Возможности и перспективы anti-age-терапии: мнение специалистов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.26442/2075-1753_2018.6.8-21

Возможности и перспективы anti-age-терапии: мнение специалистов

В апреле 2018 г. в Самаре прошла ежегодная научно-практическая конференция «Дни МГТ в России - 2018». Хирурги, эндокринологи, гинекологи, геронтологи и другие российские и международные специалисты обсуждали новейшие тенденции в области назначения менопаузальной гормонотерапии, многообразие возможностей anti-age терапии, а также рассматривали принципы подхода к индивидуальному ведению пациенток.

Conference paper

Anti-age therapy opportunities and perspectives: expert opinion

Раннее назначение менопаузальной гормональной терапии и профилактика рака репродуктивных органов

Наталия Михайловна Подзолкова,

д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

В Российской Федерации за последнее время наблюдается тенденция к увеличению числа женщин, достигших пенсионного возраста. Согласно прогнозам демографов, средняя продолжительность жизни в 2050 г. будет составлять 85 лет; численность пожилых людей приблизится к 2 млрд, большинство будут составлять жен-

щины переходного менопаузального периода и в большей степени - постменопаузы. Для улучшения качества жизни таких пациенток необходим персонализированный подход как к терапии, так и к профилактике мено-паузальных и климактерических состояний. Женщины в периоде менопаузального перехода - идеальные канди-

Трансвагинальное УЗИ: в перименопаузе - 5-7-й день менструального цикла, в постменопаузе - любой день.

М-эхо<4 мм (постменопауза), <8 мм (перименопауза), миоматозные узлы <3 см, субмукозных узлов нет

М-эхо>4 мм (постменопауза), >8 мм (перименопауза)

Внутриматочная патология: гиперплазия, полип, субмукозная миома

Пайпель-биопсия + гистологическое исследование биоптата

........Т........

Норма

Офисная гистероскопия, или гистероскопия, или гистерорезектоскопия + гистологическое исследование материала

.....................•.......................................#.....: ;.................................................•........

......................У..........................; ;............!....................................; :............................Т..........

Простая гиперплазия | \ Сложная гиперплазия \ без атипии ; ; (в том числе с атипией) |

Рак эндометрия

Лечение согласно протоколу для конкретной нозологической формы

Лечение эффективно

..............i..................

.....................I...........................У.........:

М-эхо и пайпель-биопсия L через 6 мес лечения ™

Нет эффекта

Тотальная гистерэктомия

Комбинированная МГТ в циклическом или непрерывном режиме

(в зависимости от фазы климактерия)

..........................................•..........................................

МГТ в непрерывном режиме

Через 5 лет МГТ (по строгим показаниям!) в непрерывном режиме

Трансвагинальное УЗИ через 1 год МГТ

Оценка безопасности комбинации эстрадиол 1 мг и 2 мг/дидрогестерон 10 мг в отношении эндометрия

Авторы Тип исследования Возраст, лет п Результаты

Ferenczy и соавт. Двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое 45-65 579 Кровотечений не было - 68% 1 -2 дня мажущие - 14% Простая гиперплазия - 0,27%

Вегдегоп и соавт. 1 год, двойное слепое рандомизированное 40-75 1086 Хороший результат - 98%

Вигс(1 и соавт. 6 мес, двойное слепое рандомизированное 40-60 271 Эффективная защита эндометрия

Van de Weijer и соавт. 1 год, двойное слепое рандомизированное 43-64 151 Высокая степень безопасности: 98,3 и 98,5%

Ferenczy и соавт. 1 год,открытое многоцентровое проспективное 40-65 188 Очень высокая безопасность: 97,2%

Вигс(1 и соавт. 6 мес, двойное слепое рандомизированное 40-60 371 Доза 5 мг дидрогестерона - защита у 94%, 10 мг - у 97%

Van de Моогеп и соавт. 2 года, открытое проспективное 49-59 27 Гиперплазии эндометрия не выявлено

даты для начала проведения превентивных мер. В сроки, близкие к менопаузе, у врача имеется уникальная возможность проанализировать целесообразность назначения препаратов менопаузальной гормональной терапии (МГТ) и разработать профилактические стратегии (диета, физическая активность и т.д.) ведения таких пациенток.

Что касается некоторых женщин в возрасте 65 лет и старше, они также могут нуждаться в системной гормональной терапии для лечения вазомоторных симптомов, поэтому продолжение приема МГТ в этом возрасте вполне обосновано. Это подтверждает и Американская коллегия акушеров-гинекологов, которая выступает против рутинного прекращения МГТ у женщин старше 65 лет. Терапия должна быть индивидуальной и основываться на оценке риска и пользы у каждой женщины вне зависимости от возраста.

Согласно последним рекомендациям, жестких ограничений по продолжительности приема МГТ нет (своевременным считается назначение терапии в возрасте 50-59 лет при нормальном течении периода менопаузального перехода и своевременном вступлении в постменопаузу), в связи с этим вопросы безопасности терапии приобретают ключевое значение. Перед и на фоне приема МГТ для оценки состояния мио- и эндометрия рекомендуется проведение комплексного обследования. Оно включает трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ), в зависимости от результатов которого меняется тактика ведения пациентки (см. рисунок). При отсутствии патологических симптомов на фоне МГТ нет необходимости в периодическом проведении УЗИ и/или биопсии.

Согласно результатам многочисленных исследований, комбинация 1 мг и 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона (Фемостон® 1, Фемостон® 2), 1 мг эстрадиола и 5 мг дидрогестерона (Фемостон® конти) и даже ультранизкодозиро-ванные препараты (0,5 мг эстрадиола и 2,5 мг дидрогесте-рона - Фемостон® мини) показали достойный уровень эффективности и безопасности в отношении состояния эндометрия (см. таблицу). Что касается монотерапии, прием препаратов эстрогена связан с повышением риска гиперплазии и рака эндометрия, которое зависит от продолжительности лечения и дозы. Для защиты эндометрия в целях профилактики важно правильно подобрать подходящие дозы и продолжительность приема прогестагенов. Более высокие дозы прогестерона могут потребоваться для защиты эндометрия в том случае, если применяются более высокие дозы эстрадиола, а также у женщин с высоким индексом массы тела.

До назначения МГТ следует также оценить индивидуальный риск развития рака молочной железы (РМЖ). Данный показатель, связанный с проведением МГТ, невелик и неуклонно снижается после ее прекращения. Повышение риска развития РМЖ связано главным образом с добавлением к эстрогенной терапии синтетического проге-стагена (непрерывный комбинированный режим конъюги-рованный конский эстроген + медроксипрогестерона ацетат) и зависит от длительности приема препарата. Согласно исследованиям, риск может быть снижен при применении микронизированного прогестерона или дидрогестеро-на. Кроме того, риск развития РМЖ, связанный с МГТ, может быть частично уменьшен путем отбора женщин с исходно более низким индивидуальным риском (например, с низкой плотностью молочных желез), а также с помощью коррекции образа жизни пациенток (снижение массы тела, приема алкоголя и увеличение физической активности). У женщин, принимающих МГТ, в случае высокой плотности молочных желез следует проводить ежегодную маммографию.

Что касается выявления причинно-следственной связи между приемом МГТ и повышением риска развития рака яичника, результаты в целом неоднозначны и дискуссии на эту тему продолжаются. При приеме МГТ долгосрочные исследования показывают отсутствие повышения рисков (и даже некоторое снижение показателей) возникновения злокачественных заболеваний экстрагенитальной локализации.

Подводя итог своему выступлению, профессор Н.М.Подзолкова отметила, что МГТ не следует рекомендовать при отсутствии четкого показания для ее применения (т.е. значимых симптомов или физических последствий дефицита эстрогенов). Женщины, у которых естественная или ятрогенная менопауза наступила в возрасте до 45 лет и, в особенности, до 40 лет, имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и остео-пороза и могут иметь повышенный риск аффективных расстройств и деменции. МГТ может способствовать уменьшению неврологических симптомов и сохранению плотности костной ткани и может быть рекомендована по крайней мере до среднего возраста наступления менопаузы. С целью объективного осмотра, уточнения медицинского и семейного анамнеза, проведения соответствующих лабораторных и инструментальных исследований, обсуждения образа жизни и подходов к профилактике и коррекции хронических заболеваний женщин, принимающих МГТ, необходимо консультировать как минимум 1 раз в год.

Молочная железа и половые гормоны: физиология и онкология

Антонина Александровна Сметник,

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния гинекологической эндокринологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России

Известно, что молочная железа является органом-мишенью для различных гормональных факторов. Гор-монозависимой регуляции подчиняются и опухолевые процессы - это должны учитывать специалисты, назначающие менопаузальную гормональную терапию (МГТ) своим пациенткам.

Влияние препаратов МГТ на риск развития рака молочной железы (РМЖ) остается дискутируемым вопросом. В нашумевшем американском исследовании «Инициатива во имя здоровья женщины» (Women's Health Initiative -WHI) было показано, что у женщин, принимавших комбинацию конъюгированных эстрогенов с медроксипрогесте-рона ацетатом (МПА), был повышен риск развития РМЖ, однако в группе женщин после гистерэктомии, проходивших монотерапию эстрогенами, риск РМЖ снижался на 23%, а смертность от РМЖ - на 63%. Риск развития РМЖ на фоне применения конъюгированных эстрогенов/МПА составил 1,26, однако этот показатель оказался меньше, чем, к примеру, относительный риск, связанный с употреблением алкоголя (1,3), курением (1,3), метаболическим синдромом (1,6) или возрастом старше 65 лет (5,8).

В 2016 г. Международное общество по менопаузе (International Menopause Society - IMS) опубликовало разрабо-

танные на основе доказательных данных рекомендации по сохранению здоровья женщин среднего возраста и использованию МГТ. В новом документе прописано, что риск развития РМЖ, связанный с проведением МГТ, невелик и снижается после ее прекращения. Повышение риска РМЖ связано главным образом с добавлением синтетического прогестагена к эстрогенному компоненту - именно поэтому применение дидрогестерона или прогестерона в составе МГТ предпочтительнее.

До назначения препаратов МГТ врачу необходимо оценить риск развития РМЖ, обсудить с пациенткой превентивные меры, направленные на коррекцию образа жизни пациентки, и подобрать препараты, отвечающие стандартам безопасности (см. рисунок). Также стратегия постепенного снижения дозировок гормонов в зависимости от возраста пациенток позволяет минимизировать риски. Ультранизкая доза препарата Фемостон® мини, содержащего 0,5 мг эстрадиола и 2,5 мг гестагена, обладающего высокой селективностью, - дидрогестерона, позволяет избежать гиперпластических процессов эндометрия, сохранить положительное влияние эстрадиола и снизить наиболее важные риски, связанные с прогестероновым компонентом в составе МГТ.

Выбор прогестагена и риск РМЖ.

Французское когортное исследование E3N Финское когортное исследование

Нет статистически значимых отличий от риска без МГТ

(Выявлены значимые отличия от риска без МГТ

2,2-1

2,0-

1,8-

1,6-

1,4-

1,2-

1,0__

0,8-

0,6-

0,4-

0,2-

0

1,00

1,16

\---/

(0,831,22) (0,941,43)

H я о

5 © <и я Ö

« Ю % Ü О и ^ fe 13 ^ ^ о о & Е- Н:

u g

- СО 1= ii S (Л н

2,2

2,0

1,8

2 1 1,6-

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Риск применения разных прогестагенов оценивается по-разному: применение дидрогестерона или прогестерона может быть предпочтительнее

Fournier A et al Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort

study. Breast Cancer Res Treat 2008; 107:103-11. Lyytinen H et al Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynecol 2009; 113: 65-73.

Персонализация менопаузальной гормональной терапии

Томи С.Миккола,

профессор и руководитель отделения урогинекологии в Университете Хельсинки (Финляндия)

В своем выступлении профессор Томи С.Миккола представил новые результаты крупномасштабного рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women's Health Initiative - WHI), целью которого стала оценка долгосрочных рисков применения и пользы от комбинированной эстроген-прогестагенной терапии или монотерапии эстрогенами в свете профилактики хронических заболеваний. В исследовании принимали участие пациентки, находящиеся в высокой группе риска по развитию сердечно-сосудистых катастроф (еще до начала терапии у части пациенток отмечали повышенный индекс массы тела - ИМТ, артериальную гипертензию, возраст старше 60 лет, наличие вредных привычек - курение). Интерпретируя полученные результаты, исследователи пришли к выводу, что назначение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) здоровым женщинам с недавно наступившей менопаузой (моложе 60 лет) приносит пользу, в то время как позднее назначение препаратов этой группы сводит эффект на нет. У женщин с недавно наступившей менопаузой при наличии жалоб гормональную терапию прерывать не следует.

Известно, что риск возникновения остеопороза и переломов быстро повышается после наступления менопаузы. Терапия моноэстрогенами или эстроген-прогестиновыми препаратами обеспечивает эффективную профилактику остеопороза: так, препараты МГТ позволяют снизить частоту переломов бедра на 33%. Согласно официальному заявлению специалистов из Североамериканского сообщества по менопаузе (North American Menopause Society -NAMS) в 2017 г. у женщин с недавно наступившей менопаузой, сопровождающейся клиническими симптомами, МГТ является наиболее рациональной остеоактивной терапией.

Что касается повышения риска развития рака молочной железы, то при приеме МГТ показатели действительно имеют тенденцию к повышению, однако причинами этого могут стать также ожирение, низкая физическая активность и другие не связанные с приемом терапии факторы. Одним из результатов исследования стал тот факт, что

медроксипрогестерона ацетат (МПА), входивший в состав назначаемого участницам исследования препарата МГТ, уступает остальным прогестагенам, эти же данные подтвердило и крупное французское когортное исследование E3N (French E3N cohort study). В нем было показано, что комбинация эстрадиола и прогестинов, схожих с натуральным прогестероном (прогестерон, дидрогестерон), показывает значительно меньшее увеличение рисков развития рака молочной железы по сравнению с другими комбинированными препаратами МГТ.

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что гормональная терапия снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании WHI эти данные не подтверждены, однако проводя реанализ полученных результатов, исследователи обратили внимание на зависимость эффекта, оказываемого МГТ на сердечно-сосудистую систему, от времени начала терапии - риск развития заболеваний был повышен в популяции женщин, терапия которым первично назначалась после 60 лет. Для прогестинов, похожих на прогестерон, характерно более выраженное эстрогенопосредованное положительное влияние на сердечно-сосудистую систему по сравнению с прогестинами, имеющими более выраженные андроген-ные свойства. Т.С.Миккола поделился опытом финских специалистов: количество смертей от ишемической болезни сердца у женщин, получающих МГТ, сравнимо с ожидаемым количеством смертей от ишемической болезни сердца в популяции, подобранной по возрасту и годам терапии, что подтверждается стандартизированным коэффициентом смертности. При оценке риска смерти от любых причин у женщин, использующих МГТ, показано статистически значимое преимущество дидрогестерона перед другими прогестинами (см. таблицу).

Касаясь темы венозной тромбоэмболии (ВТЭ) как возможного осложнения МГТ, докладчик привел результаты некоторых европейских исследований. Они подтвердили преимущество натуральных прогестагенов (в частности, дидрогестерона): риск ВТЭ при использовании прогеста-генов с андрогенными свойствами может быть выше, чем при использовании прогестерона. Пациенткам с высоким

Риск смерти от любых причин и применение прогестинов

Возраст на момент начала гормональной терапии

<60 лет г60 лет

Зарегистрированное количество смертей Ожидаемое количество смертей Стандартизированный коэффициент смертности (95% ДИ) Зарегистрированное количество смертей Ожидаемое количество смертей Стандартизированный коэффициент смертности (95% ДИ)

Только эстрадиол 5002 6594 0,76 (0,74-0,78) 3049 3993 0,76 (0,74-0,79)

НЭТА 6116 9122 0,67 (0,65-0,69) 1956 2549 0,77 (0,73-0,80)

МПА 4882 6712 0,73 (0,71-0,75) 672 1001 0,67 (0,62-0,72)

Дидрогестерон 1565 2743 0,57 (0,54-0,60) 116 182 0,64 (0,53-0,76)

Другие прогестины 2245 3466 0,65 (0,62-0,68) 159 276 0,58 (0,49-0,67)

Тиболон 839 1178 0,71 (0,66-0,76) 143 125 1,14 (0,96-1,35)

Другие прогестины (левоноргестрел, прогестерон, мегестрола ацетат, линэстренол, дроспиренон, тримегестон). Экспозиция <5 лет.

Примечание. ДИ - доверительный интервал, НЭТА - норэтистерона ацетат.

риском ВТЭ предпочтительно назначение трансдермаль-ных эстрогенов и нейтральных прогестагенов - рекомендуемыми прогестагенами являются дидрогестерон или микронизированный прогестерон (при ИМТ>30 предпочтителен трансдермальный путь введения).

Таким образом, новые данные исследований свидетельствуют о благоприятном соотношении пользы и риска при приеме средств МГТ у здоровых женщин с недавно наступившей менопаузой. Для обеспечения максимального положительного влияния гормональной терапии важно непрерывное лечение без необоснованной отмены терапии, особенно в первые 5 лет. Мы можем постепенно снижать дозу по мере «взросления» пациентки и вести ее на минимально эффективной дозировке так долго, как это ей необходимо. Это обязательно должен учитывать акушер-гинеколог при ведении пациенток в постменопаузе.

Клинический случай

Пациентка Л., 46 лет.

Жалобы. Последние 2 мес отмечает ежедневные приливы, плохой сон, дневную и ночную потливость. В настоящее время симптомы менопаузы стали настолько тяжелыми, что ухудшают качество жизни (мешают работать и пр.).

Из анамнеза. Беременность - 1, роды - 1. Последняя менструация - 4 мес назад, ранее пациентка отмечала нерегулярные менструальные циклы в течение года.

Данные исследований. ИМТ 28 кг/м2. Троекратное последовательное измерение уровня фолликулостимули-рующего гормона показало его стабильно высокую концентрацию (40-58 МЕ/л) в течение 3 последних месяцев.

Возможные варианты терапии - пероральные контрацептивы или МГТ.

Обсуждение. Учитывая выраженные вазомоторные симптомы, снижающие качество жизни, и постоянно высокий уровень фолликулостимулирующего гормона, на основании которого можно сделать вывод об отсутствии потребности в контрацепции, выбор сделан в пользу МГТ с применением натурального эстрадиола и высокоселективного гестагена, которая имеет оптимальный профиль безопасности.

Назначенная терапия: Фемостон® 1/10 - комбинация 1 мг эстрадиола и 10 мг натурального прогестагена дидроге-стерона в циклическом режиме.

Результат. Через 3 мес отмечено значительное улучшение симптоматики, однако иногда пациентка предъявляла жалобы на ночную потливость. Это стало причиной смены терапии на Фемостон® 2/10 в циклическом режиме. Через 2 нед симптомы купированы полностью.

Место гестагенов в гинекологии: фокус на нарушения менструального цикла

Тоби де Вильярс,

проф. Стелленбосского университета (ЮАР), Департамент гинекологии

Как мы знаем, события менструального цикла контролируются гормонами, секретируемыми гипоталамо-гипофизарно-яичниковой осью: гипоталамус секретирует гонадотропин-рилизинг-гормон, гипофиз - фолликуло-стимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) в пульсирующем режиме. Яичники выделяют эстрогены (в фолликулярную фазу) и прогестерон (в лютеиновую фазу); рис. 1. Подчиняясь механизму обратной связи, гипоталамус находится под контролем уровней яичниковых гормонов, эстрогенов и прогестерона. На секрецию гонадотро-пин-рилизинг-гормона оказывают влияние внешние факторы, например стресс, уровни лептина и нейротрансмит-теры. В течение I фазы цикла повышающийся уровень эстрадиола приводит к пролиферации эндометрия, во II фазу наблюдается рост уровня прогестерона, к эффектам которого относят секреторную трансформацию, стабилизацию эндометрия, гемостаз. В ановуляторных циклах прогестагенное действие отсутствует, что может привести к непредсказуемому кровотечению.

Опрос 812 респонденток с обильными или очень обильными менструациями показал, что нередко гиперменорея сопровождается болью внизу живота и в молочных железах, раздражительностью и дискомфортом. Кроме того, это состояние непосредственно отражается на социальной активности пациенток. Как специалист может на это повлиять? В арсенале врача есть препараты прогестерона -гестагены, и пациентке нужно подобрать необходимое средство с учетом всех факторов, в том числе и особенностей действия конкретного вещества.

Так, гестаген дидрогестерон - ретропрогестерон, стерео-изомер прогестерона с дополнительной двойной связью между атомами 6 и 7 углерода - селективен в отношении рецепторов прогестерона, что снижает вероятность по-

бочных эффектов, обусловленных действием на другие рецепторы (например, дидрогестерон имеет менее выраженное антиандрогенное действие, чем прогестерон и многие синтетические гестагены). Дидрогестерон и микронизиро-ванный прогестерон синтезируются из натурального сырья. Особенностью действия дидрогестерона являются сильный прогестагенный эффект, отсутствие эстрогенно-го, андрогенного и глюкокортикоидного действия, подавления овуляции и менее выраженный по сравнению с прогестероном антиандрогенный потенциал.

Говоря о дисменорее - спастической тазовой боли в течение 1-3 дней, начинающейся непосредственно до или с первым днем менструации, - профессор Т.де Вильярс подчеркнул, что заболевание часто встречается у молодых женщин и крайне негативно отражается на качестве их жизни. Для терапии дисменореи используют анальгетики (нестероидные противовоспалительные препараты тормозят продукцию простагландинов), пероральные контрацептивы, которые могут облегчить дисменорею, но применяются только в случае, если пациентке нужна контрацепция и достигнут пик минеральной плотности костей, и гестагены (снижают уровень простагландинов и стимулируют продукцию оксида азота, что приводит к расслаблению матки). Результаты перекрестного плаце-бо-контролируемого исследования тяжелой первичной дисменореи показали, что значительно уменьшить выраженность тазовой и головной боли позволил дидрогесте-рон, который также хорошо зарекомендовал себя в нормализации продолжительности менструального цикла, меняющейся при аномальных маточных кровотечениях (АМК).

При АМК у женщины отмечается изменение длительности менструальных выделений или степени кровопотери

Рис. 1. Гормональная регуляция: яичниковый цикл.

Фолликулярная фаза Лютеиновая фаза

Гонадотропины ФСГ J^

Развитие фолликулов

Гормоны яичников

Эстрадиол

Прогестерон

Изменения в эндометрии

г?

Менструация

Пролиферация

Секреторная трансформация

Базальная температура

Т"

28

7 14 21

День менструального цикла Menstruation. (http://theholisticcare.com/treatment-therapeutics/434-menstruation.html)

1

(более 80 мл за цикл) либо характер вагинального кровотечения отличается от такового в общей популяции женщин соответствующего возраста. АМК не ограничивается чрезмерно обильными менструальными кровотечениями и включает также кровотечения, аномальные по времени. Этиология функциональных АМК (обильных маточных кровотечений) до конца не выяснена, при этом состоянии предполагается гормональный дисбаланс, в частности отсутствие цикличной продукции прогестерона в желтом теле. При ановуляторном АМК уровень прогестерона снижен, что приводит к дисбалансу концентрации прогестаге-

нов и эстрогенов и, соответственно, к неконтролируемой пролиферации эндометрия. Недостаточность лютеиновой фазы, ановуляция и повторные эпизоды обильных менструальных кровотечений могут приводить не только к повышенной утомляемости, тазовой боли и спазмам, но и к более серьезным последствиям: железодефицитной анемии, самопроизвольному прерыванию беременности, гиперплазии и раку эндометрия. Одной из групп препаратов, используемых для терапии АМК, являются гестагены, которые прекращают индуцированный эстрогенами рост эндометрия, стабилизируют его сосудистую сеть и блоки-

Рис. 2. Регуляция цикла дидрогестероном.

N.Podzolkova и соавт., 2016

• Проспективное неинтервенционное несравнительное многоцентровое наблюдательное исследование у женщин с нарушениями менструального цикла по причине недостаточности прогестерона

• Дидрогестерон (10 мг однократно или 2 раза в день) с 11 по 25-й дни менструального цикла

Регуляция менструального цикла

И о

100i

и

о

H

к

S

св К

О «

и S F

Изменения интенсивности менструальных болей и тревожности

Оценка Медиана интенсивности (шкала от 0 до 10)a

интенсивности Исходно Окончание лечения Окончание наблюдения

Боль 4 1* 0**

^^ Тревожность 3 0* 0**

аМенструальную боль и интенсивность тревожности измеряли с использованием шкалы Ликерта по 11 пунктам: от 0 (нет боли/нет тревоги) до 10 (худшая боль/ максимальная тревожность);

*р<0,0001 на момент окончания лечения по сравнению с исходным уровнем; **р=0,0001 на момент окончания наблюдения по сравнению с окончанием лечения.

Дидрогестерон способствовал регуляции менструального цикла и снижал боль и тревожность как в течение терапии, так и в течение 6-месячного периода наблюдения

Podzolkova N et al. Gynecol Endocrinol 2016; 32 (3): 246-9.

руют неограниченный рост сосудов, оказывают локальный гемостатический и антифибринолитический эффект, а также тормозят активность матриксной металлопротеина-зы. Полусинтетические гестагены - прогестерон и дидро-гестерон - являются идеальными препаратами первого выбора для терапии АМК, поскольку оказывают прогеста-генное действие с минимальными побочными эффектами. Результаты исследований подтверждают, что гестаген дид-рогестерон успешно нормализует продолжительность и интенсивность менструального цикла, способствует его регуляции и снижает интенсивность боли, тревожности и вероятность возникновения рецидивов заболевания как в течение терапии, так и в период последующего 6-месячного наблюдения, и улучшает связанное со здоровьем каче-

ство жизни женщин, страдающих от обильных менструаций (рис. 2).

Согласно рекомендациям Международного общества по менопаузе, в период менопаузального перехода наряду с биоидентичным прогестероном предпочтение стоит отдать дидрогестерону - при пероральном приеме именно он имеет большую доступность при высоком профиле безопасности и переносимости, благодаря чему подходит для длительного применения. При появлении климактерических симптомов к дидрогестерону может быть добавлен трансдермальный или пероральный эстроген, в том числе в качестве фиксированных пероральных комбинаций в составе препаратов для менопаузальной гормональной терапии (например, линейки препаратов Фемостон®).

Управление сердечно-сосудистыми рисками в менопаузе. Взгляд сосудистого хирурга

Максим Робертович Кузнецов,

д-р мед. наук, проф. каф. факультетской хирургии №1 лечебного фак-та ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России

Хроническая венозная недостаточность - это патологическое состояние, характеризующееся застоем или извращением кровотока в венозной системе нижних конечностей. К этому состоянию относят варикозную болезнь, посттромбофлебитическую болезнь, артериовенозные свищи, гипо- и аплазию глубоких вен. К причинам возникновения варикозной болезни относят врожденную слабость соединительной ткани, беременность, ожирение, статические нагрузки, возрастные изменения эластичности стенок вен и изменения гормонального фона.

Патогенез тромбообразования представлен триадой Вирхова: повреждением сосудистой стенки, замедлением тока крови (например, в связи с гиподинамическим образом жизни), сдвигом гемостаза в сторону тромбоза. Традиционные препараты менопаузальной гормональной тера-

пии (МГТ) могут способствовать, с одной стороны, снижению уровня эндогенных антикоагулянтов (протеина С и антитромбина), повышению синтеза тромбина, с другой -усилению фибринолитического потенциала, который проявляется снижением концентрации фибриногена и более низкой активностью ингибитора активатора плазминоге-на-1. Риск появления венозных тромбоэмболических осложнений повышен в течение 1-го года терапии и зависит от дозы активных веществ в назначаемых препаратах.

Выбирая гестаген, входящий в состав препаратов МГТ, стоит отдавать предпочтение дидрогестерону и микрони-зированному прогестерону (см. рисунок), поскольку они практически не повышают риск возникновения тромбоза.

Профессор М.Р.Кузнецов представил результаты исследования, проведенного с целью оценки влияния стандарт-

Риск тромбоэмболии, связанный с разными прогестагенами.

Я Я

tu .я я о к Я

Й Я « §

S ¡р

5g С

5

6

с

ск

s «

и s И s

S R ^ О

3 s Я m

Исследование «случай-контроль» ESTHER

271 случай венозной тромбоэмболии подряд (средний возраст 61,6 года) и 610 контрольных случаев (средний возраст 61,5 года)

н ^

Si

s £

я s

§ S

я а

<U S

Е^ И

О Е-

12—,

10-

8-

6-

s s

я

~ ^

^ я

щ я

H g

о ^ „ Я и т ^ я

4-

2-

Пероральный эстроген

_L

Норпрегнан

(1,5-11,6)

Микро-низированный прогестерон

Производные прегнана (дидрогестерон)

(1,5-10,0)

(0,3-1,9)

(0,4-2,3)

I I I I

Микронизированный прогестерон и дидрогестерон предпочтительны в составе МГТ, так как практически не повышают риск тромбоза

Canonico M. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen

administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115: 840-5.

ного и низкодозированного режимов МГТ на синтез тромбина и фибринолиз у женщин в постменопаузе. Терапия проводилась в течение 12 мес, 180 пациенток были рандо-мизированы на 3 группы: 1-я - женщины, принимавшие препараты стандартной МГТ - 17Р-эстрадиол 1 мг/дидроге-стерон 5 мг; 2-я - женщины, принимавшие препараты ульт-ранизкодозированной МГТ - 17Р-эстрадиол 0,5 мг/дидроге-стерон 2,5 мг; 3-я - группа контроля. Согласно результатам работы ультранизкодозированные препараты для МГТ (в частности, 0,5 мг эстрадиола и 2,5 мг дигидрогестерона, содержащиеся в препарате Фемостон® мини) показали положительное воздействие на систему гемостаза за счет активации фибринолиза и отсутствие влияния на синтез тромбина. Исследователи сделали вывод, что ультранизкодози-рованная МГТ безопасна для женщин с повышенным риском венозного тромбоза.

Протективное действие на эндометрий оказывают все входящие в состав препаратов МГТ прогестагены, однако они обладают разной рецепторсвязывающей активностью. Сравнивая дидрогестерон и дроспиренон, М.Р.Кузнецов обратил внимание коллег на то, что антиминералокорти-коидный эффект последнего может привести к сгущению крови и, как следствие, вносит вклад в триаду Вирхова, что значительно увеличивает риск возникновения венозных тромбозов. Дидрогестерон в этом плане обладает более достойным профилем безопасности. Дроспиренон неселективно воздействует на рецепторы - кроме прогестероно-вых, связывается с андрогенными и минералокортикоид-ными, а также является одним из самых тромбогенных ге-стагенов в гормональной терапии, поскольку усиливает агрегацию тромбоцитов. В то же время дидрогестерон оказывает селективное действие на прогестероновые рецепторы, реализуя к ним высокую аффинность, и не способствует увеличению риска артериальных и венозных тромбозов, а при минимальных дозах эстрогенов (в составе препарата Фемостон® мини) даже снижает этот показатель.

Выбор эстрогенного компонента МГТ тоже становится важным аспектом подхода к терапии. Известно, что эстрогены обладают протективным действием на сосудистый эндотелий: уменьшают пролиферацию гладкомышечных

клеток сосудов, улучшают процессы ремоделирования и пр. Добавление дидрогестерона позволяет усилить положительные эффекты эстрогенов на сосудистую стенку - в частности, улучшить потокопосредованную вазодилата-цию. Современные данные свидетельствуют о том, что МГТ эффективна в отношении профилактики коронарных событий. Положительный эффект может зависеть от возраста начала терапии, типа и дозы гормональных компонентов, в особенности прогестагена. Данные исследований (участницы - 1006 женщин в возрасте 45-58 лет, которые через 7 мес после наступления менопаузы получали препарат на основе эстрадиола и норэтистерона ацетата в циклическом режиме по сравнению с пациентками, не получавшими терапии; исследование проводилось в течение 10 лет, наблюдение продолжалось 6 лет после окончания работы) подтверждают, что на фоне приема МГТ отсутствует увеличение риска инсульта, венозных тромбоэмбо-лических осложнений или злокачественных новообразований (в том числе рака молочной железы). При этом время начала терапии имеет принципиальное значение: при назначении в возрасте до 60 лет показатели относительного риска возникновения сердечно-сосудистых катастроф минимальны.

МГТ положительно влияет на липидный профиль крови: снижает уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, снижает концентрацию липопротеина А, уменьшает концентрацию атерогенных липопротеинов очень низкой плотности, увеличивает липопротеины высокой плотности и постпрандиальный клиренс липидов, снижает окисление липопротеинов низкой плотности. Анализ типа «случай-контроль» по данным общей врачебной практики Великобритании показал: применение комбинации 17Р-эстрадиола и дидрогестерона в течение нескольких месяцев или нескольких лет не связано с повышением сердечно-сосудистого риска по сравнению с отсутствием МГТ или другими формами МГТ. Таким образом, правильно подобранное сочетание активных веществ в составе МГТ позволяет управлять сердечно-сосудистыми рисками в менопаузе, нивелируя воздействие назначаемых препаратов на гемостаз.

Когнитивные функции в постменопаузе. Возможности гормональной терапии

Елена Анатольевна Сандакова,

д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии ФДПО ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А.Вагнера» Минздрава России

А трофические процессы, характеризующиеся увеличением объема желудочков мозга, у женщин начинаются уже после 50 лет, в момент угасания функции яичников, и прогрессируют быстрее, чем у мужчин. Гормональный фон является одним из множества факторов, влияющих на когнитивные функции. Забывчивость, проблемы с концентрацией внимания и другие когнитивные симптомы часто встречаются в зрелом возрасте. В период менопау-зального перехода многие женщины сталкиваются с временными когнитивными нарушениями, выраженность которых варьирует у каждой женщины.

В разных отделах лимбической системы мозга, являющихся анатомической основой вегетативных и эмоциональных реакций, обнаружены эстрогеновые рецепторы (а и/или Р). Эстрогены оказывают мощное воздействие на центральную нервную систему не только благодаря способности связываться со специфическими внутриядерными рецепторами, но и из-за разных мембранных негеном-

ных эффектов: активации фосфолипазы С и NO-синтета-зы, уменьшения оксидативного стресса в нейронах, изменения концентрации и доступности серотонина и норад-реналина. Циркулирующие в крови стероиды влияют на функции лимбической системы, ответственной за эмоции, кратковременную и долговременную память, поведение.

Эстрогены оказывают выраженный противовоспалительный эффект, обладают антиоксидантным действием, повышают продукцию глиальными клетками ростовых факторов, участвующих в регенерации нервной ткани, увеличивают транспорт глюкозы в головной мозг и усиливают ее метаболизм, улучшают мозговой кровоток (повышают образование фермента NO-синтетазы в эндотелии сосудов), оказывают защитное воздействие на синтез и обмен нейротрансмиттеров, участвующих в реализации когнитивных процессов. Прием эстрогенов вызывает улучшение познавательных функций и повышает настроение, улучшает устную память. Не менее важна и роль прогесте-

Наблюдательные исследования МГТ для профилактики БА: доказательства гипотезы «критического периода».

3,0-!

рона, рецепторы к которому имеются как в коре головного мозга, так и в подкорковых структурах. Нейроны и клетки глии коры головного мозга, а также клетки Пуркинье мозжечка синтезируют нейростероиды прогестагены, которые модулируют возбудимость головного мозга и влияют на многие нейронные функции. Хорошо изучено влияние прогестерона на пролиферацию шванновских клеток и миелинизацию, память, познание, нервную возбудимость, функции глиальных клеток, воспаление, нейрогенез и пролиферацию нервных клеток-предшественников. Прогестерон и его метаболиты непосредственно участвуют в эмоциональной и когнитивной переработке информации, снижают степень проявления депрессии и тревожности, возникающих на фоне функционального центрального дефицита серотонина, норадреналина и дофамина. Эти данные подтверждают многочисленные клинические исследования.

В свете этих эффектов интересно влияние на когнитивные функции препаратов менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Высказано предположение о протектив-ной роли МГТ в отношении болезни Альцгеймера (БА) и позитивном влиянии при множественном склерозе. По данным анализа опубликованных данных, у женщин в постменопаузе, принимающих МГТ, улучшение когнитивных функций сопровождается общим улучшением самочувствия. В наиболее крупном исследовании Cache Country Study изучено влияние МГТ на частоту БА в течение 3 лет среди женщин старшего возраста. Выявлено, что у женщин, принимавших МГТ, риск БА был ниже в сравнении с женщинами, не получавшими гормональную терапию, причем снижение риска было более выраженным у пациенток, начавших принимать МГТ в более молодом возрасте и/или в начале перименопаузы (соблюдена «временная гипотеза» начала МГТ); см. рисунок.

Результаты других работ показывают, что женщины, получающие МГТ, показывают лучшие результаты в решении задач, связанных с отсроченной опознающей способностью (узнавание и опознавание ранее показанных предметов). Однако не следует рекомендовать МГТ с целью первичной профилактики деменции и снижения познава-

тельной функции после 65 лет, поскольку в данной популяции женщин эта терапия может увеличить риск подобных нарушений.

В рекомендациях Международного общества по менопаузе (2016 г.) очень показательно озвучено влияние возраста на риск развития БА и деменции у женщин, получающих гормональную терапию с целью коррекции мено-паузальных симптомов. Противоречивые данные относительно риска развития деменции, полученные в наблюдательных исследованиях по применению МГТ в среднем возрасте и в клинических исследованиях Woman's Health Initiative, могут отражать нераспознанные искажающие факторы в наблюдательных исследованиях, ошибочное обобщение результатов, полученных у пожилых женщин в постменопаузе, на более молодых женщин в постменопаузе, либо оба эти фактора. В 3 наблюдательных исследованиях изучались возможные различия, связанные со временем начала МГТ. В одном из них выявлено снижение риска БА при применении МГТ у более молодых, но не у пожилых женщин в постменопаузе. В другом описано уменьшение риска при применении МГТ в среднем возрасте, но не в пожилом возрасте, в противоположность этому показано повышение риска деменции при применении МГТ в пожилом возрасте, но не в среднем возрасте. В третьем сообщалось о снижении риска БА в случае начала МГТ в течение 5 лет после менопаузы и отсутствии влияния на риск в случае начала МГТ более чем через 5 лет после менопаузы. Эти данные наблюдательных исследований подтверждают гипотезу критического периода или выбора времени для МГТ в отношении риска БА.

Таким образом, выбирая препарат МГТ, важно использовать максимально низкие дозы эстрогенов, своевременно переходить с циклического на непрерывный режим терапии, отдавать предпочтение 17Р-эстрадиолу (по сравнению с конъюгированными эстрогенами) и производным прогестерона, в том числе дидрогестерону (гестагены с ан-тиандрогенными свойствами нежелательны). Благодаря разнообразию дозировок линейка препаратов Фемостон® помогает подобрать концентрацию указанных компонентов индивидуально для каждой женщины.

Гипо- и гиперадрогения у женщин в климактерии

Яна Зайдиевна Зайдиева,

д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии фак-та усовершенствования врачей ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского», рук. отд-ния гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», ученый секретарь диссертационного совета при ГБУЗ МО МОНИИАГ

Физиология менопаузального перехода характеризуется укорочением менструальных циклов или появлением ановуляторных и пролонгированных циклов, укорочением фолликулиновой фазы цикла, уменьшением числа или отсутствием фолликулов в одном из яичников, повышением уровня фолликулостимулирующего гормона и снижением антимюллерова гормона и ингибина В, флюктуацией уровня эстрадиола, значения которого остаются в пределах широкого диапазона, колебанием уровня прогестерона в зависимости от наличия или отсутствия овуляции и постепенным снижением уровня тестостерона (см. рисунок). Концентрация андрогенов начинает снижаться в 20-30 лет и прогрессирует к 50 годам: так, уровень тестостерона в плазме крови у 20-летних и 40-летних женщин отличается в 2 раза.

Содержание глобулинсвязывающих половых стероидов снижается до наступления менопаузы и значительно повышается в постменопаузальный период. Низкий уровень глобулинсвязывающих половых гормонов у женщин в постменопаузе ассоциирован с более неблагоприятным липид-ным профилем (более высокие уровни триглицеридов и низкие - липопротеинов высокой плотности), висцеральным ожирением, является независимым маркером инсу-линорезистентности, прогнозирует высокий риск сахарного диабета типа 2 в будущем.

Дефицит эстрогенов приводит к вазомоторным нарушениям, расстройствам настроения, когнитивным нарушениям (деменции), появлению симптомов генитоуринарно-го синдрома, остеопорозу, атеросклерозу; дефицит андро-генов - к снижению либидо, висцеральному ожирению,

потере мышечной массы, снижению аппетита, когнитивным нарушениям.

Согласно постулатам Пристонской международной конференции (США, 2001) синдром дефицита андрогенов (ги-поандрогения) у женщин должен быть определен как тип клинических симптомов и признаков при наличии сниженного свободного тестостерона и нормального уровня эстрадиола. Низкий уровень общего и биодоступного тестостерона ассоциирован с увеличением случаев ишемиче-ской болезни сердца. Эндогенный тестостерон у женщин в постменопаузе положительно связан с потокопосредован-ной дилатацией плечевой артерии и оказывает потенциальный протективный эффект на эндотелиальную функцию. Уровень свободного тестостерона обратно коррелирует с толщиной комплекса интима-медиа сонной артерии; общий и свободный тестостерон обратно связаны с атеросклерозом внутренней сонной артерии - чем выше уровень, тем меньше риск развития атеросклероза.

Касаясь принципов терапии гипоандрогении, профессор Я.З.Зайдиева отметила, что на сегодняшний день не существует доказательств в поддержку эффективности назначения тестостерона или дегидроэпиандростерона женщинам с низким уровнем андрогенов, за исключением женщин в постменопаузе с подтвержденным диагнозом гипоактивного сексуального расстройства, которое проявляется отсутствием интереса к сексу, что вызывает глубокое беспокойство. В настоящее время препараты тестостерона с физиологическими для использования у женщин дозами недоступны в Российской Федерации, и данных о безопасности длительной терапии тестостероном

Изменение уровня общего тестостерона и эстрадиола в период менопаузального перехода.

0,30 ■ 0,25 ■ 0,20 ■ 0,15 ■ 0,10 ■ 0,05

150 100

и Л

« 50 ■

Тестостерон

Mean±SE

||Щ||

А

С

D

Эстрадиол

G

Mean±SE

А

В

С

D

Е

Б

G

Группы: А - ранний репродуктивный период, В - поздний репродуктивный период, С - ранний менопаузальный период, D - поздний менопаузальный период, Е - постменопауза 1 год, Б -постменопауза 5 лет, G - постменопауза более 5 лет.

0

В

Е

Б

0

недостаточно. Существенно улучшает качество жизни пациентки с менопаузальным синдромом без каких-либо фатальных осложнений грамотно назначенная менопаузаль-ная гормональная терапия (при отсутствии противопоказаний), в составе которой важно подобрать гестагенный компонент.

Все прогестагены оказывают протективное действие на эндометрий. Однако препараты прогестагенов обладают разной активностью по отношению к андрогенным, эстро-генным, глюкокортикоидным или минералокортикоид-ным рецепторам, что связано с нежелательными эффектами: глюкокортикоидная активность (например, у прогестерона, медроксипрогестерона ацетата) приводит к нарушению углеводной активности, повышению массы тела, артериальной гипертензии; антиандрогенная активность (к примеру, у дроспиренона) усиливает и без того имеющийся андрогенный дефицит, что может привести к поте-

ре мышечной массы, снижению либидо и пр.; эстрогенная активность (норэтистерон) может способствовать возникновению гиперпластических эстрогензависимых процессов (рак молочной железы, эндометрия). В этом ключе стоит рассмотреть дидрогестерон - стереоизомер прогестерона.

По сравнению с прогестероном антиандрогенный потенциал дидрогестерона выражен меньше; эстрогенные, андрогенные и глюкокортикоидные эффекты практически отсутствуют. Кроме того, дидрогестеронсодержащие ульт-ранизкодозированные препараты для менопаузальной гормональной терапии (в частности, комбинация 0,5 мг эстрадиола и 2,5 мг дидрогестерона, реализованная в составе препарата Фемостон® мини) показали высокую безопасность даже в отношении наиболее существенных осложнений гормональной терапии, в частности риска развития венозных тромбозов.

Место гестагенов в гинекологии: фокус на эндометриоз

Тоби де Вильярс,

проф. Стелленбосского университета (ЮАР), Департамент гинекологии

Эндометриоз - присутствие подобной эндометрию ткани за пределами матки, приводящее к хронической воспалительной реакции. Точная распространенность эн-дометриоза неизвестна: по разным оценкам, среди женщин репродуктивного возраста она составляет 2-10%, а среди женщин с бесплодием - до 50%. Специалисту стоит заподозрить эндометриоз при дисменорее, нецикличной боли в тазу, диспареунии, повышенной утомляемости, негинекологических цикличных симптомах у женщин репродуктивного возраста (дисхезии, дизурии, гематурии и кровотечений из прямой кишки, боли в плечах), уплотнении и/или узелках при осмотре таза, образованиях в области придатков (например, эндометриома яичника). До сих пор лапароскопия с гистологическим подтверждением оставалась «золотым стандартом» диагностики эндомет-риоза: согласно рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии, врачу следует провести хирургическую манипуляцию, подтвердить предпо-

лагаемый диагноз с помощью гистологии, на основании данных биопсии и гистологии исключить злокачественную опухоль у женщин, прооперированных по поводу эн-дометриомы яичников и/или глубокого инфильтративно-го заболевания.

Новая стратегия терапии заболевания такова: решать вопрос о целесообразности оперативного вмешательства нужно лишь при отсутствии положительного эффекта от консервативной терапии на протяжении 6 мес. Для лечения эндометриозассоциированной тазовой боли используют разные группы препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты, прогестины, аналоги гонадо-тропин-рилизинг-гормона и пр. Согласно клиническим рекомендациям по эндометриозу Европейского общества репродукции человека и эмбриологии и Минздрава России (2016 г.), препаратами первой линии лечения эндомет-риоза являются гестагены (уровень рекомендаций А). Целью длительной терапии могут стать беременность, мено-

Дидрогестерон и диеногест - пероральные гестагены, доступные в России для лечения эндометриоза

Потребность пациента и врача Что дает дидрогестерон Что дает диеногест

Препарат первой линии для лечения эндометриоза1 Да1 Да1

Режимы терапии 5-25-й день/непрерывный2 Только непрерывный3

Уменьшение боли Да4 Да56

Лечение аномальных маточных кровотечений и контроль цикла Да4 Отличный контроль цикла (режим 5-25-й день) Лекарственная аменорея, у 1/3 больных - прорывные кровотечения (31,5%)7

Восстановление репродуктивного потенциала • Не подавляет овуляцию в терапевтических дозах2 • Показаны для подготовки к беременности - у данных пациенток недостаточность лютеиновой фазы2 • Можно не отменять при развитии беременности (по показаниям)2 • Подавляет овуляцию3 • Необходимо отменить при наступлении беременности3 • Желательно приостановить прием за 3 мес до планируемого зачатия (для восстановления овуляции и эндометрия) - за это время могут вернуться симптомы эндометриоза

Влияние на уровень эстрогенов Нет - лабораторно2 Нет - клинически2 Нет - лабораторно4,5 Да (клиническая гипоэстрогения): • уменьшение минеральной плотности кости - при приеме 6 мес и более5 • акне - у 5% пациенток при приеме 6 мес и более6

1Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Эндометриоз. 2016 (пересмотр каждые 3 года). ID: КР259. 2Инструкция по медицинскому применению препарата Дюфастон® от 26.07.2017. 3Инструкция по медицинскому применению препарата Визанна от 24.08.2017. 4Makhmudova GM, Nazhmutdi-nova DK, Gafarova DKh, Lukmanova luD. Efficacy of duphaston treatment in women with endometriosis after reconstructive surgery. Akush Ginekol (Sofiia) 2003; 42 (4): 42-6. 5Jong-Wook Seo, Dong-Yun Lee, Byung-Koo Yoon, Doo Seok Choi. Effects of long-term postoperative dienogest use for treatment of endometriosis on bone mineral density. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2017; 212: 9-12. 6Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C et al. Safety and tolerability of dienogest in endometriosis: pooled analysis from the European clinical study program. Int J Womens Health 2015; 7: 393-401. 7Kim Soo Ah, Kim Suk Jin, Um Mi Jung et al. Effects of dienogest for dysmenorrhea associated with endometriosis. Gynecol Endocrinol 2016; Suppl. 1 (32): 108.

Фемостон'Фемостон'2$ Фемостон'конти^ Фемостон' шниЯ*

10мг + 1мг 10мг + 2мг 5мг + 1мг 2,5 мг +0,5 мг

Дидрогестерон + Эстрадиол Дидрогестерон + Эстрадиол Дидрогестерон + Эстрадная Дидрогестерон + Эстрадиол

Фемостон^

Дидрогестерон + Эстрадиол

Универсальный* препарат МГТ"

для индивидуального подхода

<* 1 и ФЕМОСТОН* 2. Регистрационный номер: П N011361/01 и П N011361/02. №Н мм группнровочное назван«: Дидрогестерон + Эстрадой. Состав действующих веществ Фа мостом* 1: Дидрогестерон, 10 мг; Эстрадиол, 1 иг. Состав действующих веществ Фемостон* 2: Дидрогестерон, 10мл Эстрадиол, 2 мг. Лекарственная форма: таблетки, гкжрьгтые пленочной оболочкой. Показания к применению: заместител>ная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в перименопаузе (не ранее чем через 6 месяцев после последней менструации) ит уженцин в гтастменолаузе; профилактиса постменолаузального осгеопороза у женщин с высоким риском переломов до нелереносимос™ или противопоказаниях к грименению друпих лекарственных препаратов. Противолошания: беременность и период грудного вскармливания; диапностированный или предполагаемый рак молочной железы; диалностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественна новообразован« (например, рак эндометрия); диагностированные или доцполагаемые догестагензависимзш новообразования (нагример, менингиома); кровотечения из влагалища неясной этиологии; непеченная гиперплазия эндометрия; тромбозы (артериал>ные и венозные) и тронбоэнбол« в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт мюкаода, ишемические или геморрагические цереброеаскул(рные нарушения); множественные или выражение факторы риска развития артериального или венозного тромбоза, связанно с врожденной или дообретенной предрасположенностью, например, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, недостаточность антитромбина III, наличие антител кфосфолипидам (антитела к каодиолигину, волчаночный антикоагупянгг), стенокардия, дгитетыная иммобилизация, токалые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м3), заболевания сосудов головного мозга иш коронарных артерий, транзитарные ииемнчесхие атаки, осложнение поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий; острые или хронические заболевания печет в настоящее время иш в анамнезе (до нормализации показателей функциональных гроб печени), в том числе злокачественные олуши печени; порфирия; повышенная чувствительность к компонентам препарата; непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глююэы-галаюозы. Прием препарата следует прекратить при выявлении гротивопоказаний и/или гри возникновении следующих состояний: желтухи и/или нарушений фуищии печет; неконтролируемой артериальной гтертензии; впервые полющейся на фоне применения препаратов для ЗГТ мигренелодобной головной бот. С осторожностью: 3ÍT назначается женщинам, если в настоящее время или в анамнезе у них были диапноспрован.1: лейомиома матки, эчдометриоз; налич« факторов риска для возникновения эстрогензависжых опухолей (надомер, родственников 1-й степени родства с раком молочной железы); артериашная гипертензия; доброкачествение опухоли печет; сахари* диабет - как до наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия; хопелитиаз; митрвн> ит сильная головная бо/ъ; системная красная волчана; гтерппааия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиал>ная астма; отосклероз. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармлвання. При возникновети беременности на фоне лечения препаратом, терапия должна быть немедленно прекращена*. Способ применения и дозы: препарат ФемостоИ*1 или Фемосгон*2 (в зависимости от назначенной дозировки) гриимают внутрь ежедневно в непрерывном режиме - по 1 таблетке в сутки (жвлател)НО в одно и то же время суток), независимо от приема пици. Каждая упаковка расонитана на 28-дневньй прием препарата В первые 14 дней донимают ежедневно по 1 таблетке из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой «1», а в оставшиеся 14 дней -ежедневна по 1 таблетке из половни упаковки со стрелкой, помеченной цифрой «2». Лечете должно продолжаться без перерыва, сразу после окончания 28-дневного ifnura следует начиать следующий лечебный цикл. Обычно лечение следует начинать с препарата Фемостон* 1. В зависимости от юинчесной эффективности, дозировку можно корректировать в соответствии с индивидуальной потребностью. Если жалобы, шязанные с недостаточностью эстрогена, сохраняются, дозировку можно увеличпъ, исполдуя препарат Фемостон* 2. Пациентки, делающие переход с другого непрерывного последовательного или циктчеоюго ражие приема препарата, должны заюниить текущий цикл, а затем перейти на препарат Фемостон* 1 или Фемостон* 2 (в зависимости от назначений дозировки). Пациентки, делающие переход с негрерьвного юмбиерованного режима терапн, могут начать прием препарата Фемостон* 1 или Фемостон* 2 (в зависимости от назначенной дозировки) в лобой день. Если пациентка пропустила прием таблетки, ее необходим принять в течение 12 часов после обычного времени гриема; в противном случае пропущетую таблетку принимать не следует, а на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время, Пропуск гриема препарата может увеличивать вероятность грорывного маттмного кровотечения или мажущих кровянистых выделен^*. Побочное действие: головная боль, мигрень, головокружение; депрессия, нервозность; боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм; нагрякание/бопезненность мопочых »влез; мажущие кровяектые вцдепения в постменопаузе, метроррагия, обильное менструал>ноподсбное кровотечение, скудные или отсутствие менструальноподобных кроеотечен«, а^иклиеские кровянистые выделетя, болезненные менструшьноподобные кровянистые выделетя, боль внизу живота, изменение влагалищной секреции, каццидоз влагалища; боль в айне (пояснице); аллергические реакции, такие как крапивница, южная сыпь и зуд; астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки; увеличение массы тепа*. Перечень всех побочных эффектов представлен в инструкциях по медицинскому гримененио препаратов Фемостон* 1 или Фемостон

* 2 (в зависимости от назначенной дозировки). Передозировка: в случае передозировки могут развиться тате амттомы, как тошнота, рвота, нагряжете молочных желез, головокружение, боль в области жмота, сонливость/слабость и кровотечение «отмены». Лечете - автоматическое. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: эстрогенное и пестагенное действие препарата Фемосгон*1 или Фемостон* 2 (в зависимости от назначений дозировки) может спекаться в следующих случаях: метаболизм эстрогенов и гестагенов может усиливаться при одновременном приеме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печет (Р450 2В6, ЗА4, ЗА5, ЗА7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамаэепин, фенигоин) и противомикроби*« препаратами (рифампицин, рифабутин, нев!рапинг эфавдонз); препараты растительного проиоюидения, содержащие Зверобой гродырявленьй (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и гестагенов через CYP 450 ЗА4; ритонавир и нелфинавир хотя и извеспы как сигьные ингибиторы CYP 450 ЗА4, А5, А7, но гри одновременен применении с половыми гормонами могут ушивать их метаботзм; усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клничесхи межет проявляться стжетем эффекта от применения препарата и изменением ттанежности кровянистых выделений из влагалища. Эстрогены могут влиять на метаботзм других лекарственных средств за счет какурентного связывания с ферментами (CYP450), участвующими в их раоцеплен«, Это необходимо учитывать для препаратов с узкой широтой тералевпнесизго действия, тангх как тафолимус и цжпооюрин A (CYP 450 ЗА4, ЗАЗ), фентанил (CYP 450 ЗА4) и теофиллин (CYP 4501А2),таккакданныйвид взаимодействия мсисет привести к увеличен» концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться ттдатогьное наблюдете за приемом лекарственных средств в точете длигшъного периода времет и, возможно, уменьшен« дозы такропимуса, фентанила, цжлоспорина А и теофиптна. Исследования по изучению взаимодействия с другими леюрственъми препаратам* не доводились* Особые указан«: препарат Фемостон* 1 или Фемостон* 2 (в зависимости от дозировки) назначают только до наличии симптомов, неблагодоятно вшяощих на качество жиэт. Терато следует продолжать до тех пор, пока погьза от приема препарата превышает риск развития побочых аффектов. Опьп применения грепарата у жвнщт старше 65 пет ограничен. Влшние на способность управлять транспортными средстваp*i и механизмами: следует соблюдать осторожность при управлени транспортными средствами и мехажзмамн, учитывая рисж возниоюветя побочых реакцт со сторот нервной системы*. Срок гадости: 3 года. Условия отпуска: по рецепту.

* Полная информация представлена в инструкциях по медицинскому применению допаратов Фемостон*1 или Фемостон* 2 (смотрите в зависимости от назначенной дозировки). СИП от 19.12.2016 на основан« ИМП от 06.12,2016.

ФЕМОСТОН* конти. Репктрационел) номер: П N014320/01. МНН: Дидрогестерон + Эстрадиол. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Показания к применение: заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленых дефицитом эстрогенов ужвнщин в постменолауэе (не ранее чем через 12 месяцев после последней менструдои); профилактии осгеопороза у женцнн в постменопаузе с вькхжим риском переломов до непереносимости или дотивопоказатях к грима ка но других лекарственных препаратов. Противопоказания: беременность и период трудного воярмлжания; диалюстированый или

предюлагаемый рак молочной железы; диапюстнрованые или предпшоаеше эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия); диапюспрованные ит гредлопатаемые прогестагензавиопые новообразования (надомер, менниома); кровотечения из впагагица неясной этиологии;

: . ; . «легочнойартерт,инфарк ... .. "..... ;

факторы арториагьного ит венозного тро^воза, саязаные с врожденной или дообретенной предрасположенностью, нагрнмер, недостаточность протета С, недостаточность протеина S, недостаточность антитромбта III, налиие антител кфосфолипидам (антитела к карциогш»^, вожаночый антиюагулянт), стенокардия.

ж) и тромбоэмболии в настоящее время ит в анамнезе (втом чкле тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия л<

ш формы ожирения (тдегс массы тела более 30 кг/м2), заболеважя сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзитарные ниемичесхие атаки, осложненные поражения клапанного атларата сердца, фибрилляция додсерд)й; острые ит хрониюские заболевания печет в настоящее »(до нормализацт показателей фунционал>ных проб печени), в том числе злокачественные опузшли печени; порфирия; повышенная чувствительность к коиюнентам препарата; непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, сяадром мальабсорбцт глоюзьналакгозы. Прием препарата Фемостон

..................... 1Й и/или при возннновении следующих состоял^: желтухи и/или нарушения функцт печени; неконтролруемой артериальной типергензии; впервые полившейся на фоне трименетя допаратов для ЗГТ мигренеподобной головной боли. С осторожностью ЗГТ

»у них быт диапноспрованы: лейомиома матки, эндометриоз; наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, рещвенников 1-й стелет родства с раком молочной железы); артериальная гипертензия; доброкачественные

опухоли печени; сахаршй диабет - как при налижи сосутстых оспгакнежй, так и в случае их отсутствия; холалитиаз; шгрень или сиьная головная боль; систеиная красная вотанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эшпепсия; бронхиа;ьная астма; отосклероз. Применете при беременности и в период грудного вскармливания: грепарат гротивопоказан три беременности и в период грудного вскармлсания. При возниюноеении беременности на фоне лечения грепаратом Фемостон* конти терапия догокна бьпь немедлен» прекращена. Способ применения и дозы: греларат гриимают внутрь Ежедневно в непрерывном режиме - по 1 таблетке в сутки (желательно в одно и та те время суток), независимо от приема пищи. Пациентки, делающие переход с другого непрерывного последовательного или цжличеооого режима приема препарата, должны загончль текущий цжл, а затем перейти на Фемостон* конти. Пациентки, делающие переход с непрерывного комбинированного режила тератич, могут начать прием Фемостон* конти в лобой дань. Ест пациентка пропустила доем таблелм, ее необходимо принять в течение 12 часов после обычного времет приема; в противном случае пропущенную таблетку принимать не следует, а на следующий день необходимо принять таблетку в обьпное время. Пропуск приема допарата может увенчивать вероятность прорывшх маточных кровотечешй или мажущих кровянистых выделен«. Побочное действие*: головная богъ, ьнрень, головокружение; дегрессия, нервозность; боль вживоте, тошнота, рвота, метеоризм; натряжение/болезненность молочных желез, мажущие кровянистые вьщелетя в постменопаузв, метроррагия, обидное менструашюподобное кровотвнете, скулые или отсутствие менструагъноподобшх кровотечений, ациклические кроеямстые выделения, болезненные менструальноподобные кровямстые выделен««, боль внизу живота, изменение влагалищной секреции, кандедоз влагалища; боль в спине (пояснице); аплергтесхие реакции, такие как крапеница, ксокная сыъ и зуд; астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки; увеличение массы тела. Перечень всех побочных эффектов представлен в инструкции по медицинскому применению. "................................................." ьвобпастиж! ....." .......... "..........' -...........................

в слунае передозчввки могут развиться такие сияттоки, юктошклв, рвота, напряжете мопечыхжелез, гоповокрутение, боиь в областижтота, сонливость/спабость и кровотечение «отмены». Лечение - снкттомапиеское. Взаимодействие с другими леорствемными средствами: эстрогенное и гестагеннюе действие допарата Фемостон* конти может снижаться в следующих случаях: метаболизм эстрогенов и гестагенов может усиливаться при одновременном приеме с препаратами-индукторами микросоимапьных ферментов печен« (Р450 2В6, ЗА4, ЗА5, ЗА7): дотивосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитаин) и противомжробными препаратами (рифами^ин, рифабутин, невиратин, эфавиренз); препараты растительного проиешкдения, ссщиящие Зверобой продырявленный (Hyperion peribratum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и гестагенов через CYP 450 ЗА4; ритонавир и налфинанрхотя и извесшы каксиллые ингибиторы CYP 450 ЗА4, А5, А7, при одновременном трименен« с поповыми гормонами могут усиливать их метаботзм; усилеи«е метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может гроплятъея снижением эффекта от применения допарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из впагатища, Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с ферментами (CYP 450), участвующими в их расщеплении. Это необходимо учитывать для допаратов с узкой широтой терапевтического действия, таких кактакролимус и циклоспорин A(CYP4503A4, ЗАЗ), фентанил (CYP450 ЗА4) и теофиллин (CYP 4501А2), так юк данный вид взаимодействия может привести к увеличен« кочентрацт в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщатшьное наблюдение за доеном лекарственых средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролчмуса, фентатла, циигаспорина А и теофиплта. Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились. Особью указания*: грепарат назначают только до наличии сиапомов, неблагоприятно впияоицих на качество жизни. Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от доена препарата превыиает риск развития побочных эффектов. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен. Влитие на способность управлять транспортами! средствами и механизмами: следует соблюдал, осторожность при управлении транспорта!*« средствами и механизмам, учитывая риск воэнкновення побочых реаищий со стороиы нервной система Срок годности: 3 года. Условия отпуска*: по рецепту. Полная инфорнация доставлена в инструкции по медицинскому доменению. СИП от 13.102016 на основании ИМП от 29,092016.

ФЕМОСТОН* мини. Репистрадонный номер: ЛП-003754. МНН ит группнровочное название: Дидюгесгерон + Эстрадиол. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Фармакологические свойства*. Эстрадиол. Эстрадиола гви«идрат, входящнй в состав препарата Фемостон* ими, три растворен« переходит в 17-^эстрадиол, иденлиный эндогенному эстрадиолу человека, который жляется наиболее активным эстрогеном. Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в организме уженцин в лостменопаузал^ом периоде и уменьшает выраженность менопаузалыых симптоимов. Дидрогестерон. Дидрогестерон - прогестаген, эффективна при гриеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводным прогестероном акпеностъ. Поскольку эстрогены способствуют долиферации эндометрия, заместительная гсримонал>ная терапия (ЗГТ) тол>ко эстрогенами повышает риск гиперплазии эндометрия и рака. Вклочение дедрогвстерона значительно стжает увелиенный под действием эстрогенов риск развития гиперплазт эндометрия у женщт с сохраненной малой. В ходе клинических исследований было показано, что препарат Фемостон* мини обеслечвает ослабление сиапомов, связанных с нехваткой эстрогенов, и характера кровотечений. Показания к применен«). Заместитегьная гормонатъная терапия расстройств, обусловлен*« дефицитом эстрогенов у женцин в постменопаузв (не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации). Противопоказания. Повышенная чувствительность к компонентам препарата; диапностированный или предполагаемый рак молочной железы; диагностированные или предполагаема эстрогензависиые злокачественые новообразован« (нагример, рак эндометрия); диагностированные или предполагаемые грогестегензависимые новообразования (например, мениншома); кровотечения из влагалища неясной агиологии; непеченная гиперплазия эндонетрия; тромбозы (аргариал>ные и венознье) и тромбоэмбшии в настоядее время ит в анамнезе (в там числе тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерт; инфаркт миокарда; ииемиеские или геморрагические церебрсвасжугчрияе нерушения); острые ит хронические заболевания печени в настоящее время ит в анамнезе (цо норимапизацин показателей фунщионапьных гроб печени), в тон числе злокачественные опухоли печет; порфдоя; множественные или вьражвнные факторы артериального или венозного тромбоза, саязаные с врожденной или дообратанной предрасположенностью, надомер, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, недостатсчностъ антитромбина III, наличие антител к фосфолтвдам (антитела к каодиолшну, волчаночный антиюагулянт), стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м2), забезлееания сосудов головного мозга или коронариых артерий, транзитарные ишемические атаки, осложнение поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердт; беременность и период грудного вскармливания; непереносимость галактозы, недостатгмностъ лактазы, синдром мал>абсорбции тюкозы-галакгозы; менингиома, Прием препарата Фемостон" м«ни следует грекратитъ при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний: желтухи и/или нарушения фрткцин печет; неконтролируемой артериагыной гипертензии; впервые появившейся на фоне применения препаратов для ЗГТ мигренеподобной головной боли. С осторожностью*. ЗГТ назначается женцинам, если каюе-либо из перечисленных состоянии диапностировано в настоящее время, случалось ранее и^и усипивалоа во время беременности или гредшествующей гормональной тарап«: лейомиома матки, эндометриоз; наличие факторов риска для вознкновения эстрогензависимых опухолей (например, родственниюв 1 -й степени родства с раком молочной железы); артериал>ная гипертензия; доброкачественные опухоли печет; сахарный диабет - как до наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия; холалитиаз; мигрень ит сильная головная боль; систеилная красная вотанта; гиперплазии эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз. Необходимо соблюдать меры предосторожности в следупнла случаях: у пациенток с хронической сердечной и почечной недостаточностью; у пациенггок в случае наличия факторов рисхв развития тромбозов и тромбоэмболий в семейном анамнезе (тромбоэмболические осложнения у родственников 1-й степени родства в молодом возрасте); у пациенток, получающих антикоагупянтную терапию. Применение при беременности и в период грудного вскармливания*. Препарат противопоказан при береименности и в период грудного всхармливания. Способ применения и дозы*. Препарат примиают внутрь ежедневно в непрерывном режиме- по 1 таблетке в сутки (желател>но в одно и то же время суток), независимо от доема тщи. Пациентки, делаюицие переход с другого негрерывного последовательного или цинического режима приема препарата, далжт закончить текущий цжл, а затем перейти на грепарат Фемостон* мини. Пациентки, не получающие препараты для ЗГТ ит переходящие с недорьиного режима применения комбинированных препаратов для ЗГТ, мс*уг начать грием препарата Фемостон* мини в любой даь. Прием комбинированного грепарата для ЗГТ Фемостон* мини у женщин с естественной менопаузой можно начинать не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации. Женщины, у которых менопауза обусловлена ярурпичеспм вмешательством, могут начинать прием препарата сразу (по назначению врача в случае наличия амттомов). Побочное действие*. В кли»неских исследованиях у пациенток, получавших терашю комбинацией эстрадиол/дедрогестерон, наиболее часто встречались: головная бол», боль в животе, нагряжениа/болезненностъ молочных желез и боль в стне. Перечень всех побочных эффектов представлен в инструкции по медицинскому применению. Передозировка*. Симгтжы: тошнота, рвоте, нагряжен«е молочных желез, головофужвние, боль в области жизога, сонливость/слабость и 1фовотечвние отмены. Печение: симттаматтеское. Взаимодействие с другими лекарственными средствами*. Исследований по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводилось. Метаболизм эстрогенов и грогестагенов может усиливаться при одновременном доеме с преларатами-ивдукторами миросомалыых фернентов печет: противосудорсекными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными доларатами (рифами^н, рифабутин, нееиралин, эфавиренз); ритонаар и непфннавц] при одновременном применети с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм; препарат, содержащие Зверобой продырявленнь« (Hypericum perforatum), могут усилжеть метабогизн эстрогенов и грогестагенов. Усиление метаболизма эстрогенов и грогестагенов юммчесхи может проявляться снижением эффекта от применения препарата и пошпением фоеянистых выделений из влагаледа. Особью указан«*. Препарат назначают тол>ко при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Терагию следует додолжатъ до тех пор, пока пол>за от приема препарата довышает рискразвития побочных эффектов. Опыт применения препарата уженцин старше 65 лет ограничен. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Следует соблодатъ осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая рискв со стороны нервной системы. Условия хранения. Хранить до тем1ературе не выше 25 "С. Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска. Отпускается по рецепту. * Полная информация по препарату представлена в инструкции по медицинскому грименению. СИП от 19.08.16 на ос * Универсальный - линейка препаратов, имеющих 4 различных дозировки для разных периодов менопаузы. ** МГТ - менопаузальная гормональная терапия.

Информация исключительно для медицинских и фармацевтических работников. Подлежит распространению только в рамсах мероприятий, связанных с повышением профессионального уровня медицин

125171, Москва, Ленинградское ш., д. 16а, стр. 1, бизнес-центр «Метрополис».

Тел.: +7 (945) 258 42 80, факс: +7 (945) 258 42 81

www.abbott-russia.ru

а

Abbott

пауза или стойкая ремиссия (более 6 мес без симптомов эндометриоза). Консервативное лечение назначается при наличии симптомов заболевания или в качестве эмпирической терапии, адъювантная - для предоперационной подготовки и профилактики рецидивов после хирургического лечения.

Для терапии эндометриоза в России регистрационное удостоверение получили два пероральных гестагена - дид-рогестерон и диеногест, показавшие свою эффективность за счет селективного воздействия на пролиферацию клеток, инициацию апоптоза и молекулярных механизмов развития эндометриоза (см. таблицу). Выбор препарата всегда остается за специалистом, и при подборе терапии необходимо учитывать и репродуктивные планы пациентки, и состояние ее здоровья. Так, дидрогестерон (препарат Дюфастон) можно использовать как при прегравидарной подготовке, так и после наступления беременности для поддержки недостаточности лютеиновой фазы. Препарат

обеспечивает хороший контроль цикла, доступен для использования в разных режимах (с 5 по 25-й день цикла или непрерывный), не вызывает клиническую гипоэстрогению и потери минеральной плотности костной ткани.

Результаты клинических исследований показывают улучшение лапароскопических (исчезновение или уменьшение эндометриоидных очагов), пальпаторных данных и субъективных симптомов (тазовой боли, дисменореи, дис-пареунии и пр.) после применения дидрогестерона.

Что касается реализации репродуктивной функции у пациенток с эндометриозом, в терапевтических дозах дидро-гестерон (Дюфастон) не подавляет овуляцию яичников и значительно увеличивает частоту наступления беременности после лечения пациенток с бесплодием при эндомет-риозе - до 50%. Препарат показан для прегравидарной подготовки при недостаточности лютеиновой фазы и может быть продолжен при наступлении беременности для снижения риска ее самопроизвольного прерывания.

Менопауза и эндометриоз

Виталий Михайлович Кулешов,

д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет», зав. гинекологическим отд-нием Центра планирования семьи г. Новосибирска, засл. врач РФ

Эндометриоз является хроническим заболеванием, наиболее частыми симптомами которого являются боль в области малого таза, дисменорея, диспареуния, кровотечения и бесплодие. Он поражает 6-10% (около 176 млн) женщин репродуктивного возраста во всем мире. Важнейшей проблемой являются несвоевременная диагностика и позднее начало терапии заболевания: иногда проходит 8-10 лет до того, как болезнь проявит себя.

Неприятным последствием лечения эндометриоза у женщин может стать менопауза, индуцированная медика-ментозно или наступившая вследствие хирургического вмешательства (тотальной гистерэктомии, двусторонней оофорэктомии и др.). По данным некоторых исследований отмечено, что при сохранении яичниковой ткани после хирургического вмешательства по поводу эндометриоза риск рецидива заболевания, его симптомов и повторных операций выше в несколько раз. И, несмотря на концепцию органосохраняющих манипуляций и стартовой максимально длительной медикаментозной терапии эндомет-риоза, в случае необходимости оперативного лечения хирургические усилия должны быть направлены на полное устранение эндометриоидных поражений с целью минимизации риска рецидива.

«Золотым стандартом» лечения симптомов менопаузы традиционно считается менопаузальная гормональная терапия (МГТ), которая имеет решающее значение для облегчения вазомоторных проявлений и улучшения качества жизни пациенток. Некоторые исследователи полагают, что МГТ может реактивировать остаточный эндометриоз или способствовать образованию новых очагов у женщин

в климактерическом периоде с эндометриозом в анамнезе. Однако современные работы показывают, что рецидиви-рование заболевания возможно и без использования МГТ, поскольку высокая частота рецидивов (62%) была зарегистрирована на поздних стадиях эндометриоза при сохраненных яичниках. Некоторым пациенткам с эндометрио-зом (около 12%) даже в раннем возрасте необходимо проводить хирургическое лечение, что может привести к снижению овариального резерва, тяжелым симптомам менопаузы и повышенному риску остеопороза. Необходимо ли в таком случае назначать МГТ?

Менопаузальные симптомы влияют на жизнь многих женщин: гипоэстрогенный фон значительно ухудшает качество жизни и может вызывать такие симптомы, как нарушение сна, резкую смену настроения. Снижение системного уровня эстрогенов является фактором риска заболеваний сердечно-сосудистой и костной системы. Использование МГТ снижает риск возникновения таких состояний, улучшает качество жизни женщин с менопаузальными симптомами и направлено на предотвращение вазомоторных реакций, атрофии урогенитального тракта, снижения либидо, остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний в ранней менопаузе. Односторонняя или двусторонняя оофорэктомия, проведенная до наступления естественной менопаузы, связана с повышенным риском развития де-менции и когнитивных нарушений; эти риски могут быть уменьшены при назначении МГТ до достижения среднего возраста естественной менопаузы.

Назначая МГТ женщинам в постменопаузе с эндомет-риозом в анамнезе, многие специалисты задумываются,

Риск рецидива эндометриоза после МГТ. Монотерапия эстрогенами vs комбинированная МГТ

Исследования Дизайн исследования Монотерапия эстрогенами Комбинированная МГТ ОР (95% ДИ) Качество доказательства

Rattana сЬиуа-поп и соавт., 2003 (п=90) ГЭ + БСОЭ Обсервационное исследование 4/50 (8,0%) Премарин 0,625 мг/сут 0/40 (0,0%) Комбинированная МГТ (п=24) Циклическая МГТ (п=16) ОР 7,24 (0,40 к 130,54) Очень низкое

Примечание. ОР - относительный риск, ДИ - доверительный интервал, ГЭ - гиперплазия эндометрия, БСОЭ - билатеральная сальпингоофор-эктомия.

будет ли экзогенный эстроген активировать рост эндомет-риоидных очагов, возможен ли рецидив эндометриоза, будет ли эстроген способствовать злокачественной трансформации оставшейся эндометриоидной ткани? Ответить на эти вопросы постарались L.Gemmell и соавт., проведя систематический обзор публикаций, касающихся назначения разных видов МГТ женщинам с эндометриозом в анамнезе. Было показано, что риск развития рецидива эн-дометриоза на фоне приема МГТ несколько выше по сравнению с отсутствием терапии менопаузальных симптомов. Но в то же время те риски, которые обнаружили специалисты, были выявлены у женщин, использовавших монотерапию эстрогенами, а не комбинированную эстро-ген-гестагенную МГТ (см. таблицу).

Согласно полученным данным, раннее назначение МГТ после хирургического лечения эндометриоза привело к меньшим рискам рецидивирования заболевания по сравнению с более поздним назначением препаратов.

Текущие рекомендации подтверждают дефицит данных, касающихся назначения МГТ женщинам с эндометриозом в анамнезе, но, несмотря на некоторые риски, подчеркивают преимущества МГТ для пациенток с тяжелой симптоматикой менопаузального синдрома. Советуя МГТ молодым женщинам с менопаузой, наступившей в результате хирургического лечения эндометриоза, клиницисты должны соотнести преимущества от назначения МГТ с целью коррекции вазомоторных расстройств и профилактики остеопороза, а также благотворного влияния на сердечнососудистые риски с потенциальными рисками рецидива или малигнизации эндометриоидных гетеротопий. У женщин с ранней естественной или хирургической менопау-

зой выгоды от приема МГТ могут превосходить риски: показано, что МГТ повышает минеральную плотность и прочность кортикальной костной ткани, снижает риск ишемической болезни сердца.

Согласно рекомендациям ведущих мировых организаций по менопаузе (International Menopause Society, North American Menopause Society, Российского общества акушеров-гинекологов), предпочтительными гестагенами в МГТ являются микронизированный прогестерон и дидрогестерон. При этом биодоступность микронизированного прогестерона при пероральном либо трансдермальном применении низкая, поэтому именно дидрогестерон оптимален в составе пероральной МГТ. Женщинам с выраженными менопау-зальными симптомами и эндометриозом в анамнезе может быть назначен Фемостон® конти с последующим переводом на Фемостон® мини, что обеспечивает плавное снижение дозы эстрадиола с 1 до 0,5 мг и согласуется с современными рекомендациями о необходимости титрования дозы препарата для МГТ до минимально эффективной.

Кроме того, следует помнить, что при масталгии, нагру-бании молочных желез на фоне применения эстроген-ге-стагенной терапии, не купируемых через 3 мес после начала лечения, а также при сексуальных нарушениях (в том числе не проходящих на фоне эстроген-гестагенной терапии) альтернативным методом лечения может выступать тиболон 2,5 мг в непрерывном режиме.

В любом случае врачу необходимо соотнести преимущества и риски приема МГТ с учетом индивидуальных факторов риска и выбрать подходящие методы лечения, направленные на купирование конкретных симптомов менопаузы.