвязь между использованием КОК и раком шейки матки, нет никакой связи между раком шейки матки и ЗГТ

• ЗГТ не противопоказана после лечения плоскоклеточного рака шейки матки или аденокарциномы шейки матки

BUSггсастфншюг*. РтауЫеш Мвпосжлл mtXH3. 19(21 59-6В

Рис. 8. ЗГТ и колоректальный рак.

Результаты показали снижение риска колоректального рака при применении эстрогенов в сочетании с гестагенами (относительный риск 0,56).

■ Результаты WHI по применению монотерапии эстрогенов не показали такой закономерности.

гон

включавшую в качестве гестагена дидрогестерон, риск РМЖ не повышался (рис. 10).

Актуальная тема, широко обсуждаемая во всем мире, -полиморфизм генов РМЖ. Речь идет о категории пациенток, у которых выявлена генетическая предрасположенность к развитию РМЖ. Очень интересное исследование было проведено в США. Были исследованы женщины, у которых с профилактической целью удалили яичники для снижения риска РМЖ. Мы знаем, что такая операция дей-

Рис. 9. Сравнительная оценка рисков РМЖ.

Факторы риске ромитии РМЖ

Факторы риска Сравнение рис ко« Увеличение числа случаен РМЖ, %

ШНВКГРГ f» " * НИР ни Я ттЯтг w яи-иа ft W 14IV Ии«с ♦ИИ ш *Щ

кия»——Щ_| ............ ' Ij 4 и* м o'i.|«ii— ■в» • t|9|«|l|« ill II

Г «Им* «иа*«с*м aitMttt 7" I •т ^—э

hue* BS, Моогтлп PO RefirvnotBr—mcsnctt Hofflwnww oiwMtob» шштп ло и

Рис. 10. Standardized Incidence Ratios of Invasive Breast Cancer Among Women Using Estrogen-Progestogen Therapy in 1994-2005, Grouped According to the Progestogen and Duration of Use*.

* y—" awe PW— ■» Ohmnl tut

ВЗмЯВши» luv IK КДДиии умш er офш* той m ''мяМИя 1 IM vt 141 1« l»i »«• in« 1«) Ul lü 117 La U>

Pi»iy ■ «i ill) Ш 1Мм* U0 II Üt!

* I. —— )UMI K№ — mjrn ш t ----- 1ЛН В CAW IM4 II» Мм4 акт mo IDl« M<»»m ii jam im II • 1 M LU 1 71 1 m i« 1 во

и.»« mn МП твЛтЛтёикCI аМш im il - -:— -- IOJ

■■ ■ i WM MA Лт i ■ i an* m а вы ЬЛшш « • '«от Л v. im» ««II»Neipel k

ствительно на 50% снижает риск РМЖ, но у этих женщин повышается риск инфарктов, инсультов, остеопороза, психиатрических симптомов. В исследование были включены практически 1300 женщин, часть из них получали ЗГТ, а часть - не получали. Наблюдение длилось в течение 3-5 лет, применялось пероральное, трансдермальное введение, сравнивалась монотерапия эстрогенами и эстроген-геста-генами. Оказалось, что после двусторонней аднексэктомии прием ЗГТ у женщин с полиморфизмом генов не повышает частоту РМЖ. В обеих группах частота РМЖ была одинако-

вой, что лишний раз подтверждает: большинство наших страхов в отношении РМЖ на фоне ЗГТ надуманны и связаны с отсутствием информации.

Существует еще такой распространенный миф, что женщины, получающие ЗГТ, должны чаще обращаться к маммологу, наблюдаться по поводу возможного рака. Современные рекомендации говорят, что нет оснований женщинам, принимающим ЗГТ, чаще делать маммографию и цер-викальный мазок. Независимо от получения ЗГТ женщины должны регулярно наблюдаться у маммолога.

Заместительная гормональная терапия и тромбозы: нерешенные вопросы

Л.О.Ворслов, канд. мед. наук, проф. каф. эндокринологии ФПКМР ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов

«Тромбозы можно классифицировать на артериальные, сердечные и венозные. Артериальные тромбозы возникают в результате повреждения эндотелия и эндоте-лиальной дисфункции. Эндотели-альная дисфункция присутствует при всех возраст-ассоциирован-ных заболеваниях, сахарном диа-^^^ бете, курении, инсулинорези-стентности. Венозные тромбозы могут быть вторичными (тромбофлебит на фоне воспаления) и идиопатическими (когда нет явной причины). Венозный тромбоз возникает в результате замедления кровотока и нарушения баланса свертывающей и противосвертывающей системы. Прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) также является фактором риска венозных тромбозов. В патогенезе тромбообразования основная роль принадлежит знаменитой триаде Вирхова:

• повреждение эндотелиальной системы;

• нарушение баланса свертывающей и противосвертываю-щей системы;

• замедление кровотока.

Еще в 1976 г. в ходе Фремингемского исследования было установлено, что «...число кардиоваскулярных событий у женщин в период постменопаузы по сравнению с преме-

нопаузой увеличивается в 2,6 раза. Повышение риска развития ССЗ, связанного с хирургической менопаузой, увеличивается в 2,7 раза по сравнению с периодом до менопаузы у женщин того же возраста (р<0,01) и в 2,2 раза выше, чем у женщин с естественной менопаузой. Выводы, которые были сделаны по результатам исследования: менопауза (в том числе хирургическая) увеличивает риск ССЗ. Этот дополнительный риск может быть предотвращен при помощи ЗГТ» (рис. 11).

Каким образом ЗГТ воздействует на эти звенья патогенеза? Установлено два механизма воздействия эстрогенов: геномный и негеномный. Негеномный механизм характеризуется быстрым (в течение секунд) действием при соприкосновении с мембраной эндотелиоцитов и активацией в них фермента КО-синтазы, в результате чего в просвет выбрасывается оксид азота - мощный вазодилататор (рис. 12). Эффект будет зависеть от выраженности атеросклероза: если атеросклеротическая бляшка долго развивается, значительно перекрывает просвет сосуда, то это вазо-дилатирующее влияние не имеет значения. Однако, если атеросклероз выражен не столь значительно, этот быстрый эффект эндотелийзависимой вазодилатации имеет значение.

Геномное воздействие осуществляется посредством связывания со специфическими ядерными эстрогеновыми рецепторами, это длительный механизм (около 12-24 ч). Геномное влияние больше выражено в гладкомышечных

Рис. 11. 1976 г. Фремингемское исследование.

« ...Число кардиоваскулярных событий у женщин в период постменопаузы по сравнению с пременопаузой увеличивается в 2,6 раза.

Повышение риска развития ССЗ, связанного с хирургической менопаузой, увеличивается в 2,7 раза по сравнению с периодом до менопаузы у женщин того же возраста (р< 0,01) и в 2,2 раза выше, чем у женщин с естественной менопаузой.

Выводы:

• Менопауза (в том числе хирургическая) увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний.

• Этот дополнительный риск может быть предотвращен при помощи ЗГТ».

Рис. 13. Риск венозной тромбоэмболии при различных способах введения ЗГТ и различных гестагенных компонентах.

Ariern— НаелпоаашЕИси риск* (les доееритепьиыи иитераал)

Отсутствие ЗГТ 1J0

Моиотерапия эстрадиолом пеооральио 4.0 (1.6-10.1) Эстрадная траисдарналы« 0.» (0.4-1 Л)

Эстрадиол » прогестерон Эстрадиол » дидрогестерон [Фемостон-) Эстрадиол ♦ производные мортестостероиа 0.9 10.4-22) ОД <04-12) 4,0(1.7-0.41

*Сиорр**тироаеио по ажиреиию. — пециЧ tpowOtmAcnm » мрикомя* Сопками ■

Свпопко U Ogtr f. PVÄreei; G. Contra J Mrye'Q leieeqi* HM а/ Maman» tnerapy end юпсыа ffvomooemetiiwn among PQWTHntyfcim «ясулап Аг^жт Ыüw route (Уestrogen tfwwMun andpropeftopeni. trie £STM{Й SruOV ОсиЫюпЯОТ. Iti HO->

Рис. 12. Кардиальные эффекты эстрогенов.

Прямое

кардиопротективное действие:

• Î Сии том оксида «юта (NO)

• Î Выработки простащмлина

• 1 Уроаия эмдотелина

• Блокада кальииевиа каналов

Имей S—f. *»ко О Миао

клетках. Геномный эффект выходит на первый план при нарушении баланса свертывающей/противосвертываю-щей систем под действием стероидных гормонов. Стероидные гормоны путем простой диффузии проникают через клеточную мембрану в цитоплазму, связываются со своим рецептором, и дальше комплекс гормон-рецептор начинает свое движение к ядру клетки, где начинает активировать те или иные гены. В результате начинается синтез того или иного белка свертывающей системы. Эти белки вырабатываются главным образом в печени, поэтому очень важно действие эстрогенов на печень в плане продукции этих белковых компонентов. Эстрогены снижают уровень молекул адгезии, адгезия тромбоцитов уменьшается, репарация эндотелия улучшается.

Кроме того, эстрогены оказывают еще и опосредованное влияние на сердечно-сосудистую систему, связанное с воздействием на циркулирующие липиды крови (увеличение содержания ЛПВП, снижение общего холестерина, ЛПНП,

гомоцистеина, инсулина, фибриногена, а-липопротеидов и т.д.)

Кроме того, эстрогены регулируют систему свертывания /противосвертывания. Они могут снижать уровень ингибитора тканевого плазминогена, но при этом в зависимости от потребности могут повышать уровень тканевого плазминогена. Нормальный гормональный фон обеспечивает динамическое равновесие в системе свер-тывания/противосвертывания.

Гестагены все разные, они могут действовать разнонаправленно в зависимости от их метаболической активности. Почему в плане тромбоза безопаснее всего метаболически нейтральный дидрогестерон? Потому что дидрогестерон не оказывает действия на другие стероидные рецепторы и не мешает действию эндогенных эстрогенов. Опубликовано исследование влияния фармакологически различных гестагенов - исследование ESTER (EStrogen and THromboEmbolism Risk).

Это проведенное во Франции исследование «случай-контроль» включало женщин в постменопаузе, средний возраст которых составил 62 года. Результаты анализа различных прогестагенных эффектов в 271 случае венозной тромбоэмболии по сравнению с 610 контрольными случаями представлены в таблице (рис. 13).

То есть определенные прогестагены активируют фибри-нолитическую систему, в том числе через специфические противовоспалительные эффекты, как показано для дидро-гестерона, что важно для снижения числа венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений.

При применении комбинации эстроген/дидрогестерон мы можем рассчитывать на положительные эффекты эстрогенов при отсутствии отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему со стороны гестагенов.

Мы также вправе воспринимать ЗГТ как средство первичной профилактики ССЗ. В кардиологическом сообществе ЗГТ рассматривается даже и в качестве средства вторичной профилактики, когда уже есть атеросклероз, гипертония, эндотелиальная дисфункция. В этом случае вопрос о назначении ЗГТ должен решаться мультидисциплинарно при активном участии гинеколога и кардиолога.

Климакс - болезнь или не болезнь? Бывает ли здоровая менопауза?

СЮ.Калинченко, д-р мед. наук, проф. зав. каф. эндокринологии ФПКМР ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов

К сожалению, в нашей стране мы практически не применяем ЗГТ: у нас распространен миф, что климакс у женщин или андроген-ный дефицит у мужчин - это не болезнь, это естественное состояние, не требующее лечения. На самом деле сегодня мы стали доживать до главной болезни - возрастного дефицита половых гормонов, болезни, которую можно и нужно лечить у мужчин и у женщин, и возраст не является лимитирующим фактором. К сожалению, в России менее 1% женщин получают ЗГТ. У нас считается стыдным получать ЗГТ, тогда как на самом деле стыдно ее не получать, если ты в ней нуждаешься. Мы, врачи, сами не спешим принимать ЗГТ. В Швеции, например, около 87% гинекологов принимают ЗГТ, и, соответственно, в этой стране около половины женщин получают ЗГТ. В России, по результатам исследования, проведенного под руководством профессора В.П.Сметник, в Москве только 33% гинекологов получают ЗГТ, в Санкт-Петербурге эта цифра практически в 2 раза меньше - 17%, что свидетельствует о том, что ЗГТ самими врачами-гинекологами применяется крайне мало (рис. 14). Бытует мнение, что, если нет яркой клинической картины, нет клинических проявлений (приливов, например), значит, нет болезни. На самом деле когда есть боль и симптомы, это всегда уже второй этап. Когда появляется клиника, а она проявляется часто инсультом и инфарктом, переломом шейки бедра, это уже признаки нелеченой менопаузы.

Сегодня врач любой специальности должен владеть возрастной эндокринологией, поскольку сейчас люди стали перешагивать рубеж 45-50 лет - тот рубеж, когда все мужчины и женщины сталкиваются с возрастным снижением гормонов.

По данным статистики, 2013 г. стал годом преодоления «русского креста» 1991-2011 гг.: рождаемость превышает смертность, улучшены показатели материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Также с этого года появилась новая тенденция: в 2013 г. практически не рожают женщины до 20-23 лет, пик рождаемости приходится на 38-39 лет. Более того, стали рожать первенцев женщины старше 45 лет. Поэтому возрастной эндокринологией сегодня должны владеть абсолютно все врачи.

Снижение секреции гормонов (эстрогенов, прогестерона, тестостерона) запускает каскад патологических изменений, что приводит в результате к развитию инсулино-резистентности - причины эндотелиозов, ожирения, снижению секреции гормонов щитовидной железы.

Сегодня начал возникать вопрос: естественно ли наступление климакса в 50-55 лет или к этому ведут какие-то социальные факторы - стрессы, дефицит витамина О и т.д.? Мы считаем, что начинать надо с профилактики - не надо ждать инсульта, инфаркта, тромбоза, чтобы начинать вовремя ЗГТ.

Любая терапия начинается с обследования и постановки диагноза. Что такое дефицит половых гормонов? Чтобы ответить на этот вопрос, достаточно вспомнить определение гипогонадизма. Согласно определению гипогонадизм -синдром, сопровождающийся недостаточностью функций половых желез и нарушением синтеза половых гормонов. Гипогонадизм, как правило, сопровождается недоразвитием наружных или внутренних половых органов, вторичных половых признаков, расстройством жирового и белкового обмена (ожирением или кахексией, изменениями костной системы, сердечно-сосудистыми нарушениями).

Рис. 14. Применение ЗГТ врачами-гинекологами.

Сказано — сделано

И вот в течение 3 лет анксты-опросникн заполняли женщины-врачи от 45 до 65 лет, по большей части гинекологи, участницы научных конференций. К настоящему моменту таких анкет собрано уже около 3000, предварительные результаты статистической обработки получены по Москве

и Санкт-Петербургу._

Выяснились неожиданные вещи. Например, в столице применяют 31Т только 33,3%, а в Санкт- Петербурге и того меньше — 17% врачей. Этого, безусловно, мало. Катастрофически мало. Особенно в сравнении со Швецией — даже 20-летней давности (там было 87%)!

Рис. 15. Продолжительность ЗГТ.

Governing principles

Duration о/ therapy

» There are no reasons to place mandatory limitation* on thr duration of HRT. Whether or not to continue therapy should be decided at the discretion of the well-informed woman and her health professional, dependent upon the specific goals and an objective estimation of ongoing benefits and risks.

> Her НИКВКЙЯ причин для видения orpewww* и« продолжительность ЗГТ Рйиюнив продолжать или не продолжать лвнеиив долхю быть nptmnro на усмотр» »к хорошо «сформирован*«* жвниаиой и м врачом. в эаеисхмости от конкретных целей и овъектиеиси оценки текущих выгод и рисков

Таким образом, дефицит половых гормонов есть не что иное, как гипогонадизм - это патологическое состояние, являющееся показанием для назначения ЗГТ. Когда мы выбираем гестаген, очень важно, чтобы этот гестаген не лишил женщину важного полового гормона - тестостерона. Тестостерон больше не называют мужским гормоном, это один из основных гормонов у мужчин и у женщин. Возникает также вопрос о длительности терапии. Прогрессивные специалисты говорят сегодня о том, что ЗГТ необходимо проводить в течение всей жизни женщины в менопаузе, и не существует причин для ограничения длительности терапии. Официальная позиция Международного общества по менопаузе (рекомендации 2011 г.) в отношении этого вопроса звучит так: «Нет никаких причин для введения ограничений на продолжительность ЗГТ. Решение продолжать или не продолжать лечение должно быть принято на усмотрение хорошо информированной женщиной и ее врачом, в зависимости от конкретных целей и объективной оценки текущих выгод и рисков» (рис. 15). И мы с этой позицией согласны.

XXI в., как отметил в своем докладе профессор Б.Люнен-фельд, должен стать веком профилактической медицины, и это будет возможным, если все мы перейдем от гормоно-фобии к разумной гормонотерапии.