CC BY
118DOI: 10.26442/20795696.2018.6.180113
Менопаузальная гормональная терапия и рак тела матки: допустимость тандема
О.В.Якушевскаяи1, С.В.Юренева1, А.Э.Протасова2-4, Г.ЕХабас1, М.РДумановская1
!ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; 2ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет». 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9;
3ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздрава России. 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41;
4ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А.Алмазова» Минздрава России. 197341,
Россия, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2
ealuckyone777@gmail.com
Цель работы - провести системный анализ имеющихся результатов исследований, посвященных возможности использования менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у пациенток, благополучно завершивших лечение рака эндометрия (РЭ).
Материалы и методы. В обзор включены данные зарубежных статей, опубликованных в PubMed и Medline, и отечественных работ, помещенных на elibrary.ru, за последние 40 лет.
Результаты. Полученные результаты позволяют рассмотреть МГТ в качестве самостоятельного метода медицинской реабилитации женщин, перенесших РЭ. Должен быть установлен четкий профиль больных, позволяющий использовать данный метод, со строгим соблюдением мониторирования состояния здоровья. Заключение. Пациентки, успешно завершившие лечение РЭ, требуют создания особых условий реабилитации в интересах поддержания здоровья и качества жизни и должны находиться под пристальным вниманием врача. Аргументированные подходы к назначению МГТ у таких пациенток позволят избежать осложнений, связанных с дефицитом эстрогенов после хирургического, лучевого с или без системного (цитостатического) методов лечения.
Ключевые слова: менопаузальная гормональная терапия, системная (цитостатическая) терапия, рак тела матки, рак эндометрия, гормональная терапия эстрогенами, климактерический синдром, реабилитация.
Для цитирования: Якушевская О.В., Юренева С.В., Протасова А.Э. и др. Менопаузальная гормональная терапия и рак тела матки: допустимость тандема. Гинекология. 2018; 20 (6): 42-47. DOI: 10.26442/20795696.2018.6.180113
Review
Menopausal hormone therapy and uterine cancer: the acceptability of the tandem
O.V.Yakushevskaya^1, S.V.Yureneva1, A.E.Protasova2-4, G.N.Khabas1, M.R.Dumanovskaya1
'V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4;
2Saint Petersburg State University. 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab., d. 7/9;
3I.I.Mechnikov State Northwestern Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 191015, Russian Federation,
Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41;
4V.A.Almazov National Medical Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 197341, Russian Federation, Saint Petersburg,
ul. Akkuratova, d. 2
ealuckyone777@gmail.com
Abstract
The aim of the work is to conduct a systematic analysis of the available research results on the possibility of using menopausal hormone therapy (MHT) in patients who successfully completed the treatment of endometrial cancer (EC).
Materials and methods. The review includes data from foreign articles published in PubMed and Medline, and domestic works published on elibrary.ru over the past 40 years.
Results. The results obtained allow us to consider MHT as an independent method of medical rehabilitation for women who have undergone EC. A clear patient profile should be established, allowing the use of this method, with strict adherence to health monitoring.
Conclusion Patients who have successfully completed the treatment of EC require the creation of special rehabilitation conditions in the interests of maintaining health and quality of life and should be under the close attention of the doctor. Argumented approaches to the appointment of MHT in such patients will avoid complications associated with estrogen deficiency after surgery, radiation with or without systemic (cytostatic) treatment methods.
Key words: menopausal hormone therapy, systemic (cytostatic) therapy, uterine cancer, endometrial cancer, estrogen hormone therapy, menopausal syndrome, rehabilitation.
For citation: Yakushevskaya O.V., Yureneva S.V., Protasova A.E. et al. Menopausal hormone therapy and uterine cancer: the acceptability of the tandem. Gynecology. 2018; 20 (6): 42-47. DOI: 10.26442/20795696.2018.6.180113
Введение
Обсуждение возможности назначения менопаузальной гормональной терапии (МГТ) пациенткам, перенесшим рак эндометрия (РЭ), как правило, вызывает отрицание со стороны клиницистов и исследователей. В настоящее время нет достоверных данных, подтверждающих опасность назначения МГТ больным с ранними стадиями РЭ. Несмотря на это, врачи по-прежнему не рекомендуют ее. РЭ чаще диагностируется в постменопаузальном периоде и в большинстве случаев имеет благоприятный прогноз. Возникает вопрос: что же делать с молодыми для менопаузы женщинами? Пытаться предотвращать недоказанный риск рецидива или проводить полноценную терапию и профи-
лактировать необратимые последствия дефицита эстрогенов? Острая необходимость полноценной реабилитации пациенток РЭ с последствиями индуцированного дефицита эстрогенов побудила основательно заняться изучением данной проблемы.
Эпидемиология
Во многих экономически развитых странах РЭ занимает первое место в структуре онкогинекологической заболеваемости, но в мире РЭ уступает раку шейки матки. В России ежегодно регистрируется более 21 тыс. первичных случаев РЭ. За последние 10 лет прирост стандартизованного показателя заболеваемости составил 23,54%. Наиболее ча-
сто РЭ диагностируется у женщин постменопаузального периода, около 2 5% приходится на перименопаузу и до 5% случаев - на возраст до 40 лет. Основной пик заболеваемости РЭ регистрируется в возрастной группе 55-59 лет (11,75%) [1].
РЭ - симптомное заболевание, основным проявлением которого являются кровянистые выделения из половых путей в постменопаузе. Спектр современных методов исследования в большинстве случаев (более 80%) позволяет выявить болезнь на ранних стадиях (I—II стадиях The International Federation of Gynecology and Obstetrics - FIGO), когда прогноз для жизни благоприятный и показатель 5-летней выживаемости превосходит 85%. В структуре смертности от онкологических заболеваний в России в 2016 г. РЭ занял 9-е место (4,9%). Летальность на первом году наблюдения не превышает 10% (8,6%) [1].
Классификация
РЭ - гетерогенное заболевание. Несколько десятилетий клиницисты пользуются бинарной классификацией Я.В.Бохмана (2 патогенетических варианта РЭ), согласно которой определяется тактика ведения пациенток.
Молекулярные исследования в поддержку данной дихотомической классификации стали неотъемлемым компонентом патоморфологической оценки опухолей эндометрия.
Научные достижения генетики и молекулярной биологии последних десятилетий оказали огромное влияние на понимание природы и прогрессии РЭ [2]. С возрастом у человека накапливается большое число генетических нарушений. Одним из геномных нарушений, выявляемых в карциноме эндометрия, являются изменения в повторяющихся последовательностях ДНК, так называемых микросателлитах. Феномен микросателлитной нестабильности (МСН) - состояние особой склонности ДНК клетки к развитию мутаций. Пиковый возраст, при котором выявлена МСН в сыворотке крови, составляет 51-60 лет. Имеется четкая корреляция между наличием МСН в опухоли и в сыворотке крови с возрастом больных РЭ. На выявленную закономерность, вероятно, оказывает влияние и изменяющийся с возрастом гормональный статус женщины. Наличие опухоли у больных старше 40 лет и определяемая МСН сопровождаются ухудшением результатов лечения. Именно микросателлитный статус опухоли больных РЭ можно использовать как дополнительный фактор прогноза течения заболевания [3].
Ассоциация по изучению генома предоставила информацию, которая улучшила понимание молекулярного ландшафта неоплазированного эндометрия с предложением выделять не 2, а 4 подтипа:
1) POLE опухоли (ультрамутированные);
2) микросателлитные неустойчивые опухоли;
3) высокодифференцированные опухоли с преимущественной мутацией р53;
4) остальные опухоли, без перечисленных изменений [4].
Несмотря на то, что большинство случаев РЭ диагностируется на ранней стадии опухолевого процесса, особенности анамнеза пациенток и гистопатологический профиль опухоли определяют как фактор прогноза, так и подход к лечению.
Терапевтические подходы
Наиболее эффективным методом лечения больных РЭ независимо от стадии распространения заболевания является хирургический (удаление матки с придатками с или без лимфаденэктомии как самостоятельно, так и в сочетании с лучевой или химиотерапией). Ранее считалось, что во всех случаях яичники подлежат обязательному удалению вследствие высокого риска метастатического и/или синхронного поражения (до 25%). В настоящее время у пациенток моложе 45 лет при высокодифференцированном РЭ с инвазией менее 1/2 толщины миометрия в отсутствие признаков распространения опухоли за пределы матки возможно сохранение яичников (только удаление матки с маточными трубами) [5].
Лучевая, химиолучевая или системная химиотерапия проводится после стадирования РЭ или в случае наличия
противопоказаний к хирургическому лечению. По рекомендации FIGO лимфаденэктомия является неотъемлемой частью полного хирургического стадирования РЭ [6].
Показатель общей 5-летней выживаемости больных РЭ, по данным популяционных раковых регистров Европы, составляет 76% (EUROCARE-3 Study), а по данным госпитальных регистров - достигает 80%. Прогноз зависит от стадии РЭ, общего состояния здоровья пациентки и объема лечения. Пятилетние показатели выживаемости при РЭ отличаются в зависимости от стадии опухолевого процесса [7].
МГТ при эндометриальном раке
Симптомность заболевания в постменопаузальном периоде, широкие диагностические возможности ранней диагностики РЭ благоприятно сказываются на показателях 5-летней выживаемости. Однако обширные калечащие операции, лучевая терапия с или без системного лечения (хи-мио-, гормонотерапии) снижают качество жизни пациенток. Главным источником каскада соматических проблем служит индуцированное состояние дефицита эстрогенов (овариэктомия/подавление функции яичника на фоне лучевой и химиотерапии).
При естественной менопаузе функция яичника снижается постепенно, и включение адаптационных механизмов не позволяет развернуться полной картине климактерического синдрома. Индуцированная или ятрогенная менопауза сопровождается резким прекращением работы яичника и стремительным формированием симптомоком-плекса посткастрационного синдрома, который протекает более ярко и тяжело.
В ситуации индуцированной менопаузы патогенетически обоснованной является МГТ. Однако современные представления об экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в ткани опухоли не позволяют смело назначать гормональные препараты [8]. Частота экспрессии эстрогеновых рецепторов в ткани неоплазированного эндометрия составляет 35-48%, прогестероновых - 32-54%, коэкспрессия данных рецепторов достигает 35-57%. Определение экспрессии рецепторов стероидных гормонов является прогностически значимым фактором, однако в рутинную практику иммуногистохимическое исследование не входит и не влияет на выбор тактики лечения больных РЭ.
В некоторых работах была представлена корреляция экспрессии рецепторов стероидных гормонов со стадирова-нием неопластического процесса, гистологическим типом, выживаемостью пациентов [9]. Первые попытки купировать осложнения ятрогенной менопаузы у пациенток, благополучно закончивших лечение РЭ, датируются 1975 г. (табл. 1).
H.Peterson проанализировал полученные данные, демонстрирующие в 2-3 раза повышенный риск развития РЭ. Однако результаты подверглись сомнениям вследствие структурных отличий в дизайне самих исследований и неоднородности выборок. В анализ были включены пациентки не только с ранними стадиями РЭ, но не учитывались степень дифференцировки и гистологический тип опухоли. По мнению авторов исследования, риск был ассоциирован с приемом именно высоких доз эстрогенов и пролонгированных схем МГТ [10].
В самых первых работах внимание акцентировалось на монотерапии эстрогенами (эстрогеновая терапия - ЭТ). В опубликованном обзоре (2003 г.) представлены суммарные данные об использовании ЭТ. Риск развития РЭ оказался пропорциональным продолжительности ЭТ. Несколько месяцев приема ЭТ способствуют развитию гиперпластических процессов эндометрия, а для прогрес-сирования гиперплазии эндометрия в рак достаточно нескольких лет. Так, после 10 лет приема ЭТ риск развития РЭ увеличивается в 10 раз по сравнению с популяцион-ной группой [11]. Переход на прерывистые курсы ЭТ не уменьшает указанные риски [12]. Безопасность в отношении долгосрочного использования низкоактивных эстрогенов (эстриол) является спорной, так как даже прерывистые курсы увеличивают относительный риск развития РЭ. После прекращения ЭТ риски остаются повы-
GYNECOLOGY 2018 | Vol. 20 | No. 6 43
Табл]ица 1. Оценка риска РЭ при заместительной терапии эстрогенами
Исследование Относительный риск*
Автор Год исследования Использование ЭТ в анамнезе Длительное использование ЭТ
Smith 1975 4,5 -
Ziel 1975 7,6 13,9
Mack 1976 5,6 8,8
Gray 1977 3,1 11,6
McDonald 1977 2,0 7,9
Wigle 1978 2,2 5,2
Horwitz 1978 12,0 -
Hoogerland 1978 2,2 6,7
Antunes 1979 6,0 15,0
Weiss 1979 7,5 8,2
Hulka 1980 4,2 -
Shapiro 1980 3,9 6,0
Jelovsek 1980 2,4 4,8
Spengler 1981 3,2 8,6
Stavraky 1981 4,2 14,4
Kelsey 1982 - 8,2
LaVecchia 1982 2,7 -
Henderson 1983 1,4 3,1
*Риск относительно не использующих терапию.
шенными в течение нескольких лет, но с тенденцией к снижению [13].
Пациентки, принимающие эстрогены при постановке диагноза РЭ, отличались лучшими показателями выживаемости в отношении всех возможных причин смерти. Для назначения гормональной терапии женщины проходили расширенное обследование, отбирались относительно здоровые, неоплазия диагностировалась на более ранней стадии. Показатель смертности от любых причин был в 2-3 раза выше в группе пациенток, не принимающих МГТ. Кроме того, РЭ, развивающийся на фоне МГТ, имеет менее агрессивное течение (в большинстве случаев - высокодиф-ференцированный, I стадии) [14].
Прогестагены оказывают антиэстрогенное влияние на эндометрий. С 1980-х годов в состав МГТ прогестагены включены для профилактики гиперпластических процессов эндометрия. В когортном исследовании было определено, что у пользователей комбинированного режима МГТ (эстроген + прогестаген) показатель заболеваемости РЭ (раком тела матки) был ниже не только, чем у пользователей ЭТ (359 на 100 тыс. женщин в год), но и чем у пациенток без гормональной терапии (248 на 100 тыс. женщин в год), и составил 56 на 100 тыс. женщин в год [15].
При последовательном введении прогестагена продолжительность приема столь же важна, как доза и его тип.
Степень снижения риска развития РЭ находится в обратно пропорциональной зависимости от длительности приема прогестагенов. Так, в схемах лечения с использованием последних менее 10 дней данный риск соответствовал 2,4, при более длительном приеме - 1,1 (аналогично женщинам, не использующим МГТ) [16]. В ряде исследований было продемонстрировано, что непрерывная схема МГТ уменьшает относительный риск развития РЭ в сравнении с ЭТ и циклической формой МГТ [17]. Результаты Women's Health Initiative не подтвердили увеличения частоты РЭ при 5-летней непрерывной МГТ (0,625 мг конъюгированных эквинных эстрогенов + 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата в сутки) [18].
Уровень рисков развития злокачественных опухолей на фоне использования МГТ детально оценивался в Million Women Study. Авторы исследования демонстрируют небезопасность монотерапии эстрогенами в плане развития РЭ. Однако использование гестагенов в составе МГТ позволяет снизить соответствующие риски [19]. Влияние долгосрочного использования тиболона и ралоксифена на риск развития РЭ необходимо установить.
В настоящее время рассматривается возможность назначения прогестинов в качестве попытки консервативного лечения высокодифференцированного РЭ у молодых женщин, желающих сохранить репродуктивную функцию. Эффективность терапии (прогестины, ингибиторы арома-тазы, антиэстрогены) зависит от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона. По некоторым данным, прогестерон-рецептор-позитивные опухоли чувствительны к терапии прогестагенами в 50-70% случаев, ответ на гормонотерапию у больных с диссеминированной или рецидивирующей формой РЭ составляет около 25%, средняя продолжительность ремиссии достигает 9 мес. Наиболее изученными в терапии РЭ являются такие прогеста-гены, как медроксипрогестерона ацетат (200-400 мг/сут), мегестрол ацетат (160 мг/сут) и левоноргестрелвысвобож-дающая внутриматочная система Мирена. Однако необходимо помнить, что существует определенная степень риска развития рецидива РЭ и метастазирования [20].
Ни в одном исследовании, в которых принимали участие пациентки с ранними стадиями РЭ, перенесшие только хирургическое лечение (без адъювантной терапии), не было продемонстрировано отрицательного влияния ЭТ на показатели выживаемости (табл. 2).
В 2018 г. опубликован обзор, посвященный возможности использования МГТ у больных РЭ. Работа представлена в виде суммарных данных MEDLINE (PubMed), Embase, Cochrane, регистров контроля целевых испытаний, IBEST, BIO-SIS, Web of Science, Scopus, литературы Британской библиотеки за период с января 1952 по август 2016 г. Авторы рекомендуют использовать локальную МГТ (вагинальная форма) у женщин c РЭ низкого риска. Возможность перехода на системную МГТ должна рассматриваться только у четко отобранных пациентов (табл. 3) [30].
В России опыт назначения МГТ беден, и тенденция к его накоплению не прослеживается. Единственное исследование по определению риска рецидивирования РЭ на фоне МГТ продемонстрировано ЕА.Ульрих. 60 пациенток (сред-
Таблица 2. Результаты использования МГТ у пациенток с диагностированным РЭ
Исследование Число пациентов (МГТ/контроль) Продолжительность терапии, мес Рецидивы, n или % (МГТ/контроль)
W.Creasman, 1986* [21] 47/174 26 2/15%
R.Lee, 1990* [22] 44/99 64 0/8 (7 из них с опухолью высокого риска)
D.Baker, 1990* [23] 31/0 Нет данных 0
G.Bryant, 1990* [24] 20/0 12-132 0
K.Suriano, 2001* [25] 75/75 83 1/14%
R.Barakat, 2006**, Gynecologic Oncology Group [26] 618/616 35,7 14/12
A.Ayhan, 2006** [27] 50/52 49,1 0/1
M.Levgur, 2004 [28] 228/309 Метаанализ 4 исследований 3,5/16%
S.Shim, 2014 [29] 896/1079 Метаанализ 1 рандомизированного и 5 обсервационных исследований 19/64
*Ретроспективное исследование, "рандомизированное проспективное исследование.
Универсальный* препарат MIT
для индивидуального подхода
Фемостон^
Дидрогестерон + Эстрадиол
ш
10 мг + 1 мг
Дидрогестерон + Эстрадиол
10 мг + 2 мг Дидрогестерон + Эстрадиол
5 мг + 1 мг
Дидрогестерон + Эстрадиол
2,5 мг + 0,5 мг Дидрогестерон + Эстрадиол
2 мг. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной i лостменопаузального остеопороза у женщин с i
П N011361/01 и П N011361/02. M
а: Дидрогестерон + Эстрадиол. Состав,
1 : Дидрогестерон, 10 мг, Эстрадиол, 1 мг. Состав действую«!*« вi
гв Фемостон« 2: Двдрогесгерон, 10 иг, Эстрадиол,
о: заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женцин в пертенопауэе (не ранее чем через 6 месяцев после последней менструации) или у женщин в постменопаузе; грофилактика 1в при непереносимое™ или противопоказаниях к примени« друг™ лекарственных грепаратов. Протавопоиазания: беременность и период труднего вск^^ ия (например, ракаь
р, рак эндометрия); диагноспроваиые или гредпопагавмые прогесгагвнзависжьне новообразования (например, менингиома); фовотечения из w венозные) и тромбоэмболии в настояцее время или в анамнезе (в том числе тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарца, ишемические или геморрагические церебровасхулярные нарушения); множветвеиые или выраженные факторы риска развития артериального или венозного тромбоза, связанные с врожденной или приобретенной предрасположенностью, нагример, недостаточность гротеина С, недостаточность тротвина S, недостаточность антитромбина III, наличие антител к фосфолпадам (антитела к кардиопипину, вопчаночый антакоанупянт), стежжардия, длитепы« формы старения (индекс массы тела более 30 иУм*), заболевания сосудов головного мозга им коронарных артерии, транзиторные ишемичесше атаки, ослсекненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция тредсерций; острые или хронические заболевания печени в настоящее нормализации показателей фуни^иональных гроб лечен«), в том числе злокачественные опухоли печени; порфирия; повышенная чувствительность к компонентам грепарата; непереносимость галактозы, недостаточность лакгазы, сящром малябсорбции шюкозы-галактозы. Прием прел арап вышлем« противопоказаний и/или при возникновении следуиоира состоя и«: желтухи и/инн нарушений функции печени; неконтролируемой артериальной гипертензин; впервые появивниейся на фоне гриме нения трепаратов для ЗГТ мире не подобной головной боли. С осторожностью: ЗП"на в настоящее время или в анамнезе у них были диагностированы: лейомиома матки, эндометрии наличие фекторов ридо для возникновения эстроиензавиоимых опухолей (например, родственников 1 -й степени родства с раком молочной железы); артериальная гипертвнзия; доброкачественные ехтухоли печени; сахарный диабет - как при налиии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия; хплепитиаз; мигрень им сильная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз. Примананм при беременности и в период грудного вскармливал«: препарат грспсопоквзан гри беременности и в период грудного вскармливания. При возникновении беременности на фоне лечения препаратом, терапия должна быть немедленно трекращена*. Способ применен« и дозы: препарат Фемостонн*1 или Фемостонн* 2 (в зависижзсти от назначенной дознровки) гринимают внутрь ежедневно ' " в в сутки (желательно в одно и то жв время суток), независим от триема тищи. Каждая упаковка рассмитана на 28-дневный трием трепарата. В первые 14 дней принимают ежедневно по 1 таблетке ю половины упаковки со стрелой, помеченной цифрой «1а в оставшиеся 14 дней — /паковки со стрелкой, помеченной цифрой «2». Лечение должно продолжаться без перерыва, сразу после окончания 2в-дневного цикла следует начинать следующий лечебный цжл. Обычна лечение следует начинать с грепарата Фемостон*! В зависимости от клинической эффективности, гтдагсгаии с «адивидуальной потребностью. Если жалобы, связанные с недостаточностью эстрогена, сохраняются, дозировку можно увеличить, истьзуя препарат Фемостонн* 2. Пациентки, делающие переход с другого непрерывного последовательного ши циклического режима гриема грепарата, должны закончить текущий цикл, а затем перейти на препарат Фемостонн61 или Фемостон* 2 (в зависимости от назначенной дозировки). Пациентки, делающие переход с негрерывнопо комбинированного режима терапии, могут начать прием препарата Фемостон* 1 ипи Фемостон*2 (в зависимости от назначенной дозировки) в лкйой день. Если пациентка тропустила грием таблетки, ее необходимо принять в течение 12 часов после обычного вренаан приема; в гротивном случае пропущенную таблетку приимать не следует, а на спедуюицнй день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск гриема грепарата может увелшиватъ вероятность прорывного маточного кровотечения ипи мажущих кровянистых выделений*. Побочное действие: головная боль, иерень, головокружение; депрессия, нервозность; боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм; напряжение/болезненность молочных жапез; мажущие кровянистые выделения в лостменопауэе, метроррапия, обильное менструальноподобное кровотечение, скуцные или огсутстеие менструальноподобных кровотечений, ациклические кровянистые вьщеления, болезненные менструальноподобиые кровянистые выделения, боль внизу живота, изменение влалалицной секреции, кандедоз влагалица; боль в спине (пояенцв); аллергические реакции, такие нэк крапивница, кожная сып> и зуд; астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), перифертеские отеки; увеличение массы тала*. Перечень всех побочных эффектов тредставлюн в инструкциях по медицинскому npni " 2 (в зависимости от назначенной дозировки). Передозировка: в случае передозировин могут развиться такие симгтпжы, как тошнота, рвота, напряжение мопочых желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение «отмены», Лечение -и^эстрогеииоеи гветвгенное действие трепарата Фемостон® 1 или Фемостонн* 2 (в зависжюсти qt назначенной дозчювки) может снижаться в следующих случаях: метаболизм эстрогенов и гестагенов может усиливаться при одновремоген гри
' ' ~ и (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз); грепараты растительного происхождения, содержащие Зверобой продьрятенный (Hypericum perforatum), могут усиливать
7, но при одновременном грименении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм; усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может гропляться снижением ги кровянистых выделен« из влагалища. Зсгрогеш могут влиять на метаболизм других пекарствеи#ых средств за смет конкурентного связывания с ферментами (CYP450), участвующим в их расщеплении. Это необходимо учитывать для препаратов с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролииус и циоюегюрин A (CYP 450 ЗА4, ЗАЗ). фентанил (CYP 450 ЗМ) и теофиллин (CYP 4501А2),таккакданныйвид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказаных грепаратов до токсического уровня, В связи с этим может потребоваться легальное наблюдение за триемом лекарствен«!« средств в тснение дтитального периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанипа, циклоспорина А и теофиллина. Исследования по изучение взаивдействия с друтши лекарственными трепаратами не проводились* Особью указания: трепарат Фемостон* 1 ипи Фемостон* 2 (в зависимости от дозировин) назначанот топью гри напшии сияттомов, неблагоприятно влияощих на качество жизни. Терапию следует гродолжать до тех лор, пока польза от приема трепарата превышает риск развития побочных эффектов. Опыт грименения грепарата уженцин старше Б5 лет огрантен. Влияние на способность управлять транспорпыжи средствами и механизмами: следует соблюдать осторожность при управлении транспортыки средствами и механизмами, учитывая риск вознеоновения лобочых реакций со стороны нервной системы*, Срок годности: 3 года. Условия отпуска: по рецепту. * Полная информация представлена в инструкциях по медицинскому грименению препаратов Фемостон* 1 ипи Фемостон* 2 (смотрите в зависимости от назначенной дозировки). СИП от 19.122016 на основании ИМП от 06.12.2016.
ФЕМОСТОН* коти. Регистрационный номер: П N014320/01. ИНН: Дидрогестерон + Эстрадиол. Лекарственная форма: таблетки, гюфьпъне ппеночной оболочкой. Показания к применению: заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменолаузе (не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации); трофилактпш остеопороза у женщин в постменопаузе с высоки* риском перепомов при непереносимости или пролеопоказаниях к грименегию других лекарствен»« препаратов. Противопоказан«: беременность и период грудного всхармлеания; диапностированньи или гредполагаалый рак моленной железы; диапностированные или предполагаемые эстрогензависмше злокачественные новообразования (нагрнмер, рак эндометрия); диагностирование или гредполагаеше прогесгагензависмне новообразования (например, менингиома); кровотечения из влага/ища неясной этологии; нелеченная гиперплазия эндометрия; тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокаода, ишемические или геморрагические цереброваскулфые нарушения); множественные или вьражен*ные факторы артеришъного или венозного тромбоза, связанные с врожденной ши гриобретенной тредрасполашнностью, например, недостаточность протеина С, недостаточность гротеина S, недостаточность антитеомбина III, наличв антитал к фосфишидам (антитела к ирдиолигмну, вопчаночгьй антикоаиупянт), стенокардия, длгтагьная имобилизация, тяжелые формы ожнрення (ищекс массы тела более 30 от/м2), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишеинчеспне атаки, ослоэиненые поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция гредсердий; острые или хроничеспне заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функционашных троб печени), в том числе злокачественые опутали печени; порфнрия; повышенная чувсгситал>ностъ к компонентам трепарата; непереносимость галактозы, недостаточность лакгазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы. Грием препарата Фемостон ...................................................тяний: желтухи и/илн нарушения функни печени; неноонтропит
и^адоа
метаболш эстрогенов и гестагенов через С'
4; ритонавнр и нелфинавир хотя и известны как силыые ин
д, Эстроге«!) mi
желтухи и/илн нарушения фуни|и печени; неконтролируемой артериал>нойп<1ертенгии; впервые появившейся на ф лейомиома матки, эндометриоз; наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственееюв 1-й степени родства с раном молочной Ж! сахарньй диабет - как при налиии сосудистых осл'ажнений, так и в случае их отсутствия; холелитиаз; мигрень или шъная головная боль системная «расная волчанка; гитерплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная асша; отоскпе[ "
опухоли .. ..
вскармлнания: грегврат гроти во показан при беременности и в период грудного
таблепв в сутхи (желательно в одно и то же время суток), независимо от приема пици. Пациентки, делающие переход с другого ненрерывного последователлого или цишическяо режжв триема грепарата, должны' закончить текущий цикл, а затем перейти
!и беременности на фоне лечения грепаратом Фемостон* ноши терапия должна бьль немедленно npetpau
ie при береиенноспи и в период трудного
дозы: грегврат григимают внутрь еже/|невно в непрерывном режиме - по 1 * конпи. Пациентки, деланонцие перегад с негрерьвного
комбинированного ретна терапии, могут качать грием Фенистон* конпи в любой день. Если тциентка пропустипа прием табпетки, ее необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени гриема! в тротивном случае грогущениую таблетку принимать не следует, а на следующий день необходомо трннять таблетку в обычное время. Пропусх триема препарата может увеличсатъ вероятность трорывных матсчых кровотечений или мажущих кровянистых выделений. Побочное действие*: головная боль, мигрень, головокружение; депрессия, нервозность; боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм; напряжение/болезненность молочных желез,
аобходто принять в*
. , в препарата может увеличеатъ вероятность трорывных матсчых кровотечений или мажущих кроганистых выделений. Побоч! ... ......................
е кровяистые выделения в постменопаузе, метроррапия, обильное менструальноподобное кровотечение, скудные или отсутствие менструальнолодобных кровотечений, ацитические кровянистые выделения, болезненные менструальноподобные кровянистые выделения, бол> внизу жмота, к
й влагалищной
секреции, кандидоз влагалища; бол> в спине (пояснее); аллергические реакции, такие как крапивница, южная сыгъ и зуд; астенические состояия (слабость, недомогание, усталость), периферичеспие отеки; увеличение массы тепа. Перечень всех побочных эффектов тредставлен в инструкции по медицинскому грмиененео. ".................................................^пь в области жмота, сонлвоспЛпабостъ и кровотечение «отмены». Лечение^- онмптомалмес "
16сд»пи1
и: эстрогенное и гестагенное
а: в случае передозировки могут развиться такие омтгомы, как тошнота, рвота, напряжение молочныхжепеэ.теловокрушние, боль в г действие препарата Фемостон* конпи можвт снижаться в следующих случаях: метаболизм эстрогенов и гестагенов может усилсатъся три одновременном приеме с препаратами-ищукторами ми1фосомапыых ферментов печени (Р450 2В6, ЗА4, ЗА5, 3( гротивомикробными препаратами (рифамгицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз); препараты растительного проиезкивдения, содержащие Зверобой тродьржпеный (Нурегкигп регТЬга^т), могут усипюатъ метаболизм эстропенов и гестагенов че
СУР 450 ЗА4, А5, А7, три о^лновременном применении с поповьмн горкнонами могут усиливать их метаболизм; усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически мемовт проявляться снижением эффекта от тршенения препарата и изменением интенсивности кровянистых вы/. на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с ферментами (СУР 450), участвующими в их расщеплении. Это необходимо учитывать для препаратов с узкой ш!ротой терапевтического действия, таких кактакролмус и циклоспорин А (СУР450 ЗА4, ЗАЗ), фентанил (СУР450 3^ 4501А2), так как даный вид взаимодействия мажет приэести к увеличение концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токоиеского уровня. В связи езтим может потребоваться тщательное наблюдение за гриемом лекарственых средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы
. 5, ЭА7): протиюсудорожными (фенобарбитал, карбамаэепин, феиитоин) и зз СУР 450 ЗА4; рннтонавир и нвлфинав^) гага и известны как сильные икибиторы
а. Эстрогены могут вл 50 ЗА4) и теофилли (СУР
от приема трепарата тревышает риск развития побочных эффектов. Огьп применения грепарата у женщин старше 65 лет ежраничен. &
я: елвдует соблкщать осторожность три управлении тр
и, учитъиая риск
возникноеегия побочных реакций со стороны нервной системы. Срок годности: 3 года. Условия отпуска*: по рецепту. Полная информация гредставлена в инструкции по медицинскому применению. СИП от 13.10.2016 на основании ИМП от 29.09.2016. ФЕМОСТОНГ инн. Репистрациоиьй номер: ЛП-003754. МНН или группировошое название: Додрогестерон + Эстрадиол. Лвкарствеиоя форма: таблетки, покрытые пленочной оболочюй. Фармакологические свойства*. Эстрадиол. Эстрадиола гвмигидрат, входяций в состав грепарата Фемостонн* мни, при растворении переходит в 17-(5-эстрадиол, вдентичый эндогенному эстрадиолу человека, который является наиболее аклвным эстрогенам. Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в организме у женщин в постменопаузаллом периоде и уменьшает выраженность менопаузал>ных симптомов. Дидрогестерон, Дидрогестерон - прогвстанвн, эффективный три приеме внутрь и илеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном акпеность. Поскольку эстрогены способствуют гролиферации эндометрия, заместителе гормональная тералия (ЗГТ) тольмз эстрогенами повышает риск гиперплазии эндометрия и рака. Включение дидропэстерона значительно снижает увелпеный под действием эстрогенов риск развития гинерплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой. В ходе кпинтеспнх исследований было показано, что трепарат Фемостонн* мини обеспечивает ослабление симптомов, саязаныхс нехваткой эстрогенов, и характера кровотечений. Показан« к применению. Заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитам эстрогенов у женщин в постменопаузе (не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации). Противопоказания. Повышенная чувствителлость к компонентам препарата; диагностирований или гредпопагаемый рак молочной железы; диапностировангые или предполагаемые эстрогензависильне злокачественные новообразования (нагример, рак эндометрия); диапностированные ипи предполагаемые прогестагензависмые новообразования (например, менингиома); кровотечения из влагалища неясной этиологии; нелеченная гиперплазия эндометрия; тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легсчной артерии; инфаркт миокарда; ишемические или геморрагические церебровасхулярные нарушения); острые или хронические заболевания печени в
меин), в том числе злокачественьне опухоли пенени; порфирия; множественные ипи выраженные факторы артериального ипи венозного тромбоза, связанные с врожденной ипи приобретенной предрасположенностью, например, налгние антител к фосфолиидам (антитела к кардиопипину, волчаночный антикоагулянт), стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелее фориы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м2), заболевания сосудов головного мозга нность и период грудного вскармливания; непереносимость галактозы, недостаточность лакгазь!, тндром мальабсорбции глежозычалактозы; менингиома. Приен« препарата
1 головной боли, С
недостапмностъ гротеина С, недостаточность протеина Э, недостаточность ан или коронарных артерий, транзиторные иг Фемостонн* мни следу) осторожностью*. ЗГТ м эстрогвнзависпых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с ранэм молочной: е; эпилепсия; бронхиальная астма;
й: желтухи и/или нарушения функции печени; неконтролируемой артериальной гипертензни; впервые лолшиейся на фоне трименения препаратов для ЗГТ миренеподобной гс в настоящее время, случалось ранее и/или усиливалось во время беременности или предшествуюицей гормонал>ной терапии: лейомиома матки, эндометриоз; наличие факторов риска для В1 зы); артериальная гитертвнзия; добрсиачественгые опухоли печени; сахарный диабет- как гри налтии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия; холелитиаз; мирень или ешьная головная боль; системная
Способ гржие!
5ет - как гри нальни сосудистых осложнении, так и в случае их отсутствия; холелитиаз; мирень или ешьная головная боль; системная красная ; с хронической сердечной и почечной недостаточностью; у пациенток в случае наличия факторов рисхаразвилия тромбозов и тромбоэмболий в антикоалулянтную тералио. Применение при беременности и в период грудного вскармливания*. Препарат тротивопоказан три беременности и в период трудного вскармлюания. непрерывном режиме - по 1 таблетке в сутки (желатешно в одно и то же время суток), независимо от приема пищи. Пациентки, делающие переход с другого непрерывного последовательного ипи циаического режима триема трепарата, должны закончить
ie (тромбоэмболические осложнения у родственное 1-й степени родства в молодом возрасте); у пациенток, получающих, и дозы*. Препарат триимают вгутры гг Фемостон* «и
текущий цикл, а затем перейти на грепарат Фемостон* мни. Пациентки, не получающие грепараты для ЗГТ или переходящие с негрерывного режима трнменения комбинированных грепаратов для ЗГТ, могут начать прием трепарата Фемостон* мини в лобой день, Прием комбиерованноге препарата для ЗГТ Фемостон*
м препарата сразу (по назначен»« врача в случае папайя симгттомэв). Побочное действие*. В
ос у пациенток, получавших терапию комбинацией эстрадиол/дидрогестерон, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, нагряжеиив/болезненностъ молочных желез и бол. в спине. Перечень веет побочных эффектов представлен в инструкции по медщинскому гримененио. а*. Симптомы: тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области кивота, сонливость/слабость и кровотечение отмены. Лечение: смлгттоматичесхое. Взаимодействие с допиши лекарственными средствами*. Исследований по изучению взаимодействия с другими лекарственными
и (фенобарбитал, к ~
вленный (Hypericum perforating могут усиливать mi
iM эстрогенов и грогесгагенов. Усиление метаболизма эстрогенов и прогесгаленов кгинтески
ït усилсатъся при одновременном гриеме с треиЕратаннндут эфавиренз); ритонавир и нелфинавир при одновременном применении с поповы»« гормонами могут уошжать их метаболизм; грепараты, содержал^ может проявляться сникепием эффекта от применения трепарата и появлением кровяистых выделений из влагалища. Особые указания*. Препарат i
рискразвития побочных эффектов. Опыт грименения препарата у женщин старше 65 петогрантн. Влииие на способность угравлятъ транспортными средствами, механизмами, следует соблюдать осторожность при управлении транслорлыни средствами и механизмами, учить со стороны нервной системы. Условия хранен«. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте] Условия отпуска. Отпускается по рецепту. * Полная информация по препарату представлена в инструкции по медицинскому грименению, СИП от 19.08,16 на основании ИМП от26.07.2016. * Универсальный - линейка препаратов, имеющих 4 разлтных дозировки для разных периодов менопаузы. " МГТ - менопаузальная гормональная терапия.
их и фармацевтических раболников. Подлежит распространению только в рамках мероприятий, связанных с повы
только при налили симптомов, неблагоприятно влияющих на качества жизни. Терапию следует гродапжал> до тех пор, пока польза от приема препарата превышает Следует соблюдать осторожность при управлении транслорлыни средствами и механизмами, учитывая рис* возникновения побочных реакций
125171, Москва, Ленинградское ш., д. 16а, стр. 1, бизнес-центр «Метрополис».
Тел.: +7 (945) 258 42 80, факс: +7 (945) 258 42 81
www.abbott-mssia.rn
Abbott
ФемостонФемостон'2 Ф Фемостон'конши^ Фемостон'мини Ф
Таблица 3. Рекомендации по использованию МГТ при РЭ (все стадии) в зависимости от гистологического типа опухоли
Тип МГТ Матка Состав МГТ Саркома Эндометриоидный тип Серозный тип Карцинома
Системная Отсутствует Только эстрогены Нет данных Возможно* Возможно Возможно
Отсутствует Эстрогены + прогестерон перорально или медроксипрогестерона ацетат Нет данных Возможно Возможно Возможно
Локальная Отсутствует Вагинальные формы Нет данных Рекомендовано* Рекомендовано Рекомендовано
*При I и II стадии в течение ограниченного времени.
ний возраст 46,2 года), находящихся в стойкой клинической ремиссии после радикального хирургического лечения РЭ I стадии (экстирпация матки с придатками ± тазовая лимфаденэктомия) или комбинированнного лечения, получали МТГ: 50 - комбинированными препаратами (Инди-вина, Климодиен) или препаратом Ливиал; 10 - в виде монотерапии гестагенами (мегестрол 20 мг/сут); 20 пациенток контрольной группы не использовали МГТ. Все препараты МГТ эффективно купировали симптомы индуцированной менопаузы. Монотерапия гестагенами отличалась меньшей эффективностью в отношении психоэмоциональных и метаболических нарушений. На фоне всего периода наблюдения (6-36 мес) в основной группе не было зарегистрировано ни одного случая рака молочной железы и РЭ. Авторы исследования поддерживают возможность недлительного применения МГТ не только в общей женской популяции, но и с целью медицинской реабилитации части онкологических больных после завершения радикальной программы лечения на фоне тщательного динамического наблюдения. Тем не менее они отмечают необходимость продолжения кооперированных научно-клинических исследований по изучению онкологических аспектов МГТ [31].
Многочисленные исследования также подтверждают безопасность эндометрия при применении 17р-эстра-диола и дидрогестерона без дополнительного риска малиг-низации [36-39]. Данный гестаген оказывает селективное действие на прогестероновые рецепторы, что способствует профилактике гиперпластических процессов, не увеличивая риск венозных и артериальных тромбозов [40]. Согласно обновленным рекомендациям ведущих мировых организаций по менопаузе (Международное общество по менопаузе - International Menopause Society, IMS; Североамериканское общество по менопаузе - North American Menopause Society, NAMS; Российское общество акушеров-гинекологов), предпочтительными гестагенами в МГТ с точки зрения безопасности, в том числе онкологической, являются микронизированный прогестерон и дидрогесте-рон [34, 35, 41]. При этом биодоступность микронизиро-ванного прогестерона при пероральном либо трансдер-мальном применении низкая [35], поэтому именно дидро-гестерон оптимален для пероральной МГТ. Это особенно удобно с учетом широких возможностей сочетания как пе-роральных, так и трансдермальных форм эстрогенов с пе-роральным дидрогестероном, в том числе наличия 4 фиксированных комбинаций для приема внутрь (группа препаратов Фемостон).
Вопрос времени начала и продолжительности гормональной терапии после хирургического и/или комбинированного лечения РЭ остается открытым. Во многих исследованиях МГТ начинали через 4-8 мес после операции. Ряд экспертов сходятся во мнении, что гормональную терапию необходимо начинать не ранее чем через 2 года стойкой клинической ремиссии. В данной ситуации следует учесть, что 2 года состояния резкого дефицита эстрогенов скажутся на предсказуемых других сопряженных рисках.
Саркома матки составляет менее 1% от всех злокачественных новообразований и включает лейомиосаркому, аденосаркому и саркому стромы эндометрия. Саркома матки относится к гетерогенным опухолям. Имеется недостаточно данных относительно безопасности назначения МГТ пациенткам с саркомой и серозным раком тела матки. В случае низкодифференцированной эндометриальной стромальной саркомы или рецептор-позитивной лейо-миосаркомы матки после хирургического этапа лечения показана гормональная терапия гестагенами [32]. Данная
терапия предпочтительна при небольшом объеме опухли и небыстром росте.
Заключение
Основные клинические данные свидетельствуют, что при использовании МГТ пациентками, перенесшими радикальную программу лечения РЭ, увеличения частоты рецидиви-рования и показателей смертности не происходит. Однако в настоящее время в нашей стране назначение терапии эстрогенами не является принятым в клинической практике.
В журнале «Climacteric» в 2010 г. опубликована статья, посвященная готовности врачей Германии назначать МГТ пациенткам с климактерическими симптомами и РЭ в анамнезе. В исследовании проводился опрос каждого участвующего врача-клинициста относительно терапевтического алгоритма действия в отношении пациенток с низким и/или высоким риском РЭ и симптомами индуцированной менопаузы. В работе проанализировано 420 анкет: 45,6% опрошенных специалистов в случае низкого риска и 75,4% в случае высокого риска (p<0,0001) заявили, что МГТ абсолютно противопоказана. Только 12,9% врачей выразили готовность назначить МГТ; 81,9% отдали предпочтение негормональным препаратам (44,8% - фитоэстрогенам, 29,0% - селективным ингибиторам обратного захвата се-ротонина) [33]. Негормональные препараты для лечения симптомов климактерического синдрома неэффективны при тяжелой степени их выраженности и не обладают про-тективным влиянием в отношении остеопороза, сердечнососудистых осложнений, когнитивной функции и т.д. В России не проводилось подобных исследований, однако можно предположить, что и у нас проблемы медицинской лекарственной реабилитации онкологических пациентов окончательно не решены.
Никто не умер от вагинальной атрофии, дисфункции мочевого пузыря или приливов жара. Однако улучшение качества жизни пациенток после радикального хирургического лечения РЭ основывается на облегчении симптомов климактерического синдрома. Для окончательного ответа требуется крупный рандомизированный проспективный метаанализ всех исследований. Результаты имеющегося опыта использования МГТ при успешном излечении РЭ и низком риске рецидива не лишают пациентов возможности получить адекватную реабилитацию (IMS - 2016, NAMS - 2017 и Национальная всеобщая онкологическая сеть -2018) [32, 34, 35]. При наличии информированного согласия и определения соотношения риска и пользы врачи могут рассмотреть вопрос о допустимости применения МГТ.
Литература/References
1. Каприн АД, Старинский ВВ., Петрова ГВ. Злокачественные новообразования в России в 2016 г. (заболеваемость и смертность). М: МНИОИ им. ПАГерцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. /Kaprin A.D., Starinskii VV., Petrova G.V. Zlo-kachestvennye novoobrazovaniia v Rossii v 2016 g. (zabolevaemost' i smertnost'). M: MNIOI im. PAGertsena - filial FGBU "NMITs radiologii' Minzdrava Rossii, 2018. [in Russian]
2. Думановская МР., Чернуха ГЕ, Бурменская ОВ. и др. Вероятность неопластической трансформации при различных типах гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2013; 8:56-62./Dumanovskaia MR., Chernukha G.E., Burmenskaia O.V. i dr. Veroi-atnost' neoplasticheskoi transformatsii pri razlichnykh tipakh giper-plazii endometriia. Akusherstvo iginekologiia. 2013; 8:56-62. [inRus-sian]
3. AbbaszadeganMR,AsadzadehAghdayiH, Rastin F. Microsatellite Instability in Young Women with Endometrioid type Endometrial Cancer. Iranian J Publ Health 2009; 38 (3): 24-30.
4- Colombo N, Creutzberg C, Amant F, Bosse T. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up.Ann Oncol2016;27:16-41.DOI: 10.1093/annonc/mdv484
5. Практические рекомендации «Рак тела матки и саркомы матки» RUSSCO. 2017; с. 172. / Prakticheskie rekomendatsii "Rak tela matki isarkomy matki'RUSSCO. 2017; s. 172. [inRussian]
6. Нечушкина ВМ, Деньгина НВ, Коломиец ЛА и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака тела матки и саркомы матки RUSSCO. 2017; с. 169. / Nechushkina VM, Den'gina NV., Kolomiets LA i dr. Prakticheskie rekomendatsiipo lekarstvennomu lecheniiu raka tela matki i sarkomy matki RUSSCO. 2017; s. 169. [in Russian]
7. FIGO Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer. International J Gynecol Obstet 2006; 95 (Suppl. 1): 262.
8. Kleine W, Maier T, Geyer H, Pfleiderer A Estrogen and progesterone receptors in endometrial cancer and their prognostic relevance. Gynecol Oncol 1990; 38 (1): 59-659. Shabani N, Kuhn C, Kunze S. Prognostic significance of oestrogen receptor alpha (ERalpha) and beta (ERbeta),progesterone receptor A (PR-A) and B (PR-B) in endometrial carcinomas. Eur J Cancer 2007; 43: 2434-44.
10. Peterson HB, Lee NC, Rubin GL. Genital neoplasia. In Menopause: Physiology and Pharmacology. Edited by DR Mishell. Chicago: Yearbook Medical Publishers, Inc, 1987; p. 275-98.
11. Shapiro S, KellyJP, RosenbergL. Risk of localized and widespread endometrial cancer in relation to recent and discontinued use of conjugated estrogens. N EnglJ Med 1985; 313:969-72.
12.Shiff I, Sela HK, Cramer D. Endometrial hyperplasia in women on cyclic or continuous estrogen regimens. Fertil Steril 1982; 3 7: 79-82.
13. Gambacciani M, Monteleone P, Sacco A, Genazzani AR. Hormone replacement therapy and endometrial, ovarian and colorectal cancer. Best Practice Res Clin End Met 2003; 17 (1): 139-47.
14.Schwartzbaum JA, Hulka BF, Fowler WC et al. The influence of exogenous estrogen use on survival after diagnosis of endometrial cancer. Am J Epidemiol .1987.126:851-860.
15. Gambrell RD, Massey FW, Castaneda TA Use of the progestogen challenge test to reduce the risk of endometrial cancer. Obstet Gynecol
1980; 55: 732-8.
16. Beral V, Bull D, Reeves G. Million Women Study Collaborators. Endomet-rial cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005; 365 (9470): 1543-51.
17. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85:304-13.
18. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators, Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy post-menopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2002; 288:321-33.
19.Brinton LA, Lacey JV, Trimble EL. Hormones and endometrial cancer -new data from the Million Women Study. Lancet 2005; 365 (9470): 1517-8.
20. Gunderson CC, Fader AN, Carson KA, Bristow RE. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma: a systematic review. Gyne-col Oncol 2012; 125:477.
21. Creasman WT, Henderson D, Hinshaw W. Estrogen replacement therapy in the patient treated for endometrial cancer. Obstet Gynecol 1986; 67:326-30.
22. Lee RB, Burk TW, Park RC. Estrogen replacement therapy following treatment for stage I endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1990; 36: 189-91-
23. Baker DP. Estrogen-replacement therapy in patients with previous endometrial carcinoma. Compr Ther 1990; 16 (1): 28-35.
24.Bryant GW. Administration of estrogen to patients with a previous diagnosis of endometrial adenocarcinoma (Letter). South Med J 1990; 83: 725-6.
25. Suriano KA, McHale M, McLaren CE et al. Estrogen replacement therapy in endometrial cancer patients: a matched control study. Obstet Gynecol 2001; 97:955-60.
26.Barakat RR, Brundy BN, Spirtos NM et al. Randomized double-blind trial of estrogen replacement therapy versus placebo in stage I or II En-dometrial cancer: a Gynaecologic Oncology Group study. J Clin Oncol
2006; 24:587-92.
27.Ayhan A, Taskiran C, Simsek S, Sever A Does immediate hormone replacement therapy affect the oncologic outcome in endometrial cancer survivors?Int J Gynecol Cancer2006; 16:805-8.
28.Levgur M. Estrogen and combined hormone therapy for women after genital malignancies: a review. JReprodMed 2004; 49 (10): 83 7-48.
29. Shim SH, Lee SJ, Kim SN. Effects of hormone replacement therapy on the rate of recurrence in endometrial cancer survivors: a meta-analysis. EurJCancer2014;50 (9): 1628-37.DOI: 10.1016/j.ejca.2014.03.006
30.Angioli R, Luvero D, Armento G, Capriglione S. Hormone replacement therapy in cancer survivors: Utopia? Crit Rev Oncol Hematol 2018; 124:51-60. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2018.02.005
31. Ульрих ЕА, Урманчеева АФ. Онкологические аспекты заместительной менопаузальной гормональной терапии. Практич. онкология. 2009; 10 (2): 76-83./Ul'rikh EA, Urmancheeva AE. Onkolo-gicheskie aspekty zamestitel'noi menopauzal'noi gormonal'noi terapii. Praktich. onkologiia. 2009; 10 (2): 76-83. [inRussian]
32. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Uterine Neoplasms Version 1.2018.
33. Hancke K EoeldiM, Zahradnik HP, Gitsch G. Estrogen replacement therapy after endometrial cancer: a survey of physicians' prescribing practice Gilbert &D. DenschlagJClimacteric 2010; 13 (3): 271-7.
34. Baber RJ, Panay N, Eentonthe A IMS Writing Group. IMS Recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy. http://www.tandfonline.com/loi/icmt20
35. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society.Menopause 2017; 24 (7): 728-53.
36.Quereux C, Pornel B, Bergeron C, Eerenczy A. Continuous combined hormone replacement therapy with 1mg 17 P-oestradiol and 5mg dyd-rogesterone (Eemoston-conti): endometrial safety and bleeding profile. Maturitas 2006; 53:299-3053 7. Bergeron C, Eerenczy A Endometrial safety of continuous combined
hormone replacement therapy with 17P-oestradiol (1 or 2 mg) and dydrogesterone. Maturitas 2001; 37:191-9.
38. Bergeron C, Nogales EE, Rechberger T et al. Ultra low dose continuous combined hormone replacement therapy with 0.5mg 17P-oestradiol and 2.5 mg dydrogesterone: Protection of the endometrium and ame-norrhoea rate.Maturitas 2010; 66:201-5.
39. Stevenson JC, Panay N, Pexman-Eieth C. Oral estradiol and dydrogeste-rone combination therapy in postmenopausal women: Review of efficacy and safety. Maturitas 2013; 76:10-21.
40.Кузнецов МР., Папышева ОВ. Менопаузальная гормональная терапия и сосудистые события: какова взаимосвязь? ДокторРу. 2018; 10 (154): 57-61. /Kuznetsov MR, Papysheva O.V. Menopau-zal'naia gormonal'naia terapiia i sosudistye sobytiia: kakova vzaimo-sviaz'?DoktorRu. 2018; 10 (154): 57-61. [inRussian]
41.Менопауза и климактерическое состояние у женщины. Клинические рекомендации РОАГ. 2016./Menopauza i klimaktericheskoe sostoianie u zhenshchiny. Klinicheskie rekomendatsii ROAG. 2016. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Якушевская Оксана Владимировна - канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова». E-mail: aluckyone777@gmail.com
Юренева Светлана Владимировна - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд-ния гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова». E-mail: syureneva@gmail.com
Протасова Анна Эдуардовна - д-р мед. наук, проф. каф. онкологии ФГБОУ ВО СПбГУ, зав. учебной частью каф. онкологии, проф. каф. онкологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова», проф. каф. акушерства и гинекологии ФГБУ «НМИЦ им. В.ААлмазова», рук. центра онкологии ООО «АВА-ПЕТЕР». E-mail: protasova1966@yandex.ru Хабас Григорий Николаевич - канд. мед. наук, проф., рук. отд-ния инновационной онкологии и гинекологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова». E-mail: g.khabas@list.ru
Думановская Мадина Равилевна - канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова». E-mail: dumanovskaya@gmail.com
GYNECOLOGY 2018 | Vol. 20 | No. 6 47
