CC BY
28
ilNJj М1ЖНАРОПНИЙ НЕВРОЛОПЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL I
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГШАЛЬШ ДОСЛЩЖЕННЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
УДК616.8-009.26:616.16-007.64]-053.2-071 DOI: https://doi.Org/10.22141/2224-0713.16.7.2020.218245
Боярчук О.Р.1, Волоха А.П.2, Бондаренко А.В.2, Костюченко Л.В.3-4, Пльфанова А.М.2 1Терноп1льський нац!ональний медичний ун1верситет ¡мен11.Я. Горбачевського МОЗ Укра'ни, м. Тернопль, Укра'на
2Нац1ональна медична академя п1слядипломно'(осв!ти ¡мен1 П.Л. Шупика, м. Ки'в, Укра'на 3Зах1дноукра1нський спец1ал1зований дитячий медичний центр, м. Льв1в, Укра'на 4Льв1вський нац!ональний медичний ун1верситет 1м. Данила Галицького, м. Льв1в, Укра'на
Проблемы питання ранньоТ Aiornocrn^ атаксп-тедеанпектази
Резюме. Акшуальтсшь. Атаксiя-телеангiектазiя (А-Т) — автосомно-рецесивне мультисистемне захворювання, що характеризуеться прогресуючими неврологiчними розладами, мозочковою атакаею, телеангiектазieю, iмунодефiцитом, тдвищеною схильшстю до злояксних новоутворень i чутливстю до iонiзуючоi радiацii. Неврологiчнi прояви часто е першими й домтуючимиу пацiентiвз А-Т. Метою нашого до^дження було визначити шляхи покращення ранньог дiагностики атаксii-телеангiектазii у дтей. Машерiали та мешоди. Проведено анал1з дiагностики А-Т у 64 пацiентiв з Укра'тського нацонального реестру первинних iмунодефiцитiв. Дiагностика А-ТТрунтувалася на клтчних симптомах, генетичних i бюхiмiчних до^дженнях вiдповiдно до критерй'в бвропешського товариства з iмунодефiцитiв. Анализ клтчних ознак, данихзагального анал1зу кровi, рiвня альфа-фетопротету, рiвня iмуноглобулiнiв i субпопуляцш лiмфоцитiв проведено у 39 пацiентiв з А-Т на основi анкет, заповнених лiкарями-iмунологами. Резульшаши. Середнш вк дiагностики А-Тстановив 6,2року, коливання — вiд 1 до 16 ротв. Середнш вк затримки встановлення дiагнозу становив 5ро^в. Атакая спостеркалася вуах пацiентiв, у 87,7 % дтей вона була першою ^шчною ознакою захворювання. Середнш вк дебюту атаксп становив 16,4 мсяця. Серед тших неврологiчнихрозладiв спостергали дизартрю (у 84,6 %), окорухову апракаю (у 74,4 %), шстагм (у 41 %). На момент спостереження 61,5 % дтей втратили здатшсть самостшно пересува-тись. Потребували iнвалiдного в1зка дти вком вiд 6 до 12 ро^в, середнш вк становив 7,9 року. Рiдше спостеркали труднощiз ковтанням, iнтенцшний тремор, мшклони. Мозочкова атроф1я або гтоплазгя при нейровiзуалiзацii виявлялась у 33,3 % пацiентiв. Середнш вк виявлення вказаних змт становив 10ро^в. Iншi ознаки А-Т: телеангiектазii (100 %), рецидивт синопульмональт тфекцп (82,1 %), онкопатологгя (20,5 %) — зазвичаш приеднувались тзнше. Серед лабораторних показни^в у дтеш з А-Т нашчастше спостеркали лiмфопенiю (у 71,8 %), тдвищениш рiвень альфа-фетопротету (у 92,3 %), зниження рiвня iмуноглобулiну А (у 82,1 %), тдвищеннярiвня iмуноглобулiну М(у 59 %) та зниження субпопуляцш лiмфо-цитiв, переважно СБ4 (у 75,9 %). Висновки. Наявтсть атакси у дитини другого року життя потребуе виключення атаксii-телеангiектазii. Визначення рiвня альфа-фетопротету в сироватц кровi необхiдно проводити вам дтям з атакаею. Уразi тдвищеного рiвня альфа-фетопротету, а також за наявностi частих синопульмональних тфекцш, лiмфопенiiдтеш необхiдно направляти на консультацт до лкаря-iмунолога. Проведення iмунограми з визначенням рiвнiв iмуноглобулiнiв i субпопуляцш лiмфоцитiв може мати допомiжне значення для встановлення дiагнозу А-Т. Вчасна дiагностика захворювання дозволить попередити полтрагмазт, уникнути призначення зашвих обстежень, що можуть нашкодити патенту, призначити адекватну тератю, направлену на попередження тфекцшних ускладнень, що дасть змогу покращити яккть i подовжити тривалсть життя пацiентiв з А-Т. Ключовi слова: атаксiя-телеангiектазiя; рання дiагностика; дти
© «Ммнародний невролопчний журнал» / «Международный неврологический журнал» / «International Neurological Journal» («Mezdunarodnyj nevralogiceskij zurnal»), 2020 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2020
Для кореспонденци: Боярчук Оксана Ромашвна, доктор медичних наук, професор, завщувач кафедри дитячих хвороб з дитячою хiрургieю, Тернопшьський нацюнальний медичний ушверситет iM. 1.Я. Горбачевського МОЗ УкраТни; Майдан Вол^ 1, м. Тернопшь, 46001, УкраТна; e-mail: boyarchuk@tdmu.edu.ua
For correspondence: O.R. Boyarchuk, MD, PhD, professor, Head of the department of children's diseases and pediatric surgery, Horbachevsky Ternopil National Medical University; Maidan Voli, 1, Ternopil, 46001, Ukraine; e-mail: boyarchuk@tdmu.edu.ua
Вступ
Атакшя-телеанпеи^я (A-T) — автосомно-реце-сивне мультисистемне захворювання, що характеризу-еться прогресуючими неврологiчними розладами, мо-зочковою атаксiею, телеангiектазiею, iмунодефiцитом, пiдвищеною схильнютю до злоякiсних новоутворень та чутливютю до iонiзуючоï радiацiï [1—3].
Атаксiя-телеангiектазiя також добре вiдома як синдром ЛуьБар [1], хоча захворювання вперше було описано L. Syllaba i К. Henner у Парижi в 1926 рощ. Автори спостер^али прогресуючий хореоатетоз i те-леангiектазiю у трьох члешв однiеï родини. В 1941 рощ Denise Louis-Bar описала прогресуючу атаксш й окулошкiрнi прояви у 9^чного бельгiйського хлопчика та вщнесла дану патологiю до групи факома-тозiв. А в 1957 рощ Elena Boder та Robert Sedgwick, а також Arie Biemond, незалежно один вiд одного, провели кшшко-патолопчне вивчення захворювання, описали рецидивш синопульмональнi iнфекцiï як важливу ознаку синдрому, що часто була причиною смерп пацiентiв [4].
На сьогодш А-Т належить до первинних комбшова-них iмунодефiцитiв з характерними синдромальними рисами [5], а також до синдромiв, що пов'язаш з по-рушенням репарацй' ДНК [1, 2]. Захворювання виникае внаслщок мутацй' ATM-гена, що кодуе бток АТМ [2, 3]. Даний бток не ттьки регулюе репарацiю ушкоджень ДНК, але й бере участь в оксидативному стреш, апоп-тоз^ автофагп', регулюе метаболiзм глюкози, ростовi фактори, функцй' мiтохондрiй.
Захворюванiсть на А-Т становить приблизно 1 на 100 000 новонароджених [1, 6]. Однаково хворшть як хлопчики, так i дiвчатка.
Першою ктшчною однакою А-Т е атакшя, яка за-звичай проявляеться, коли дитина починае ходити або сидни [1, 2, 7, 8]. Вона, як правило, з'являеться задовго до кишчних проявiв iмунодефiциту. Часто невролопч-нi прояви можуть домшувати протягом усього життя. Тому найчастiше дiти з А-Т найперше потрапляють до дитячих невролопв i досить часто тривалий час спо-стерiгаються з приводу атаксй' чи iншоï неврологiчноï симптоматики.
Серед невролопчних розладiв домiнуе пору-шення ходи («хода клоуна», «хода швня»), яке з'являеться на другому рощ життя дитини. Як правило, дпи з А-Т починають ходити в звичайному вщ, але в подальшому в них збертаеться первинна хитка хода [1]. Так дпи часто не можуть нерухомо стояти чи сидгга, i, зазвичай, вони повшьно колива-ються в сторони. Стабшьш неврологiчнi симптоми можуть утримуватись протягом перших 4—5 рошв життя [1]. У початковi шкiльнi роки ходити стае все тяжче, дии використовують дверi та стiни для опори. Приблизно на початку другого десятилптя дии з класичною A-T починають користуватися швалщ-ним вiзком [1].
Поступово приеднуються й iншi неврологiчнi озна-ки захворювання: дизартрп', дизметрй', м'язова гшо-тонiя, штенцшний тремор. Хоча гiперкiнези можуть
виникати у будь-якому вщ, приймаючи рiзнi фор-ми, включаючи хорею, атетоз, мюклонп, тремор, якi ускладнюють рухи пащенпв з А-Т [9, 10]. Екстраш-рамiднi симптоми в окремих випадках можуть вклю-чати гшокшезш або брадикiнезiю тiла та гiпомiмiю обличчя [1].
Серед iнших невролопчних симптомiв у шкшьно-му вщ часто виникають труднощi з читанням через порушення координаци руху очей, проблеми дрiбноl моторики (письмо, малювання, використання посуду тощо), прогресуе дизартрiя [1, 4]. Прогресуюча втрата сухожильних рефлексiв також характерна для А-Т, що вщображае прогресуючу сенсорну та рухову нейропа-тiю [1, 4]. Бтьшють вказаних неврологiчних проблем у пащенпв з А-Т припиняють прогресувати пiсля 12—15 роив [1].
У частини хворих спостертаються когнiтивнi порушення. У половини дггей тсля 10 рокiв — iнтелекту-альний регрес.
Типовим симптомом хвороби е окоруховi розлади. Аномальш рухи очей, пов'язанi з А-Т, включають: око-рухову апраксш, нiстагм, сакади, косооюсть, порушення конвергенци, акомодаци та вестибуло-очного рефлексу [1]. Можуть виникнути труднощi при координа-цГ! положення очей при розглядi предметiв на близькш вiдстанi. Гострота зору вiдповiдае нормi у дiтей з А-Т. Однак окоруховi порушення i порушення фшсаци зору впливають на швидкi й точш рухи очей вiд точки до точки (наприклад, при читанш).
На жаль, на сьогоднi не юнуе ефективних методiв лiкування невролопчних симптсмв А-Т [2, 3]. Прогресуюча атакшя призводить до втрати працездатносп та серйозно знижуе яысть життя пацiентiв з А-Т [1, 2].
Смертнють пацiентiв з А-Т найчаспше пов'язана з тяжкими синопульмональними iнфекцiями або розви-тком онкопатологи [11—13]. Однiею з вагомих причин рецидивних синопульмональних iнфекцiй е iмунодефi-цит. Вчасна дiагностика захворювання та призначене адекватне л^вання можуть частково попередити чи вщтермшувати тяжкi прояви шфекцшного синдрому та подовжити життя пащенпв.
Розрiзняють класичну, або типову, А-Т, яка дебю-туе в дитинствi всiма характерними неврологiчними та iмунологiчними манiфестацiями [1]. Проте також описано помiрну, або атипову, А-Т, для яко! характер-ний шзнш початок у дорослому вiцi. Атипова форма зумовлена незначними мутащями (точковi мутацп, помилки зчитування, змiна нуклеотвддв). При цьому виробляеться незначна кшьысть АТМ-протешу i спо-стерiгаеться актившсть АТМ-кiнази [1]. Переважаю-чими невролопчними симптомами при атиповiй А-Т, яы можуть появлятись першими, е мюклонус, дисто-нiя, хореоатетоз або тремор [14, 15]. Атакшя при данш формi з'являеться пiзнiше. Окуломоторна апракшя також манiфестуе пiзнiше або зовшм вiдсутня [1]. Прояви iмунодефiциту у таких пацiентiв слабо виражеш або вiдсутнi. Часто при данш формi А-Т онкопатоло-пя, яка з'являеться у старшому вщ, порiвняно з класичною формою передуе дiагнозу А-Т.
Метою нашого дослiдження було визначити шляхи покращення ранньо! дiагностики атаксií-телеангiектазií у дней.
Матерiали та методи
Проведено анаиз дiагностики А-Т у 64 пащенпв з Украшського нацiонального реестру первинних iмуно-дефiцитiв. Випадки А-Т почали дiагностувати та рее-струвати в Украш з 1996 року.
Дiагностика А-Т Грунтувалася на клiнiчних симптомах, генетичних i бiохiмiчних дослщженнях вiдповiдно до критерив бвропейського товариства з iмунодефiци-тiв (ESID) [16, 17]. Даш реестру включали демографiчнi даш про пацiента (мiсце та дату народження, стан пащ-ента — живий чи помер), кшшчш характеристики (початок проявiв, вк встановлення дiагнозу), генетичне пiдтвердження дiагнозу.
Окрiм того, було розроблено опитувальник з детальною iнформацiею про кшшчш ознаки (невроло-гiчнi прояви, телеанпектази, iнфекцií, бронхоектатич-нi захворювання, злояысш захворювання), показники загального аналiзу кровi, рiвень альфа-фетопротешу (АФП), iмунологiчнi обстеження, данi нейровiзуалi-заци. Анкети були розюлаш лiкарям-iмунологам, якi спостериають за дiтьми з А-Т. 1нформащя про клiнiчнi ознаки та результати обстежень була надана про 39 пащенпв з А-Т.
1нформована згода була взята вiд ушх живих дорос-лих учасникiв дослщження або вiд батькiв пацiентiв молодших 18 роив.
Результати
Вщповщно до даних Нацiонального реестру, серед 64 пащенпв 33 (51,6 %) е на сьогодш живими, померли 27 (42,2 %) пащенпв. Доля ще 4 пацiентiв невiдома, осыльки спостереження за ними втрачено. Вш живих пацiентiв з А-Т коливаеться вщ 6 до 27 роыв, середнiй вiк — 14,8 року. Вк померлих пацiентiв коливався вщ 1 до 21 року, середнш вiк смертi становив 13 роыв. У двох родинах померло по 2 дней та у двох родинах — по 3 дней з А-Т.
Найчаспше А-Т дiагностувалась у мешканщв захд-них областей Украши (46/71,9 %), рщше — в шших реп-онах: у центральних i пiвнiчних областях — у 8 (12,5 %); у схщних i пiвденних областях — у 10 (15,6 %).
Дiагноз А-Т було виставлено в середньому вщ 6,2 року, коливання — вщ 1 до 16 роыв. Дiагноз в 1^ч-ному ввд був встановлений у родинах, де вже були дгга з А-Т. Середнш вш затримки встановлення дiа-гнозу — 5 рокiв.
У бтьшосп пацiентiв (50/87,7 %) першою кшшч-ною ознакою захворювання була атакшя, середнiй вiк дебюту яко! становив 16,4 мiсяця, коливаючись вщ 6 мь сяцiв до 3 роыв. Лише в поодиноких випадках першими проявами були телеанпектази або шфекци — ресшра-торного тракту чи сечовидтьних шляхiв.
Атаксiя спостерналася в усiх пацiентiв. У 82,1 % дпей атаксiя проявилася до 2^чного вiку. Усi пащ-енти були консультоваш неврологом. Зазвичай по-
чатковими дiагнозами у дiтей з А-Т були: атаксич-ний синдром з порушенням ходьби i координаци, затримка статокiнетичного розвитку, мютошчний синдром, астеноневротичний синдром, статокше-тична недостатнiсть, прогресуюче нервово-дегене-ративне захворювання iз статичною та динамiчною атаксieю, дитячий церебральний паралiч. В одше! дитини помилково було виставлено синдром Сшь-вера — Рассела.
Дизартрiя спостерiгалася у 33 (84,6 %) дней, окору-хова апракшя — у 29 (74,4 %), шстагм — у 16 (41,0 %) пащенпв. Загалом 24 (61,5 %) дитини на момент спостереження втратили здатшсть самостiйно пересува-тись. Потребували iнвалiдного вiзка дни вiком вiд 6 до 12 роыв, середнш в1к становив 7,9 року. Труднощi з ков-танням спостериалися у 5 (12,8 %) дней. Iнтенцiйний тремор, мюклони виявляли в окремих випадках у дней пiсля 15 рокiв.
Данi про результати комп'ютерно! томографи (КТ) чи магштно-резонансно! томографи (МРТ) головного мозку були доступш у 24 дней з А-Т. Мозочкова атро-фiя або гiпоплазiя спостерiгалася у 8 (33,3 %) пащенпв втэм вщ 6 до 16 роыв, середнш вк виявлення вказа-них змш становив 10 рокiв. Дифузнi дегенеративш це-ребральнi змiни були описаш у 2 пацieнтiв, анпопати виявлено також у 2 пащенпв.
Другою типовою ознакою А-Т е телеанпектази. Вони з'являлися в пащенпв вшом вщ 3 мюящв до 12 роыв, в середньому в 4,1 року. На час спостереження у дней найчаспше спостерпали одночасно очш i шкiрнi телеанпектази (30/76,9 %), рщше виявляли лише телеанпектази склер (9/23,1 %). Iнодi телеанпектази склер помилково сприймали за алерпчний кон'юнктивп.
Прогеричнi шкiрнi ознаки (плями «кави з молоком», дтянки гшошгментаци, кератоз, атрофiю шыри) спостерiгали у бiльшостi пацieнтiв (23/59 %).
Рецидивш шфекци мали мюце у 32 (82,1 %) пащенпв. Найчаспше вiдмiчались синопульмональнi шфекци: бронхiт — у 26 (66,7 %), пневмошя — у 18 (46,2 %), фаришп/тонзилп — у 12 (30,8 %) та синуси-ти — в 11 (28,2 %). Рщше виявляли отити, стоматити, шодермш, ентероколпи та мiкози. В поодиноких випадках мали мюце бородавки, шелонефрит, герпетич-на шфекщя, контагiозний молюск. У 31 % пащенпв рецидивш синопульмональш шфекци ускладнились бронхоектазами.
Онкологiчнi захворювання спостерiгали у 8 (20,5 %) пащенпв з А-Т. Переважала лiмфома (6 випадыв): 5 ви-падкiв неходжынсько1 лiмфоми та 1 випадок лiмфоми Ходжкiна. Лейкемiя була виявлена в одного пащента, ще в одного — карцинома щитоподiбноl залози. Лей-кемiя та лiмфома в усiх хворих розвинулися у вщ до 10 роыв.
Недостатня вага спостериалась у 29 (59 %) пащенпв, серед яких в 11 (28,2 %) мала мюце надмiрно недостатня вага. Найнижчий показник z-значення становив —9. Затримка росту спостериалась у 20 (35,1 %) пащенпв.
Серед змш у загальному аналiзi KpoBi найчастiше спостерiгали лiмфопенiю — у 28 (71,8 %). Лейкопешя виявлялась у 9 (23,1 %), анемiя — у 8 (20,5 %).
Шдвищений piBeHb АФП був виявлений у 36 (92,3 %) пащентав. Середнш рiвень АФП становив 152,0 МО/мл.
1мунолопчш змiни найчастiше проявлялися зни-женим рiвнем iмуноглобулiну (Ig) A — у 32 (82,1 %). Шдвищений рiвень IgM мав мюце у 23 (59 %) пащен-тiв, зниженi показники IgE — у 12 (30,8 %), IgG — у 10 (25,6 %) пащентав. Низью показники рiвнiв IgA, IgG та висок! показники IgM у бшьшосл пацiентiв спостерта-лися вже в дебютi хвороби. Змши показникiв субпопу-ляцiй лiмфоцитiв найчастiше проявлялись зниженням рiвнiв CD4 (у 75,9 %), CD8 (у 65,5 %), CD3 (у 62,1 %) та CD19 (у 48,3 %).
Основними причинами смерт дггей з А-Т були ш-фекцп (у 40,7 %) та онкозахворювання (у 25,9 %). У 33,3 % пащенпв причину смерт з'ясувати не вдалося. Серед шфекцшних захворювань найчастiше причиною смертi були пневмони (у 29,6 %), в окремих випадках — сепсис i системний кандидоз.
Обговорення
Дослщження показало, що неврологiчнi прояви, зокрема атакшя, спостерiгалися в усiх пацiентiв з А-Т; атакшя була першим симптомом, що найчастше з'являвся у вщ до 2 рокiв. Нашi результати сшвпада-ють з даними, описаними в шших дослiдженнях [1, 3, 5, 11]. Телеангiектазiя з'являлась дещо шзшше i також спостерiгалась в ушх пацiентiв. Однак окремi дослщни-ки зазначають, що телеангiектазiя може бути вщсутня у деяких пащентав навiть при класичному перебiгу за-хворювання [1]. Нейровiзуалiзацiя не виявила атрофш мозочка або гiпоплазiю в першi роки життя дiтей. Змши на МРТ або КТ з'явилися у вщ приблизно 10 роыв, що спiвпадае з лiтературними даними [1, 18].
Рецидивш синопульмональнi шфекци були третьою важливою характерною ознакою шфекци. Саме вони часто призводили до незворотних ускладнень, зокрема бронхоектазiв, та були найчастiшою причиною смерт-ностi дiтей з А-Т.
Серед показниыв загального аналiзу кровi найбть-ше дiагностичне значення мала лiмфопенiя [1, 11], яка виявилася у 71,8 % пащентав з А-Т, що сшвпадае з результатами шших дослщжень [19].
Високий рiвень АФП е однiею з основних лабора-торних особливостей A-T. Загалом у 92,3 % обстежених пащентав спостерiгався пiдвищений рiвень АФП. Наше дослщження продемонструвало позитивну кореляцiю мiж рiвнем АФП та вiком, про що також повщомляли iншi науковщ [20]. Iмунологiчний профiль обстежених пащентав вiдповiдав лiтературним даним [1, 10, 11, 21].
Наше дослщження показало, що основною причиною смертност були шфекци (40,7 %), а також он-копатологiя (25,9 %). Хоча на сьогодш ми не можемо вплинути на розвиток невролопчно! симптоматики у пащенпв з А-Т, проте можемо частково корегувати iмунний статус та контролювати iнфекцiйнi процеси шляхом замюно! терапи iмуноглобулiнами та профь
лактичних куршв антибактерiальноí' терапи. Тому вчас-на дiагностика захворювання залишаеться надзвичайно актуальною.
Ключова роль у вчаснш дiагностицi А-Т належить лшарям-неврологам, адже саме до них вперше потра-пляють та тривалий час спостертаються такi хворi. Важливо звертати увагу на лабораторш показники в ушх пацiентiв з атаксiею. Проведення загального ана-лiзу кровi, визначення рiвня АФП, iмуноглобулiнiв сироватки кровi на сьогоднi е доступними в багатьох медичних закладах. Наявнють лiмфопенií, пiдвищений рiвень АФП, низьк1 показники IgA та висоы показники IgM можуть допомогти вчасно поставити дiагноз ще до розвитку синопульмональних шфекцш чи 1х ускладнень та малишзаци.
Ще один важливий аспект спостереження за дпъми з А-Т — шдвищена чутливiсть до юшзуючого випро-мiнювання. Тому при виборi методiв нейровiзуалiзацü перевагу необхiдно надавати МРТ. Це ще раз тдкрес-люе важливiсть вчасно'1 дiагностики А-Т для обрання безпечних методiв обстеження й уникнення рентгено-логiчного опромшення. Вiдсутнiсть даних за гiпоплазiю чи атрофш мозочка у дггей на МРТ не виключае дiа-гнозу А-Т. Даш знахщки можуть з'являтися в шзшшому вiцi.
В 1980—1984 роках для створення реестру пащентав з А-Т у США було залучено бтьше тисячi лiкарiв-не-вролопв, iмунологiв i генетикiв, що дало можливють визначити реальну частоту випадтв А-Т.
Проблеми ранньо'1 дiагностики А-Т вщзначають й iншi дослiдники [1, 2, 22—24]. Поширення знань про А-Т дало можливють покращити знання про захворювання у Франци та пришвидшити дiагностику хвороби, хоча автори зазначають, що бшьшють дiа-гнозiв А-Т виставляеться на рiвнi унiверситетських лiкарень [25].
1ншою причиною, що може покращити дiагнос-тику А-Т, е доступшсть генетичного тестування. На сьогодш генетичне дослщження А-Т проводиться в 1нстшуп спадково'1 патологи НАМН Украши, м. Львiв. Для молекулярно-генетично'1 дiагностики використовують 6 поширених мутацiй АТМ-гена [26]. Повщомлялося, що серед обстежених 70 пробавддв з клiнiчними ознаками А-Т у 8 було встановлено гете-розиготне носшство мутацiй АТМ-гена, що свщчить про необхiднiсть визначення спектра шших мутацш даного гена в нашш популяци для покращення дiа-гностики захворювання.
У шчш 2019 року Jeffrey Modell Foundation (JMF), США, шщшвав птотний проект безкоштовного генетичного дослщження для пацiентiв з клiнiчним дiагно-зом П1Д, у тому чи^ з А-Т [27]. JMF сшвпрацював з генетичною лабораторiею Invitae, США, i панель тестування включала 207 гешв П1Д. За результатами досль дження дiагноз П1Д було шдтверджено у 45 % пащен-тiв, а лiкування було змшено у 40 % з них. На сьогодш фонд плануе розширити можливють безкоштовного генетичного тестування П1Д для кра1н з обмеженим доступом до генетичного обстеження.
Проте слiд зауважити, що у разi вiдсутностi можли-востi генетичного тестування чи отриманнi негативного результату обстеження обмежено1 кiлькостi мутацiй АТМ-гена дiагностика А-Т може базуватися на клшч-них даних. Вiдсутнiсть генетичного дiагнозу не повинна стояти на завадi постановки дiагнозу. Вщповщно до ESID критерив для дiагнозу А-Т необхiднi такi ознаки [16, 17]:
— атакшя i щонайменше двГ з таких ознак:
— телеангiектазiя склер/шкiри;
— пiдвищений рiвень альфа-фетопротешу (у десять разiв вщ верхньо1 межi норми);
— карютип лГмфоципв, характерний для А-Т (транслокаци 7;14);
— гiпоплазiя мозочка на МРТ.
ЛГмфопенГя та низьы показники IgA, субкласiв IgG, пiдвищенi показники IgM, зниження субпопуляцш лГмфоципв, особливо CD4, також можуть допомогти в дiагностицi.
Впровадження неонатального скриншгу тяжких комбшованих iмунодефiцитiв у низщ кра1н свпу показало новГ можливють ранньо1 дiагностики А-Т [2].
Висновки
За наявност атакси у дитини на другому рощ жит-тя лшар-невролог завжди повинен виключати атак-сiю-телеангiектазiю (синдром Лу1-Бар). Визначення рГвня альфа-фетопротешу в сироватцi кровГ необхГд-но проводити вшм дням з атакшею. У разi шдвище-ного рГвня альфа-фетопротешу, а також за наявност частих синопульмональних iнфекцiй, лГмфопени дь тей необхщно направляти на консультащю до лшаря-Гмунолога.
Проведення Гмунограми з визначенням рГвня ГмуноглобулшГв i субпопуляцш лГмфоципв може мати допомГжне значення для встановлення дГагно-зу А-Т. Вчасна дГагностика захворювання дозволить попередити полшрагмазш, уникнути призначення зайвих обстежень, як можуть нашкодити пащенту, призначити адекватну терашю, направлену на по-передження шфекцшних ускладнень, що дасть змо-гу полшшити яшсть i подовжити тривалють життя пащенпв з А-Т.
Конфлiкт штереив. Автори заявляють про вГд-сутшсть конфлшту штереав при шдготовщ дано1 статп.
1нформашя про внесок автор1в: Боярчук О.Р. — кон-цепщя i дизайн дослщження; Волоха А.П., Бондарен-ко А.В., Костюченко Л.В., Гиьфанова А.М. — збГр й об-робка матерГалГв; Боярчук О.Р., Бондаренко А.В. — аналГз отриманих даних, написання тексту.
Список лператури
1. Rothblum-Oviatt C., Wright J., Lefton-Greif M.A., McGrath-Morrow S.A., Crawford T.O., Lederman H.M. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet. J. Rare Dis. 2016. Vol. 11. № 1. P. 159. doi: 10.1186/s13023-016-0543-7.
2. SchoenakerM.H.D., Blom M, de VriesM.C., Weemaes C.M.R., van der Burg M, Willemsen M.A.A.P. Early diagnosis of ataxia telangiectasia in the neonatal phase: a parents' perspective. Eur. J. Pediatr. 2020. Vol. 179. № 2. P. 251-256. doi: 10.1007/s00431-019-03479-5.
3. Nissenkorn A., Ben-Zeev B. Ataxia telangiectasia. Handb. Clin. Neurol. 2015. № 132. P. 199-214. doi: 10.1016/B978-0-444-62702-5.00014-7.
4. Boder E. Ataxia-telangiectasia: an overview. Kroc. Found. Ser. 1985. № 19. P. 1-63.
5. Tangye S.G., Al-Herz W, Bousfiha A. et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J. Clin. Immunol. 2020. Vol. 40. № 1. P. 24-64. https://doi.org/10.1007/ s10875-019-00737-x.
6. Swift M, Morrell D, Cromartie E, Chamberlin A.R., Skol-nick M.H., Bishop D.T. The incidence and gene frequency of ataxia-telangiectasia in the United States. Am. J. Hum. Genet. 1986. Vol. 39. № 5. P. 573-583.
7. Евтушенко С.К. Неврология раннего детского возраста. К, 2016. 288 с.
8. Втичук С.М., Дубенко Е.Г. Нервовi хвороби. К., 2001. 684 с.
9. Shaikh A.G., Zee D.S., Mandir A.S., Lederman H.M., Crawford T.O. Disorders of Upper Limb Movements in Ataxia-Telangiec-tasia. PLoS One. 2013. Vol. 8. № 6. Е67042. doi: 10.1371/journal. pone.0067042.
10. Pearson T.S. More than ataxia: hyperkinetic movement disorders in childhood autosomal recessive ataxia syndromes. NY: Tremor Other Hyperkinet. Mov. 2016. Vol. 6. P. 368. doi: 10.7916/ D8H70FSS.
11. Van Os N.J.H., Haaxma C.A., van der Flier M. et al. Ataxia-telangiectasia: recommendations for multidisciplinary treatment. Dev. Med. Child Neurol. 2017. Vol. 59. № 7. P. 680-689. doi: 10.1111/ dmcn.13424.
12. Suarez F., Mahlaoui N., Canioni D. et al. Incidence, presentation, and prognosis of malignancies in ataxia-telangiectasia: a report from the French national registry ofprimary immune deficiencies. J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33. № 2. P. 202-208. doi: 10.1200/ JCO.2014.56.5101.
13. Nissenkorn A., Ben-Zeev B. Ataxia telangiectasia. Handb. Clin. Neurol. 2015. № 132. P. 199-214. doi: 10.1016/B978-0-444-62702-5.00014-7.
14. Saunders-Pullman R., Raymond D., Stoessl A.J. et al. Variant ataxia-telangiectasia presenting as primary appearing dystonia in Canadian Mennonites. Neurology. 2012. Vol. 78. № 9. P. 649-657. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182494d51.
15. Termsarasab P., Yang A.C., Frucht S.J. Myoclonus in ata-xia-telangiectasia. NY: Tremor Other Hyperkinet. Mov. 2015. Vol. 5. P. 298.
16. ESID Registry — Working definitions for clinical diagnosis of PID. 2018. 32p.
17. Seidel M.G., Kindle G., Gathmann B. et al. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019. Vol. 7. № 6. P. 1763-1770. doi: 10.1016/j. jaip.2019.02.004.
18. Hoche F., Seidel K., Theis M. et al. Neurodegeneration in ataxia telangiectasia: what is new? What is evident?Neuropediatrics. 2012. Vol. 43. № 3. P. 119-129.
19.Nowak-WegrzynA., CrawfordT.O., Wnkelstein JA., CarsonK.A, Lederman H.M. Imunodeficiency and infections in ataxia-telangiectasia. J. Pediatr. 2004. № 144. P. 505-511. DOI: 10.1016/j.jpeds.2003.12.046.
20. Stray-Pedersen A., Borresen-Dale A.L., Paus E., Lind-man C.R., Burgers T., Abrahamsen T.G. Alpha fetoprotein is increasing with age in ataxia-telangiectasia. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2007. № 11. P. 375-380.
21. Driessen G.J., Ijspeert H., Weemaes C.M. et al. Antibody deficiency in patients with ataxia telangiectasia is caused by disturbed B- and T-cell homeostasis and reduced immune repertoire diversity. J. Allergy Clin. Immunol. 2013. № 131. P. 1367-1375.
22. Eades-Perner A., Gathmann B., Knerr V., Guzman D., Veit D., Kindle G., Grimbacher B. The European internet-based patient and research database for primary immunodeficiencies: results 2004—06. Clinical & Experimental Immunology. 2007. № 147. P. 306-312. doi: 10.1111/j.1365-2249.2006.03292.x.
23. Boyarchuk O., Volokha A., Hariyan T. et al. The impact of combining educational program with the improving of infrastructure to diagnose on early detection of primary immunodeficiencies in children. Immunol. Res. 2019. Vol. 67. № 4-5. P. 390-397. DOI: 10.1007/ s12026-019-09103-w.
24. Boyarchuk O., Dmytrash L. Clinical Manifestations in the Patients with Primary Immunodeficiencies: Data from One Regional Center. Turkish Journal of Immunology. 2019. Vol. 7. № 3. P. 113-119.
25. Micol R, Slama L.B., Suarez F. et al. Morbidity and mortality from ataxia-telangiectasia are associated with ATM genotype. J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol. 128. № 2. P. 382-389.
26. TpemaK E.I, MaKyx T.B, K^epa H.I, KocmKnenKO JI.B, Ammn P.P. Мoñeкyñнpno-гenemmnuü ananÍ3nomupenuxMyma^ü гena ATM y na^enmie 3 nido3poK> na amaKcÍK-meñeamieKma3ÍK. (DaKmopu eKcnepuMenmantnoi eeoMK^'i opгaniзмie. 2015. № 16. C. 251-254.
27. Quinn J., Modell V, Holle J. et al. Jeffrey's insights: Jeffrey Modell Foundation's global genetic sequencing pilot program to identify specific primary immunodeficiency defects to optimize disease management and treatment. Immunol. Res. 2020. https://doi.org/10.1007/ s12026-020-09131-x.
OTpuMaHo/Received 17.07.2020 Pe^H30BaH0/Revised 09.08.2020 npviMHaTO do flpyKy/Accepted 20.08.2020 ■
БоярчукО.Р.1, Волоха А.П.2, Бондаренко А.В.2, КостюченкоЛ.В.3,4, Гильфанова А.М.2
1Тернопольский национальный медицинский университет имени И.Я. Горбачевского МЗ Украины, г. Тернополь, Украина Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина 3Западноукраинской специализированный детский медицинский центр, г. Львов, Украина 4Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого, г. Львов, Украина
Проблемные вопросы ранней диагностики атаксии-телеангиэктазии
Резюме. Актуальность. Атаксия-телеангиэктазия (А-Т) — аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание, характеризующееся прогрессирующими неврологическими расстройствами, мозжечковой атаксией, телеангиэктазией, иммунодефицитом, повышенной склонностью к злокачественным новообразованиям и чувствительностью к ионизирующей радиации. Неврологические проявления часто являются первыми и доминирующими у пациентов с А-Т. Целью нашего исследования было определить пути улучшения ранней диагностики атаксии-телеангиэктазии у детей. Материалы и методы. Проведен анализ диагностики А-Т у 64 пациентов из Украинского национального реестра первичных иммунодефицитов. Диагностика А-Т основывалась на клинических симптомах, генетических и биохимических исследованиях в соответствии с критериями Европейского общества по иммунодефицитам. Анализ клинических признаков, данных общего анализа крови, уровня альфа-фето-протеина, уровня иммуноглобулинов и субпопуляций лимфоцитов проведен у 39 пациентов с А-Т на основе анкет, заполненных врачами-иммунологами. Результаты. Средний возраст диагностики А-Т составлял 6,2 года, колебания — от 1 до 16 лет. Средний возраст задержки установления диагноза составил 5 лет. Атаксия наблюдалась у всех пациентов, у 87,7 % детей она была первым клиническим признаком заболевания. Средний возраст дебюта атаксии составил 16,4 месяца. Среди других неврологических расстройств наблюдали дизартрию (у 84,6 %), глазодвигательную апраксию (у 74,4 %), нистагм (у 41 %). На момент наблюдения 61,5 % детей потеряли способность самостоятельно передвигаться. Требовали инвалидной коляски дети в возрасте от 6 до
12 лет, средний возраст составил 7,9 года. Реже наблюдали трудности с глотанием, интенционный тремор, миоклонии. Мозжечковая атрофия или гипоплазия выявлена у 33,3 % пациентов. Средний возраст выявления указанных изменений составлял 10 лет. Другие признаки А-Т: телеангиэктазии (100 %), рецидивирующие синопульмональные инфекции (82,1 %), онкопатология (20,5 %) — обычно присоединялись позже. Среди лабораторных показателей у детей с А-Т чаще наблюдали лимфопению (у 71,8 %), повышенный уровень альфа-фетопротеина (у 92,3 %), снижение уровня иммуноглобулина А (у 82,1 %), повышение уровня иммуноглобулина М (у 59 %) и снижение субпопуляций лимфоцитов, преимущественно CD4 (у 75,9 %). Выводы. Наличие атаксии у ребенка второго года жизни требует исключения атаксии-телеангиэктазии. Определение уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови необходимо проводить всем детям с атаксией. В случае повышенного уровня альфа-фетопротеина, а также при наличии частых синопульмональных инфекций, лимфопении детей необходимо направлять на консультацию к врачу-иммунологу. Проведение иммунограммы с определением уровней иммуноглобулинов и субпопуляций лимфоцитов может иметь вспомогательное значение для установления диагноза А-Т. Своевременная диагностика заболевания позволит предупредить полипрагмазию, избежать назначения лишних обследований, которые могут навредить пациенту, назначить адекватную терапию, направленную на предупреждение инфекционных осложнений, что позволит улучшить качество жизни пациентов с А-Т. Ключевые слова: атаксия-телеангиэктазия; ранняя диагностика; дети
O.R. Boyarchuk1, A.P. Volokha2, A.V. Bondarenko2, L.V. Kostyuchenko34, A.M. Hilfanova2 1I. Horbachevsky Ternopil National Medical University, Ternopil, Ukraine 2Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine Western-Ukrainian Specialized Children's Medical Centre, Lviv, Ukraine 4Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine
Outstanding problems of early diagnosis of ataxia-telangiectasia
Abstract. Background. Ataxia-telangiectasia (AT) is an autosomal recessive multisystem disease characterized by progressive neurological disorders, cerebellar ataxia, telangiectasia, immunodeficiency, increased susceptibility to malignancies, and radiation sensitivity. Neurological manifestations are often the first and dominant in patients with AT. The aim of our study was to identify ways to improve the early diagnosis of ataxia-telangiectasia in children. Materials and methods. The analysis of AT diagnosis in 64 patients from the Ukrainian National Register of Primary Immunodeficiency was performed. Diagnosis of AT was based on clinical symptoms, genetic, and biochemical findings according to the criteria of the European Society for Immunodeficiency. The analysis of clinical signs, complete blood count data, alpha-fetoprotein level, immunoglobulins level and lymphocyte subpopulations was performed in 39 patients with AT based on the questionnaires filled in by immunologists. Results. AT was diagnosed at an average age of 6.2 years, ranging from 1 to 16 years. The average age of delay in diagnosis was 5.0 years. Ataxia was observed in all patients and 87.7 % of children experienced it as the first clinical sign of the disease. The mean age of ataxia onset was 16.4 months. Among other neurological manifestations, dysarthria (84.6 %), oculomotor apraxia (74.4 %), and nystagmus (41 %) were observed. Within the examination, 61.5 % of children lost the ability to walk. At the age of 6 to 12 years, children needed a wheelchair, the average age
was 7.9 years. Difficulty swallowing, intentional tremor, and myoclonus were less frequently observed. Cerebellar atrophy or hypoplasia on MRI was found in 33.3 % of patients. The average age of detection of these changes was 10 years. Other signs of AT were as follow: telangiectasia (100 %), recurrent sinopulmonary infections (82.1 %), malignancies (20.5 %) usually manifested later. Among the laboratory findings in children with AT, lymphopenia (71.8 %), an elevated level of alpha-fetoprotein (92.3 %), decreased levels of immunoglobulin A (82.1 %), increased levels of immunoglobulin M (59 %), and a decrease in lymphocytes subpopulations, mainly of CD4 (75.9 %) were observed most often. Conclusions. The presence of ataxia in a child of the second year of life requires the exclusion of ataxia-telangiectasia. The serum alpha-fetoprotein levels should be determined in all children with ataxia. In the case of elevated levels of alpha-fetoprotein, as well as in the presence of frequent sinopul-monary infections, lymphopenia, the children should be referred to an immunologist. The immunologic investigation to determine the immunoglobulins levels and lymphocyte subpopulations may be helpful in AT diagnosing. A timely diagnosis of the disease will prevent polypharmacy, avoid the prescription of unnecessary examinations that may harm the patient, prescribe adequate therapy to prevent infectious complications, which will improve the quality and expectancy of the life of patients with AT. Keywords: ataxia-telangiectasia; early diagnosis; children
