CC BY
14
DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9784-2022-21-1-21-32 (сс)
Природные гипотетические олигонуклеотидные модификаторы, регуляторы активности и теоретические минимальные РНК-кольца, упорядочивающие процессы экспрессии и модификации генов/генома
BY 4.0
А.М. Дейчман
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
Контакты: Александр Маркусович Дейчман amdeich@maii.ru
Специальный гипотетический механизм вариабельной поэпитопной обратной трансляции (по крайней мере 2 типов) отдельного эпитопа эукариотической клетки, вероятно, способен воспроизводить первичные линейные (типа сенс-/антисенс-, CRISPR-, повторподобные и др.) и вторичные информационные (подобные квадру-плексным, РНК-шпилечным, РНК-кольцевым структурам и др.) олигонуклеотидные структуры. Эти структуры формируются в митохондриальной мембраносвязанной супрамолекулярной и содержащей наномолекулярные включения гипотетической частице ретранслосоме. Это так называемые нуклеиновые эквиваленты (НЭ) белкового эпитопа, олиго-НЭ, мономерные в ~15-30 и олигомерные в ~(15-30)n нуклеотидов, потенциально способные участвовать в регуляции экспрессии (активации, терминации, переключении) и модификации генов/генома, а также в создании белок/ферментсодержащих нуклеопротеидных платформа-/модуль-/комплексподобных образований в нормальных и некоторых патологически измененных (в частности, опухолевых) и вирусинфи-цированных клетках. Недавно в базах GenBank показаны реально и выстроены/рассчитаны биоинформатиче-ски insiiico минимальные теоретические в ~22 нуклеотида и более длинные РНК-кольцевые (стебель-петлевые) структуры. Их состав зависит от постоянно протекающих химических и ферментативных процессов (в том числе мутаций дезаминирования), а свойства связывают, соответственно, с ранним (эпохи циркулярного кода) и более поздним (эпохи современного универсального кодирования, включающего циркулярный код в качестве составной части) эволюционными периодами становления генетического кода. Принято считать, что с РНК-кольцевыми стебель-петлевыми структурами, схожими с ранее и независимо предложенными олиго-НЭ, связано появление и становление, соответственно, раннеэволюционных (прото-тРНК, прото-рРНК) и современных вариантов молекул-компонентов трансляционной машины митохондрий и цитоплазмы, таких как тРНК, рРНК и мРНК рибосомоассоциированных генов белков.
Ключевые слова: олигонуклеотидный эквивалент эпитопа (олиго-НЭ), механизм вариабельной поэпитопной обратной трансляции, стебель-петлевые РНК-шпильки/РНК-кольца, антивирусный ответ, платформа-/модуль-/ комплексподобные нуклеопротеидные структуры
Для цитирования: Дейчман А.М. Природные гипотетические олигонуклеотидные модификаторы, регуляторы активности и теоретические минимальные РНК-кольца, упорядочивающие процессы экспрессии и модификации генов/генома. Российский биотерапевтический журнал 2022;21(1):21-32. DOI: 10.17650/1726-9784-202221-1-21-32.
Natural hypothetic oligonucleotide modifiers, activity regulators and theoretical minimal RNA rings ordering processes of expression and modification of genes/genome
Alexander M. Deichman
N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
Contacts: Alexander Markusovich Deichman amdeich@maii.ru
A special hypothetical mechanism of variable Individual Epitope Reverse Translation (at least 2 types) of eukary-otic cell is probably capable of reproducing primary linear (sens-/antisense-, CRISPR-, repeat-like, etc.) and secondary conformational (similar to quadruplexs, RNA-hairpins, RNA-ring-structures; etc.) oligonucleotide structures formed in the mitochondrial membrane-bound supramolecular and containing nanomolecular inclusions hypothetical particle of the retranslosome. This is the so-called nucleic acid equivalents of protein epitope, oligo-NEs, monomelic in ~15-30 and oligomeric in ~(15-30)n nucleotides, potentially capable of participating in the regulation of expression (activation, termination, switching) and modification of genes/genome, as well as in the creation protein/enzyme-containing nucleoprotein platform-/module-/complex-like formations in normal, pathologically altered (in particular, tumor) and virus-infected cells. Recently, in the GenBank databases, they are shown realistically and built/calculated bioinformatically in silico so-called minimum theoretical of 22 nucleotides and longer RNA-ring (stem-loop) structures, the composition of which depends, firstly, on constantly occurring chemical and enzymatic processes (including deamination mutations), and the properties of which, secondly, link, respectively, with the early (era of the so-called circular code) and later (era of modern universal coding, including the circular code as a component) evolutionary periods of the formation of the whole genetic code. It is generally accepted that the emergence and formation, respectively, of early evolutionary (proto-tRNA, proto-rRNA) and modern variants of molecules of the translational machine of mitochondria and cytoplasm is associated with stem-loop RNA-ring structures, similar to independently proposed oligo-NEs, such as tRNA, rRNA and gene products of ribosomal and other proteins.
Key words: oligonucleotide equivalent of epitope (oligo-NE), mechanism variable Individual Epitope Reverse Translation, stem-loop RNA-hairpins/RNA-rings, antivirus response, platform-/module-/complex-like nucleopro-tein structures
For citation: Deichman A.M. Natural hypothetic oligonucleotide modifiers, activity regulators and theoretical minimal RNA rings ordering processes of expression and modification of genes/genome. Rossiyskiy bioterapev-ticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2022;21(1):21-32. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-202221-1-21-32.
Введение
Экспрессия генов ДНК-содержащих клеточных органелл (ядра, митохондрий, хлоропластов) эукари-от может регулироваться взаимодействием различных участков самих генов (энхансерных, численностью до ~1 млн [1]; промоторных (в онкогенах, рак-ассо-циированных и других генах); теломерных; 5'-/3'-не-транслируемых областей; сотен сплайсингзависимых экзон-/интрон- или только экзонсодержащих РНК-кольцевых структур, называемых «микроРНК-губки»
[2] и др.) с разными же природными (внутри- и межмолекулярными) и искусственными типами (оли-го)—нуклеотидных РНК-/ДНК-последовательностей
[3]. Последние гипотетически и реально могут иметь характерные первичные последовательности (такие как сенс-/антисенс-, CRISPR-, праймер-, малые-РНК-, рибопереключатель-, аптамерподобные и др.), включая повторяющиеся (микро-/мини-сателлитподобные и др.), и пространственные вторичные/третичные/ другие структуры (типа квадруплексных [3], триплекс-ных, дуплексных [4], стебель-петлевых РНК-шпилечных, минимальных РНК-кольцевых, выпуклых петель [5, 6] и др.). Эти последовательности отвечают за соответствующие внутри- и/или межмолекулярные взаимодействия [3], связанные с функционированием и переключением активности генов (в том числе, в рамках сигнальных путей). С другой стороны, предлагается гипотетический отдельный механизм вос-
производства тех нуклеотидных/олигонуклеотидных последовательностей и внеклеточных геномов [7—13], которые, предположительно, обладают свойствами реальных/виртуальных триггеров активации/регуляции экспрессии (и модификации) различных генов/генома естественным путем и, возможно, образуют собственные сети, встроенные в сети различных сигнальных путей, включая белковые, генные, а также сети микроРНК, длинных некодирующих РНК и др.
Гипотетический механизм вариабельной поэпитопной обратной трансляции отдельного белкового эпитопа
В соответствии с гипотезой, вышеназванные оли-гонуклеотиды могут появляться в связи с функционированием гипотетического механизма вариабельной поэпитопной обратной трансляции (вПОТ-механиз-ма) (его нескольких вариантов [7, 8]). Согласно механизму, белковый эпитоп в ~5—10 аминокислот (чужой или избыточный свой; свободный или в составе фрагмента белка/антигена) преодолевает относительно подвижную внешнюю митохондриальную мембрану и застревает на относительно ригидной внутренней мембране внутриклеточных органелл митохондрий (у хлоропластов принимать участие может и мембрана тилакоидов), часто трудно проницаемой даже для малых ионов. Это может вызывать
Обзоры литературы / Reviews 23
по крайней мере энергобиохимический сбой в ра- ные слитные последовательности и воспроизведени-боте мембраноассоциированных белковых цепочек ем по крайней мере гипотетических РНК-олиго-НЭ (в частности, цитохромов, ассоциированных с вну- [7, 8]. Вероятно, данный (примитивный) вариант тренней мембраной митохондрий) и производстве ма- вПОТ-механизма мог возникнуть раньше полимера-кроэргов (аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ)/ зозависимого варианта. Но не исключено, что по гуанозинтрифосфорной кислоты (ГТФ)) [7, 8, 10, 13]. крайней мере у содержащих митохондрии эукариот С участием каждой аминокислоты, последовательно могут функционировать оба варианта, так как совре-(по порядку) выщепляемой из эпитопа (протеазой/ менный двухкомпонентный универсальный генети-пептидазой), могут быть аминоацилированы соот- ческий код (УГК) в качестве второй компоненты ветствующие тРНК (при участии антикодонов и/или (а хронологически, возможно, первой) может вклю-антикодоновых участков тРНК (Аа-тРНК)-синтетаз) чать так называемый реликтовый циркулярный код из фракции неотделимо/прочно связанных (даже [5, 6] (см. ниже). в условиях жесткого лизиса тритоном Х-100) с мем- Эти последовательности потенциально могут браной тРНК, которые и формируют временно удер- формировать естественные нуклеопротеидные плат-живаемый на мембране набор рядом расположенных форма-/модульподобные стабилизированные и гиб-тРНК/(Аа-тРНК) согласно очередности аминокислот кие комплексы с характерными вышеназванными эпитопа [14]. При этом в определенный момент линейными/первичными (сенс-/антисенс-, различи в процессе дыхания мембрана митохондрии испы- ного типа повторов, CRISPR-подобными, праймер-тывает колебания, в результате чего плотно сближенные подобными и др.) и пространственными вторичны-антикодоны (представляющие собой спиралевидные ми /третичными/ другими (типа квадруплексных, и, в отличие от остальной части тРНК-последова- триплексных, дуплексных, стебель-петлевых шпи-тельности, вывернутые наружу нуклеотиды [15]) и/или лечных, выпуклых петель и др.) структурами. Не ис-антикодоновые участки (а это антикодон вместе с 1— ключено, что такие олигонуклеотидные структуры 3 соседними нуклеотидами) тРНК/Аа-тРНК могут потенциально могут принимать участие в большин-быть использованы в различных или в одних и тех же стве (если не во всех) молекулярно-генетических/ клеточных системах по-разному. биохимических процессов, сигнальных путей и фор- Во-первых, сближенные антикодоны, и особенно мировать свои собственные сети. сближенные антикодоновые участки, могут быть ис- Можно предположить, что за взаимодействие пользованы в качестве неидеальных матриц (псевдо- с олиго-НЭ-структурами и последовательностями матриц [16]) для проявления активности полимераз, (разными их типами), потенциально способными например для ДНК-зависимой ДНК-полимеразы участвовать в формировании и регуляции метаболиз-(такой как митохондриальная G-полимераза или ма, модификации (редактирование, мутации, поли-у-полимераза (POLG) человека, обладающая свойст- морфизм) нуклеиновых кислот (ДНК/РНК), могут вами ретротранскриции, т. е. обратной транскриптазы конкурировать, во-первых, транскрипты. Во-вторых, [6, 10, 17], частичной гомологией к глицил-тРНК-син- это может относиться к геномам некоторых ДНК-со-тетазе бактерии Thermus-Deinococcus [18] и способ- держащих клеточных органелл эукариот (ядра, мито-ностью как считывания, так и замены отдельных хондрии и хлоропласты); архебактерий/прокариот; рибонуклеотидов на дезоксирибонуклеотиды [10]). присутствующих в клетке ДНК- и РНК-вирусов (в том Другими такими полимеразами могут быть присут- числе гриппа, коронавирусов, включая SARS-CoV-2, ствующие в клетках некоторых эукариот собственные вируса иммунодефицита человека и др.). Также не и вирусные РНК-зависимые РНК-полимеразы (RNA исключено, что это может касаться частиц, обра-dependent RNA polymerases, RdRps). В результате зованных ДНК-/РНК-нуклеиновыми кислотами ферментативной активности, как предполагается, (вирусоподобных, плазмид, а также способных к экс-возможно воспроизведение (биосинтез) олигонукле- прессии природных и биотехнологически воспро-отидного нуклеинового эквивалента (олиго-НЭ) эпи- изведенных ДНК-/РНК-векторов), участвующих топа — РНК-олиго-НЭ (при действии RdRps) или в ряде нормальных и патологических процессов, ДНК-олиго-НЭ (в случае POLG) — с длиной в диа- в том числе связанных с онкологическими, генети-пазоне: минимальный — в ~15—30 нуклеотидов, оли- ческими, инфекционными (включая прионовые) гомерный — в ~(15—30)n нуклеотидов, где n равно от и другими заболеваниями. 2 до нескольких единиц [7, 8]. Во-вторых, Аа-тРНК могут быть использованы Место действия вПОТ-механизма: в качестве объектов (еще более неидеальных матриц/ гипотетическая ретранслосома псевдоматриц) эндонуклеазной-(разрез) /лигазной- Предположительно функционирование гипоте-(сшивка) активностей, т. е. со следующими друг за тического механизма в митохондрии происходит другом сначала вырезанием и затем сшивкой их в еди- в мембраноассоциированной самоорганизующейся
1'2022 ТОМ 21 | vol. 21 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ | RUSSIAN JOURNAL 0F BiOTHERAPY
24 Обзоры литературы / Reviews
(динамически преобразующейся), комплексформи- GenBank и результатах опытов in silico) [5, 6]. Анализ рующей и содержащей наномолекулярные включения показал существование градиентов дезаминирования супрамолекулярной частице ретранслосоме (в опре- по множеству нуклеотидных позиций, что было не-деленном смысле сама частица может быть аналогом ожиданно, так как минимальные теоретические или компонентом платформа-/модульподобной ком- РНК-кольца были разработаны в целом в соответ-плексной структуры). Внутри структуры, вероятно, ствии с правилами современного универсального включаются физико-химические взаимодействия кодирования (хотя и с некоторыми ограничениями, лабильных молекулярных ансамблей, межмолеку- см. далее), но одновременно оказались соответству-лярных низкоэнергетических нековалентных связей ющими перекрывающемуся, максимально разноо-(гидрофобных, гидрофильных, ионных, ван-дер-ва- бразному древнему циркулярному коду, причем в по-альсовых, диполь-дипольных, координационных, следовательностях с минимально возможной для донорно-акцепторных, электростатических взаимо- построения РНК-кольца длиной (в ~22 нуклеотида; действий и др.) [7—9], а также взаимодействия элек- см. далее). К чисто химическим изменениям здесь тронных оболочек нескольких отдельных элементов относятся: A^G и C^-U/T-типы дезаминирования такой системы, которые могут попеременно обоб- и более широкие/обратимые A-^G и C-^-U/T-типы ществляться за счет сброса избытка одних и погло- изменений (схожие с так называемыми свингеров-щения других наборов различных фотонов [7, 8, 19, скими изменениями нуклеотидов 23 типов [21]). Так-20]. Последние (наборы фотонов) могут быть не- же обнаружено множество иных типов изменений учтенными компонентами (посредниками) в процес- нуклеотидов со свойствами: таутомерии нуклеотидов се формирования современного УГК [19, 20]. в дуплексных структурах с неканоническим спари-Предполагается, что расположенная на мембране ванием; разноскоростного окисления гуанина с вы-органеллы (митохондрий, хлоропластов) ретрансло- ходом на разные продукты в однонитевой, дуплекс-сома может включать ряд различных активностей ной и квадруплексной ДНК; пулов свободных (таких как пептидазная, протеиназная, эндонуклеаз- нуклеотидов, спонтанно включающих возникающий ная, экзонуклеазная, ДНК-/РНК-полимеразные, 8-оксогуанин, который в ДНК встраивается компле-лигазная, др.) и вышеназванные олигонуклеотидные ментарно C и A нуклеотидам [5, 6]. структуры. Вероятно, представленная как потенци- Вероятно, и судя по характеру градиентов де-ально поликомпонентная частица, ретранслосома заминирования (C^T и A^G), особенно вторичных, может функционировать совместно с мембраносвя- разработанные in silico минимальные/теоретические занными фракциями рибосом митохондрий/хлоро- (стебель-петлевые/РНК-шпилечные) РНК-кольца пластов, обеспечивая сопряженность обратно-транс- соответствовали тем их природным вариантам, колирующих и стандартно-транслирующих процессов торые начали возникать более рано, возможно воз-в различных системах, или даже являться их частью никают до сих пор и имитируют самые ранние (при-[7, 8, 19]. Подобно самой ретранслосоме, продукты мордиальные) кодирующие РНК. Они способны гипотетического вПОТ-механизма (олиго-НЭ) по- вмещать большее количество информации о факти-тенциально также могут участвовать в формировании ческих процессах и истории механизма молекулярной отдельных компонент различных платформа-/ мо- трансляции, соответствующих структуре циркуляр-дульподобных структур, включая, например, такие ного кода и исходя из ситуации, в которой каждый их элементы, как РНК- и РНК-/ДНК-редакти- из 22 нуклеотидов РНК-кольца мог быть выбран рующие и модифицирующие комплексы (и другие в качестве 1-го или последнего нуклеотида. подобные образования) на основе, в частности, хи- РНК-кольца обладают определенными свойст-мического и ферментативного типов аденозин-/цито- вами [5, 6]. На данный момент основным ограниче-зин-дезаминирования. нием является необходимость соответствия аминокислот кодонам стандартного УГК. Градиенты РНК-кольца, дезаминирование и градиенты дезаминирования внутри этих структур зависят от дезаминирования расположения к ориджну репликации (легкой цепи Ферментативное дезаминирование по отноше- митохондрий, OL), подразумевается, что в петле нию к множеству случайно-стохастических химиче- шпильки ориджна градиенты появляются по причи-ских изменений нуклеотидов генома представляется не связывания ориджна с митохондриальной POLG относительно нейтральным, а в некоторых случаях при репликации. А при связывании с полимеразой даже направленно востребованным изменением. Дво- градиенты появляются в области, соответствующей якое сочетание ферментативных (A^G и C^-U/T) антикодону РНК-кольца, т. е. там, где начинается видов дезаминирования и химических изменений естественная репликация (полимеризация). С другой (см. ниже) нуклеотидов связано с разными же типа- стороны, в роли ориджна репликации в некоторых ми РНК-кольцевых структур (базируется на данных случаях могут выступать тРНК-кодирующие области
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ | RUSSiAN JOURNAL OF BiOTHERAPY 1 2022 том 21 | vol. 21
митохондриальной ДНК (мт-тДНК), что объясняет подобие взаимодействия полимеразы с обеими схожими структурами [5, 6].
Ранние и поздние РНК-кольца, дезаминирование и кодирование
Возможно, что РНК-кольца, имеющие некоторую гомологию с петлями тРНК, — это аналоги первых, более ранних и имитирующих примордиальные, минимально-кодирующие и самовоспроизводящиеся РНК консенсусного типа (предположительно про-то-тРНК), обладающие соответствующим антикодо-ном и адаптерными свойствами [5, 6]. Существуют более 40 гипотез о порядке интеграции аминокислот генетическим кодом [22], каждая из которых проверялась/ранжировалась в отношении каждой же из 22 нуклеотидных позиций в РНК-кольцах, для обеих гипотез гомологии (с тРНК и с ориджном репликации) и для обоих же (A^G и C^T) типов дезамини-рования. Одновременно существует представление, что тРНК, прежде чем стать специфическими трансляционными адаптерами, были использованы в репликации [23] (что не противоречит представлениям
0 реликтовом механизме совместной [24] или амино-кислота-управляемой [25] репликации/трансляции). Такие РНК-кольца могли включать как минимум кодирование каждой (не менее 1) отдельной природной аминокислоты (из ряда 20 стандартных и 2 из 3 нестандартных), а также 5'-старт-, и 1 из 3 3'-кон-цевых стоп-кодонов. Вероятно, они могут кодировать также и короткие, до 3—5 аминокислот, пептиды, свойства которых сходны с таковыми для природных белков. Ограничение длины (минимизация до 22 ну-клеотидов) подразумевает, что моделируемый код, который имеет суммарно 20 кодонов для 20 стандартных аминокислот и еще 2 кодона для старт-/стоп-сиг-налинга, должен эволюционировать в частично перекрывающийся (т. е. циркулярный) генетический код. Тогда 3 последовательных цикла трансляции частично перекрывающихся (при сдвиге рамки на
1 нуклеотид) кодонов дают предсказанные пептиды, содержащие по одному остатку каждого вида аминокислот [5, 6].
Всего, теоретически и в рамках предложенных ограничений, было обнаружено /создано in silico 25 тех РНК-колец [5], которые потенциально и реально могли: 1) быть первичными РНК (т. е. соответствовали примордиальной последовательности тРНК, возможно полученной из 2 половинок тРНК [26], относимых к древним РНК-молекулам эпохи РНК-мира (RNA world), из которых далее могли формироваться части рРНК-молекул [5]); 2) относиться к предковому минимальному набору генов примитивных клеток и примитивной трансляции (безрамочной, безрибосомной, безантикодонной; соответ-
ствует циркулярному коду, ориентированному на кодон аминокислоты). Эти 2 свойства коррелировали с ~64 % колец РНК in silico (и GenBank) [5, 6]. Примитивная трансляция характеризовалась перекрывающимися, с шагом в 1 нуклеотид, кодонами (равнозначно однонуклеотидному сдвигу рамки считывания) и стремилась к использованию родственных кодонов в отношении так называемых ранних аминокислот, связанных с теоретическими минимальными РНК-кольцами, вероятно содержащими информацию о неизвестной части эволюции раннего генетического кода [5, 6]. Такие кольца тяготеют к расположению в З'-терминирующих областях генов, фолдинг которых, предположительно, обеспечивал большую конформационную стабильность (остальные кодоны, более поздних аминокислот, считают больше связанными с 5'-областями генов). Частота встречаемости кодонов ранних аминокислот далее сохранялась среди кодонов уже более поздних аминокислот. Теоретические минимальные (ранние) и поздние РНК-кольца могут представлять собой открытые рамки считывания, с которых транслируются пептиды, содержащие градиенты ранних (ориентированных при трансляции на кодон аминокислоты) и эволюци-онно более поздних (ориентированных на антикодон родственной тРНК) аминокислот. В современных генах белков с определенной частотой представлены части РНК-колец. Например, в генах тРНК-синтетаз организмов всех суперцарств и гигантских вирусов РНК-кольцевых фрагментов с родственными кодо-нами ранних аминокислот больше, чем таковых для поздних аминокислот [5, 6].
С другой стороны, обнаружено еще одно ассоциированное с включением в минимальные теоретические РНК-кольца (а в итоге в последовательность генов) свойство: включение кодонов предполагаемой эволюционной шкалы можно классифицировать в соответствии с направленной асимметрией (codon directional asymmetry, CDA) расположенных в них пурин/пиримидиновых нуклеотидов (состоящих, соответственно, из X-пуринов и Y-пиримидинов) [6]. Показано существование накоплений 3 типов кодо-нов: палиндромных (со структурой кодонов XYX-ти-па; CDA = 0), 5'-доминантных (со структурой кодонов YXX-типа; CDA <0; в среднем характерно для предпочтительного включения более ранних аминокислот в З'-терминирующие области генов) и З'-доминантных (со структурой кодонов XXY-ти-па; CDA >0; в среднем характерно для предпочтительного включения более поздних аминокислот в 5'-области генов). В целом использование кодонов в теоретических минимальных РНК-кольцах постепенно смещается в сторону баланса и накопления аминокислот в направлении от ранних к поздним типам.
Необходимо отметить, что использование кодо-нов транслируемых областей генов современных организмов (и по сравнению с нетранслируемыми) смещено в сторону 20 кодонов, называемых группой симметрии X0 (соответствует современному кодированию и поздним РНК-кольцам). У эукариот/про-кариот ХО-тринуклеотиды в большинстве случаев представлены парами аутокомплементарных (часто антикомплементарных) кодонов в 2 группах по 10 кодонов: (AAC, AAT, ACC, ATC, ATT, CAG, CTC, CTG, GAA, GAC) и (GAG, GAT, GCC, GGC, GGT, GTA, GTC, GTT, TAC, TTC). Эти кодоны соответствуют двум же группам частично повторяющихся аминокислот: (Asn, Asn, Thr, Ile, Ile, Gln, Leu, Leu, Gln, Asp) и (Glu, Asp, Ala, Gly, Gly, Val, Val, Val, Tyr, Phe). Или (сжато) здесь представлены 12 возможно базовых аминокислот (Asn, Thr, Ile, Gln, Leu, Glu, Asp, Ala, Gly, Val, Tyr, Phe), появившихся в эпоху циркулярного кода, но используемых и в современном генетическом коде [6]. Кодоны этих аминокислот ассоциированы со способностью D-РНК дифференцировать энергоконформационные (стереохимические) различия между L- и D-аминокислотами и участвовать в формировании специфических свойств: из них формируется циркулярный код, свойства которого позволяют извлекать кодирующую рамку считывания при рибосомной трансляции (in silico и реально) [27].
Такой код, образованный 64 тринуклеотидными кодонами (за исключением гомополимерных AAA-, CCC-, GGG- и TTT-кодонов, не связанных с направленной асимметрией) и имеющий 3 стоп-кодона, является максимальным, так как ни один циркулярный код, допускающий сдвиг рамки дважды, не может включать более 20 аминокислот [6]. Также существуют кодоны и других групп симметрии — X1 и X2, связанные, соответственно, с (+1)- и (+2)-сдвигами рамки считывания (по отношению к ХО-группе), со схожими свойствами и, вероятно, своими отдельными РНК-кольцами. Например, ранние РНК-кольца тяготеют к спонтанному накоплению кодонов группы Х1, тогда как постепенный переход к поздним РНК-кольцам сопровождается накоплением кодонов современной группы Х0 [6]. Как бы 3 группы кодонов ни соотносились в прошлом, а появление разных нуклеотидов (с порядком очередности: аденин, затем гуанин, далее цитозин и (последние) тимидин/ури-дин) и кодонов на их основе [2S], аминокислот и кодирование одних другими не было одномоментным событием, в настоящее время они все могут составлять части единого УГК.
РНК-кольца, градиенты дезаминирования, эволюционные процессы и олиго-НЭ
В митогеноме градиенты дезаминирования отражают такие распределения нуклеотидов, кодонов,
антикодонов тРНК, аминокислот и адаптивное позиционирование генов (относительно точки отсчета: ориджнов репликации), которые минимизируют деструктивные действия этих градиентов (мутаций). Кроме того, обнаружение одних градиентов (A^G), определенных, в частности, на основе митогеномных полиморфизмов человека, труднее других (C^T), располагающихся в направлении, противоположном ожидаемому [6]. РНК-кольцевые структуры наиболее сильно отражают/имитируют градиенты дезаминирования, замедляют деградацию в условиях, подобных пребиотическим, имеют гомологию первичных и сходство вторичных структур с тРНК и ориджнами репликации (структурно схожих с антикодоновыми петлями соседних генов тРНК). Изначально ранние минимальные РНК-кольца появлялись чаще всего на фоне и в связи с химическими изменениями/мутациями нуклеотидов, предпочтительно по третьим позициям кодонов в однонитевой ДНК. Вероятно, это соответствует стадии становления циркулярного кода внутри митохондриального — до появления, а затем и расположения его внутри универсального ядерно-митохондриального генетического кодирования. Скорости/частота специфических мутаций одиночных нуклеотидов, включая дезаминирование и делеции, определяются рядом параметров: конкретным нуклеотидом, его 5'-/3'-контекстным позиционированием, временем пребывания мтДНК в уязвимом однонитевом (или, наоборот, в защищенном дуплексном) состоянии; расположением генов относительно ориджнов-регуляторов (репликационного и транскрипционно-трансляционного аппаратов) [6, 29, 30]; температурой, pH и другими физико-химическими факторами. Это касается, в частности, C^-T-дезаминирования и T^-C-мутаций нуклеотида в 1-й/ 2-й позициях кодона (но не в 3-й, где превалируют синонимичные мутации). Следует иметь в виду, что пребиотическая молекулярная система со временем становится более сложной, эволюционируя в сторону большей защиты от физико-химической деградации при дезаминировании. Это согласуется с гипотезой о том, что поздние РНК-кольца сильнее защищены от дезаминирования, градиенты которого нарастают внутри колец, начиная с антикодонов или сразу после них. А в более ранних пребиотических РНК-кольцах преобладает спонтанное химическое (неферментативное) дезаминирование, градиенты которого нарастают в результате накопления продуктов дезаминирования при генезисе генетического кода [6].
Поэтому структура более поздних и более сложно выстроенных РНК-колец, как и уменьшенные градиенты их дезаминирования, т. е. более развитые механизмы защиты от мутаций, больше соответствуют более сложно организованному ферментативному
дезаминированию. Более поздний период совместного существования обоих видов дезаминирования (химического и ферментативного) и обоих видов РНК-колец (ранних и поздних), вероятно, соответствуют этапу продолжающегося взаимного встраивания обоих генетических кодов (циркулярного кода и УГК) друг в друга [6].
Мы можем констатировать, что это было бы похоже на принцип тройного дуализма (когда имеются 2 вида дезаминирования, 2 вида РНК-колец и 2 вида/этапа становления генетического кода), если бы не следовало сделать еще одно предположение: сложность платформа- / модуль- / комплексподобных структур в эпоху перехода от ранних РНК-колец к более поздним РНК-кольцам может быть различной и, по-видимому, нарастающей. Такое нарастание, в частности, может быть связано с эволюционно-ди-намическим перераспределением долей участия каждого из 2 видов гипотетического вПОТ-механизма (полимеразозависимого, требующего более сложных комплекс-матрицеподобных структур, и примитивного, полимеразонезависимого). Причем до эпохи взаимозависимого существования всех 3 компонент современного генетического кода (аминокислот, РНК- и ДНК-нуклеотидов / кодонов) химические вещества-реагенты могли начать выстраивание взаимодействий с каждой из компонент кода по отдельности (т. е. с олигорибо-, олигодезоксирибо-нуклео-тидами и с небольшими пептидами, что соответствует эпохам формирования РНК-, ДНК- и белкового миров). По-видимому, в связи с этим свойством кода смогли появиться модульные структуры так называемых клик-технологий, основанных, в частности, на гарантированном сближении пары комплементарно взаимодействующих ДНК-олигонуклеотидов, которые, во-первых, привязаны к вариабельным участкам каждого из 2 Y-образных ответвлений иммуноглобулинов (IgGs), и, во-вторых, каждый из пары ДНК-о-лигонуклеотидов связывает 1 из 2 взаимодействующих реагентов своими концевыми участками, которые при сближении способны активировать химические реакции, в частности азид-алкиновое циклоприсоединение и лигирование амидофосфа-тов [31].
Формально и безотносительно к временному этапу 2 вида РНК-колец (ранних, затем ранних/поздних) соответствуют поочередному и совместному существованию минимальных же олиго-НЭ, в ~15—30 нуклеотидов, и расширенных олиго-НЭ, в ~(15—30)и нуклеотидов [7, 8]. Важно, в том числе и в эволюционном смысле, что из некоторых конформационных типов олиго-НЭ потенциально и теоретически (не исключено) до настоящего времени могут формироваться стебель-петлевые РНК-шпилечные структуры как ранних/минимальных теоретических РНК-колец
(длиной в ~22 нуклеотида, в системах с типом взаимодействия аминокислота/кодон), так и более протяженных поздних РНК-колец (в системах с типом взаимодействия аминокислота /антикодон/кодон) [6]. Необходимо заметить, хотя и без детализации, что эволюционно самые ранние этапы формирования подобных структур могли быть связаны с наиболее ранним вариантом вПОТ-подобного механизма, ассоциированным, в частности, с фотонзависимыми кристалл-/жидкий кристаллсодержащими биомакро-молекулярными квазикристаллическими, затем мем-браноподобными доклеточными/раннеклеточными и далее мембранными митохондриальными (клеточными) структурами [19].
РНК-кольца, подобные рРНК-структурам и олиго-НЭ
Реже РНК-кольца напоминали рРНК (рибо-сомоподобный компонент трансляции). Таким рРНК-подобным РНК-кольцам, вероятно более поздним структурам, приписывают склонность реже кодировать собственные пептиды, но больше специализироваться на биосинтезе белка других РНК, предпочтительно в отношении более поздних аминокислот [5]. Условный список аминокислот от более ранних к более поздним и в соответствии со стерео-химическими кодон/антикодоновыми предпочтениями ими в ахиральной среде может быть следующим: Е, L, Т, I, К, G, V, Р, А, R, S, X Н, N Q, D, М, F и W (С не включен, так как не обнаружил предпочтительных контактов). В свою очередь, в хиральной среде предпочтения L-аминокислот в отношении D-нуклео-тидов (древнее свойство живого органического вещества) связаны в том числе и со стереохимическими компонентами физико-химических взаимодействий. Тогда тот же список в соответствии с предпочтительностью в хиральной среде (за исключением глицина, G, который не содержит энантиомеров) предстает в ином порядке: Е, D, N Д, Q, S, С, А, М, Т, V, L, I, R, Р, X ^ Н и К [5]. Обе эти структуры, тРНК-и рРНК-подобные образования, и отдельные части тРНК (в том числе блоки половинок тРНК [26]), как и древние прото-рРНК, совмещающие в себе одновременно функции рРНК, тРНК и белков (т. е. рудиментарного генома, что показано на примере 16S и 23S рРНК, входящих в состав, соответственно, малой (30S) и большой (50S) субъединиц прокариотических рибосом и содержащих нуклеотидные фрагменты, гомологичные ко всем видам тРНК и таким белкам, как полимеразы, лигазы, синтетазы и фосфатазы) [32]), могли быть предшественниками последующего этапа формирования современной рибосомной трансляции [5].
Последняя, как считают, стала опосредованной уже и антикодонами тРНК (в отношении родственных,
28 Обзоры литературы / Reviews
более поздних аминокислот) и включает также и не- взаимосоответствии и одновременно являются кос-перекрывающиеся кодоны и рибосомные белки, венным подтверждением возможности формирова-т. е. современные же тРНК, рРНК и белковые моле- ния и функционирования независимо и ранее пред-кулы. Наборы теоретических минимальных РНК-колец ложенных первичных/ вторичных структур олиго-НЭ разных типов, имитирующих сложные эволюцион- (с 1993 г. [9] и далее [7—8, 10—13, 16]) в качестве вы-ные паттерны, могут реально отражать макроэволю- полняющих функции как пластического материала ционный переход от безрамочной, и, видимо, самой (модификаторов/мутаторов), строительных блоков, древней системы трансляции к современной рибо- так и регуляторов экспрессии и переключателей ак-сомной трансляции. Связано это, возможно, с тем, тивности генов/генома. что по свойствам они реально близки к таковым в популяциях предковых РНК [5, 6]. Описанное выше, РНК-кольца, полимеразы и тРНК-синтетазы вероятно, может указывать на постепенный переход РНК-кольца могут быть связаны с историей про-от эпохи циркулярного кода к эпохе перехода к УГК, исхождения не только тРНК и рРНК [5, 6, 26], включающему циркулярный код как составную свою но и родственных им полимераз и тРНК-синтетаз часть. Несмотря на то что теоретические минималь- (т. е. в виде фрагментов входить также в состав генов ные РНК-кольца являются искусственными кон- белков) [6, 18]. Вышесказанное находится в соответ-струкциями, возникшими в результате теоретическо- ствии: 1) с предположением, что это эволюционное го эксперимента, они могут содержать информацию соотношение является одним из предопределяющих о происхождении жизни (обоими, биогенным развитие генетического кода (в частности, касается и/или абиогенным путями) [6]. гомологии между бактериальной, Thermus-Deinococ-В вопросе о происхождении генетического кода, cus, глицил-тРНК-синтетазой и POLG митохондрий ассоциированного с РНК-кольцами, авторы не вы- человека [18]); 2) с правилом использования мито-ходят за рамки физико-химических структур и вза- хондриальных сигналов, являющихся общими для ре-имодействий и просто констатируют, что всех причин, пликации и транскрипции/трансляции [6, 34]. Это предопределяющих генетический код, они не знают соответствует тому, что РНК-кольца ассоциирова-[6]. В то же время существуют представления о воз- ны с некоторыми известными свойствами схожести можной существенной роли чисто физических фак- транспортных РНК с ориджнами репликации, кото-торов, таких, например, как потоки фотонов (не оди- рые, как и РНК-кольца, содержат стебель-петлевые наковых по своим энергетическим и спиновым РНК-шпильки (включая антикодон) [35], способные характеристикам, включая виртуальные фотоны) осуществлять переключающую регуляцию реплика-и некоторых других связанных с ними элементарных ционной и транскрипционно-трансляционной биочастиц. Этот аспект в отношении схожих с минималь- молекулярных машин при переходе, соответственно, ными РНК-кольцевыми структурами, т. е. в связи от репликации к режиму транскрипции/трансляции с минимальными же олиго-НЭ, уже частично обсуж- и наоборот [34]. В свою очередь, это обусловлено дался [19] (выходит за рамки данной статьи). Кроме эволюционной связью между тРНК-синтетазами, того, описывалось, что продукты гипотетического которые для правильной загрузки тРНК распознают вПОТ-механизма, т. е. некоторые линейные и конфор- в них антикодоны родственной аминокислоты, и мито-мационные олиго-НЭ-структуры (подобные РНК-коль- хондриальной POLG [18], инициирующей репликацию цевым структурам), могут участвовать в процессах также после связывания с антикодоном в стебель-регуляции метаболизма и экспрессии и/или моди- петлевом участке петлеподобных структур митохон-фикации генов/генома (включая РНК/ДНК-редак- дриальных О^ориджнов репликации, имитирующих тирование). Выше замечено, что потенциально среди соответствующий антикодоновый сайт в антикодо-линейных и конформационных олиго-НЭ-структур новой петле тРНК [36]. Видимо, по этой причине могут быть подобные и тропные: к фрагментам опре- первичное появление градиентов дезаминирования деленных сенс-/антисенс-последовательностей ге- в РНК-кольцах ассоциировано с антикодонами. нов/генома; к различного типа повторам (включая мини-/микросателлитные); к ряду структур, являю- Возможная связь олиго-НЭ с врожденным щихся частью: РНК/ДНК-редактирующих-CRISPR-, антивирусным ответом праймерных, малых/микроРНК, аптамерных/ рибо- Интересно, что формально (отчасти фактически) переключательных, квадруплексных, дуплексных, схожие с платформа-/модуль-/комплексподобными триплексных, экранирующих [7—13, 16], а также по- нуклеопротеидными структурами агрегаты олигомер-следовательностей длинных некодирующих РНК [33]. ных, а затем и конгломераты высокополимерных В совокупности недавние данные о РНК-кольцевых (устойчивых к детергентам/ протеазам) белковых структурах (минимальных, теоретических и др. (с 2019 г.) структур/волокон (в том числе усеченных и с прионпо-[5, 6]) свидетельствуют о возможных взаимосвязи/ добными доменами взаимодействия), образуются
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ | RUSSiAN JOURNAL OF BiOTHERAPY 1 2022 том 21 | vol. 21
на внешней мембране митохондрий, в частности при врожденном антивирусном иммунном ответе [37, 38]. В этом случае реализуется режим механизма самосохранения, усиления каскада разноуровневой передачи сигналов и запуска процессов воспаления, когда, во-первых, взаимодействует большой ряд белков и комплекс образуется из длинной (прежде всего) и усеченных версий адаптерного определяющего белка-интегратора MAVS, а также из RIG-I/подобных (MDA5, LGP2) геликаз; РНК-распознающих TLRs/ PRRs белков-рецепторов; TBK1/IKKe и других ки-наз; транскрипционных факторов IRF3 и NF-kB, контролирующих, соответственно, синтез интерфе-ронов (альфа, бета, белков интерферон-стимулиру-емых генов, ISGs) и экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла; многих белков инфламмасомы (полипротеинового олигомерного комплекса, отвечающего за активацию воспалительного ответа), включая каспазы и др. (всего из более чем 30 белков) [37]. Во-вторых, необходимо взаимодействие с микродозами (достаточно всего ~20 молекул) РНК-вируса (например, гриппа или HTLV-1, соответственно, быстро и медленно развивающихся РНК-вирусных инфекций, часто подверженных межвидовой передаче).
Такое количество вируса сопоставимо с фоновым уровнем собственных РНК-сигналов, которые при отсутствии специальных блокирующих структур могут вызывать аутоиммунную реакцию на фоне нарушения мембранного потенциала, протонного и электронного переносов и воспроизводства митохондриями макроэргов (АТФ/ГТФ) [37]. При отсутствии инфекций (РНК-вирусов) накоплений агрегатов с участием нативных версий MAVS in vivo не происходит, так как множество усеченных изоформ MAVS (с 1 из 6 метионинов N-конца CARD-домена) вызывают митофагическую деградацию агрегатов (Nix-зависимую; Nix-блокирование, наоборот, агрегаты стабилизирует), которые ликвидируются при селективной аутофагии (с участием мт-РШЮ-киназы и Рагкт-Е3-убиквитин-лигазы). Аутофагия является элементом механизма контроля качества и удаления тех митохондрий (вместе с убиквитинированными белками наружной мембраны), которые повреждены агрегированными белками или активными формами кислорода. В таких митохондриях нарушены мембранный потенциал, протонный и электронный переносы и воспроизводство АТФ/ГТФ [37]. Кроме того, при отсутствии инфекций гомотопические взаимодействия С-концевых ТМ-доменов эндогенного MAVS и его N-усеченных изоформ стабилизируются и предотвращают образование спонтанных агрегатов и последующую деградацию MAVS, выполняя тем самым доминант-негативную роль (подобно тому, как C-концевые фрагменты белка PrP замедляют прогрес-
сирование и образование патологических прионов PrPSc). При инфекции доминирует другое гомотипи-ческое взаимодействие — между ^концевыми CARD-доменами MAVS и лишенным усеченных форм и повышенно экспрессирующимся нативным эндогенным МА\^5, когда спонтанно образуются агрегаты, формируются интерфероновый ответ и трансдукция эффективного антивирусного сигналинга [37, 38]. Таким образом, при наличии и отсутствии РНК-вирусных инфекций один и тот же интактный эндогенный MAVS взаимодействует либо с различными своими доменами, либо с доменами усеченных форм MAVS, соответственно вызывая спонтанную стабилизацию MAVS-агрегатов (на фоне интерферонового ответа и антивирусного сиг-налинга с последующим разрушением вируссодержа-щего комплекса) или предотвращая ее.
В контексте вышесказанного можно предположить, что в некоторых случаях олиго-НЭ могут выполнять разные роли прямо или опосредованно: 1) оказаться тем самым собственным фоновым РНК-сигналом (см. выше), который при отсутствии вируса взаимодействует с блокирующими аутоиммунную реакцию факторами и предотвращает образование структур типа агрегатов/конгломератов; 2) быть блокирующим (экранирующим) агентом, который закрывает для взаимодействующих белковых и/или ну-клеотидных компонент комплекса важные участки и тем самым регулирует каскад программируемых реакций; 3) быть регуляторной структурой (если он является, например, переключающей квадруплекс-подобной G-тракт-богатой виртуальной триггерной структурой репликационно-транскрипционной машины [3, 16]); 4) олиго-НЭ потенциально могут также участвовать: в формировании усеченных форм MAVS (необходимых для стабилизации и деградации комплексов с олигомерными агрегатами, высокополимерными конгломератами, структурированными белковыми волокнами) и регуляции, в частности, врожденного антивирусного ответа; в регуляции экспрессии каждого из белков-участников (их несколько десятков) антивирусного ответа и тем самым в формировании/блокировании образования нуклео-протеидных платформа-/модуль-/комплексподобных структур; не только в РНК-антивирусном ответе, но и в переключении и взаимной координации с другими тесно связанными типами иммунного ответа (т. е. в кооперации с В-/Т-клетками, макрофагами, дендритными клетками, нейтрофилами и др.).
Заключение
Таким образом, можно видеть, что с митохондри-альной мембраной, наружной и внутренней, помимо прочих компонент, связаны, по крайней мере факультативно, 3 содержащих фрагменты нуклеиновых кислот макроструктуры: 1) связанные с MAVS-зависимым
врожденным РНК-антивирусным иммунным ответом (наружная мембрана); 2) мембраносвязанная фракция митохондриальных рибосом (внутренняя мембрана) вместе с мембраносвязанной фракцией тРНК; 3) гипотетические мембраноассоциированные ре-транслосома и вПОТ-механизм, необходимые для воспроизводства различных линейных/конформаци-онных олиго-НЭ. Ранее допускалось, что по крайней мере 2 из них, т. е. фракция мембраносвязанных рибосом и гипотетическая ретранслосома, могут функционировать сопряженно. Рибосома реально является нуклеопротеидной платформа-/модуль-/комплексной структурой (так как содержит сложно организованные вторичные и третичные рРНК-структуры и десятки рибосомных белков большой и малой субъединиц рибосом). А гипотетическая комплексформирующая (иногда супрамолекулярная) ретранслосома, содержащая множество белковых компонент, предполагаемые нуклеиновокислотные, по крайней мере наномолеку-лярные включения олиго-НЭ, в ряде случаев может как таковой структурой становиться, так и сопряженно взаимодействовать с MAVS-зависимой системой, опосредующей врожденный, в частности РНК-антивирусный иммунный ответ, являющийся только одной из частей сложно разветвленного (и иногда параллельно развивающегося) целого иммунного ответа.
Все 3 макроструктуры, во-первых, помимо первичных линейных, предположительно, могут также содержать и вторичные конформационные стебель-петлевые РНК-шпилечные РНК-кольцевые, в том числе 22-нуклеотидные ранние минимальные теоретические и/или поздние РНК-кольцевые структуры. Такие структуры являются вероятными аналогами олиго-НЭ (продуктов современного варианта гипотетического вПОТ-механизма), также представляющих собой первично-линейные и вторично-кон-формационные структуры. Во-вторых, считается, что РНК-шпилечные/РНК-кольцевые структуры (в том числе, вероятно, и в составе олиго-НЭ) являются базовыми и необходимыми не только для регуляции экспрессии и физиологической коррекции, но и для продолжающегося в эволюции поддержания и формирования генов/генома (прежде всего тРНК, затем рРНК, и далее генов белков; а также некодирующих повторяющихся и других областей), состав которых регулируется, в частности, химическим или совместно химическим/ферментативным типами дезаминиро-вания (тип мутации, полиморфизма), соответственно, при формировании, начиная с ранних этапов в рамках циркулярного кода, а далее — в рамках современного УГК, в котором циркулярный код может быть встроенным в качестве составной его части.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Li W., Notani D., Rosenfeld M.G. Enhancers as non-coding RNA transcription units: recent insights and future perspectives. Nat Rev Genet 2016;17(4):207-23.
DOI: 10.1038/nrg.2016.4.
2. Panda AC. Circular RNAs act as miRNA sponges. Adv Exp Med Biol 2018;1087:67-79.
DOI: 10.1007/978-981-13-1426-1_6.
3. Долинная Н.Г., Оглоблина А.М., Якубовская М.Г. Структура, свойства
и биологическое значение G-квадру-плексов ДНК и РНК. Взгляд через 50 лет после их открытия. Успехи биологической химии 2016;56:53-154. [Dolinnaya N.G., Ogloblina A.M., Yakubovskaya M.G. Structure, properties and biological significance of DNA and RNA G-quadruplexes. A look 50 years after their discovery. Uspekhy biologi-cheskoy khimii = Advances in biological chemistry 2016;56:53-154. (In Russ.)].
4. Brown J.A. Unraveling the structure and biological functions of RNA triple helices. Wiley Interdiscip Rev RNA 2020;11(6):e1598.
DOI: 10.1002/wrna.1598.
5. Demongeot J., Seligmann H. Theoretical minimal RNA rings recapitulate the order of the genetic code's codon-amino acid assignments. J Theor Biol 2019;471:108-16.
DOI: 10.1016/jjtbi.2019.03.024.
6. Demongeot J., Seligmann H. Theoretical minimal RNA rings designed according to coding constraints mimic deamination gradients. Naturwissenschaften 2019;106(7-8):44.
DOI: 10.1007/s00114-019-1638-5.
7. Дейчман А.М., Цой В.Ч., Барышников А.Ю. Редактирование РНК. Гипотетические механизмы (монография). М.: Практическая Медицина, 2005. 265 c. [Deichman A.M., Tsoi V.Ch., Baryshnikov A.Yu. RNA editing. Hypothetical mechanisms (monograph). M., Practical Medicine, 2005. 265 p. (In Russ.)].
8. Дейчман А.М. Возвращаясь к вопросу о РНК/Белковой симметрии. Исследовано в России 2007:1629-79. [Deichman A.M. Revisited to RNA/ Protein symmetry. Issledovano v Rossii = Investigated in Russia 2007:1629-79. (In Russ.)].
9. Дейчман А.М. Один из вариантов точечных мутаций возможно запускается поэпитопной обратной трансляцией. Гипотетическая концепция. М.: Рукоп. депон. ВИНИТИ, 1993. № 1502-В93. 56 с. [Deichman A.M. One of the variants of point mutations is possibly triggered by a stepwise reverse translation. Hypothetical concept. Moscow: manuscript deposit. VINITI, 1993. No. 1502-B93. 56 p. (In Russ.)].
10. Дейчман А.М. Возможное управление праймер-опосредованной репликацией в митохондриях и хромосомальной ДНК. Поддержание не хаотической регуляции экспрессии генома митохондрий. Энвайронментальная эпидемиология 2011;6:996-1069. [Deichman A.M. Possible control of primer-mediated replication in mitochondria and chromosomal DNA. Maintenance of non-chaotic regulation of mitochondrial genome expression. Envayronmantalnaya epidemiologiya = Environmental Epidemiology 2011;6:996-1069. (In Russ.)].
Обзоры литературы / Reviews 31
11. Дейчман А.М. О возможных новых механизмах образования коротких нуклеотидных последовательностей, участвующих в регуляции экспрессии генома. Российский биотерапевтический журнал 2011;10(4):17—27. [Deichman A.M. Possible new mechanisms for the formation of short nucleotide sequences involved in the regulation of genome expression. Rossiyskiy Bioterapevticheskiy Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2011;10(4):17—27. (In Russ.)].
12. Дейчман А.М., Зиновьев С.В., Барышников А.Ю. Экспрессия генов и малые РНК в онкологии. Российский биотерапевтический журнал 2009;8(3):107-18. [Deichman A.M., Zinoviev S.V., Baryshnikov A.Yu. Gene expression and small RNAs in oncology. Rossiyskiy Bioterapevticheskiy Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2009;8(3):107-18 (In Russ.)].
13. Дейчман А.М. Гипотетические механизмы формирования гипервариабельных и консервативных олигону-клеотидных участков генома. Возможные перспективы. Российский биотерапевтический журнал 2007;6(3):51-60. [Deichman A.M. Hypothetical mechanisms of the formation of hypervariable and conserved oligonucleotide regions of the genome. Possible prospects. Rossiyskiy Bioterapevticheskiy Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2007;6(3):51-60. (In Russ.)].
14. Филиппович И.И., Ноздрина В.Н., Светелукин В.В., Опарин А.П. Изучение локализации систем трансляции и транскрипции в тонкой структуре хлоропластов в связи с гранообразо-ванием. В кн.: Молекулярная генетика митохондрий. Под ред. С.А. Ней-фаха, А.С. Трошина. Л.: Наука, 1977. С. 11-20. [Filippovich I.I., Nozdrina V.N., Svetelukin V.V., Oparin A.P. Study
of localization of translation and transcription systems in the fine structure of chloroplasts in connection with granulation. In: Molecular genetics of mitochondria. Ed. by S.A. Neifakh, A.S. Troshin. Leningrad: Science, 1977. Pp. 11-20. (In Russ.)].
15. Зенгер В. Принципы структурной организации нуклеиновых кислот. Пер. с англ. Л.В. Малининой, В.В. Махал-диани. Под ред. Б.К. Вайнштей-
на. М.: Мир, 1987. 584 c. [Zaenger W. Principles of nucleic acids structure. Transl. from Engl. by L.V. Malinina, V.V. Mahaldiani. Ed. by B.K. Weinstein. Moscow: Mir, 1987. 584 p. (In Russ.)].
16. Дейчман А.М., Барышникова М.А., Косоруков В.С. Необходимость выявления CRISPR-подобных и других формируемых клеткой природных олигонуклеотидных структур для исследований и создания более совер-
шенных моделей управления молекулярно-генетическими, биохимическими (др.) процессами, в частности, при врожденных и приобретенных генетических патологиях. В кн: Сборник научных статей по итогам Межвузовского научного конгресса «Высшая школа: научные исследования». М., 2020. С. 87-92. [Deichman A.M., Baryshnikova M.A., Kosorukov V.S. The need to identify CRISPR-like and other natural oligonucleotide structures formed by the cell for research and the creation of improved models for the control of molecular genetic, biochemical (oth.) processes, in particular, in congenital and acquired genetic pathologies. In: Collection of scientific articles following the results of the Interuniversity Scientific Congress "Higher school: scientific research". M., 2020. Pp. 87-92. (In Russ.)].
17. Yang M.Y., Bowmaker M., Reyes A. et al. Biased Incorporation of Ribo-nucleotides on the Mitochondrial L-Strand Accounts for Apparent Strand-Asymmetric DNA Replication.
Cell 2002;111(4):495-505.
DOI: 10.1016/s0092-8674(02)01075-9.
18. Wolf Y.I., Koonin E.V. Origin of an animal mitochondrial DNA polymerase subunit via lineage-specific acquisition of a glycyl-tRNA synthetase from bacteria of the Thermus-Deinococcus group. Trends Genet 2001;17(8):431-3. DOI: 10.1016/s0168-9525(01)02370-8.
19. Дейчман А.М. Генетический код:
от потоков элементарных частиц (фотонов, др.) — до формирования геномов и генетического кода. В контексте гипотетического механизма биосинтеза олигонуклеотидов вне генома (монография). М.: Мир науки, 2017. 417 с. [Deichman A.M. Genetic code: from streams of elementary particles (photons, etc.) — to the formation of genomes and genetic code. In the context of the hypothetical mechanism of oligonucleotide biosynthesis outside the genome (monograph). Moscow: Mir nauki, 2017. 417 p. (In Russ.)].
20. Дейчман А.М. Межмолекулярные взаимодействия в самоорганизующихся биосистемах. В кн.: Сборник тезисов международной научной интернет-конференции «На стыке наук. Физико-химическая серия» Казанского (Приволжского) федерального университета (совместно с PaxGrid), 2013. С. 80—84. [Deichman A.M. Intermolecular interactions in self-organizing biosystems. In: Proceedings of the International Scientific Internet conference "At the junction of sciences. Physico-chemical series" Kazan (Volga) Federal University (together
with PaxGrid), 2013. Pp. 80—84. (In Russ.)].
21. Seligmann H. Mitochondrial swinger replication: DNA replication systematically exchanging nucleotides and short 16S ribosomal DNA swinger inserts. Biosystems 2014;125:22-31. DOI: 10.1016/j.biosystems.2014.09.012.
22. Trifonov E.N. The triplet code from first principles. J Biomol Struct Dyn 2004;22(1):1-11.
DOI: 10.1080/07391102.2004.10506975.
23. Maizels N., Weiner A.M. Phylogeny from function: evidence from the molecular fossil record that tRNA originated in replication, not translation. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91(15): 6729-34. DOI: 10.1073/pnas.91.15.6729.
24. Альтштейн А.Д., Ефимов А.В. Физико-химические основы происхождения генетического кода: стереохими-ческий анализ взаимодействий аминокислот и нуклеотидов, основанных на гипотезе прогенов. Молекулярная биология 1988;22(5):1411-29. [Altshtein A.D., Efimov A.V. Physico-chemical basis of the genetic code origin: stereochemical analysis of interactions of amino acids and nucleotides based on the progene hypothesis. Moleculyarnaya Biologiya = Molecular Biology 1988;22(5):1411-29. (In Russ.)].
25. Nelsestuen G.L. Amino acid-directed nucleic acid synthesis. A possible mechanism in the origin of life.
J Mol Evol 1978;11(2):109-20. DOI: 10.1007/BF01733887.
26. Seligmann H. Pocketknife tRNA hypothesis: anticodons in mammal mitochondrial tRNA side-arm loops translate proteins? Biosystems 2013;113(3):165-76.
DOI: 10.1016/j.biosystems.2013.07.004.
27. Michel C.J., Seligmann H. Bijective transformation circular codes and nucleotide exchanging RNA transcription. Biosystems 2014;118:39-50. DOI: 10.1016/j.biosystems.2014.02.002.
28. Шабалкин И.П., Шабалкин П.И., Ягубов А.С. Эволюция генетического алфавита и аминокислотного кода. Журнал эволюционной биохимии
и физиологии 2003;39(5):488-94. [Shabalkin I.P., Shabalkin P.I., Iagubov A.S. Evolution of the genetic alphabet and amino acid code. Zhurnal evolutsionnoy biokhimii i fiziologii = Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology 2003;39(5):488-94. (In Russ.)].
29. Хрусталев В.В. Биохимические механизмы мутационного давления в методологии вычислительной биологии: монография. Под ред.
Е.В. Барковского. Минск: БГМУ, 2010. 212 с. [Khrustalev V.V. Biochemical mechanisms of mutational pressure in the methodology of computational biology: monograph. Ed. by E.V. Barkovsky. Minsk: BSMU, 2010. 212 p. (In Russ.)].
30. Хрусталев В.В. Репликация, транскрипция, мутационное давление: монография. Под ред. Е.В. Барковского. Минск: БГМУ, 2011. 278 с. [Khrustalev V.V. Replication, transcription, mutational pressure: monograph. Ed. by E.V. Barkovsky Minsk: BSMU, 2011. 278 p. (In Russ.)].
34. Houmami N.E., Seligmann H.
Evolution of Nucleotide Punctuation Marks: From Structural to Linear
35. Seligmann H., Labra A. The relation between hairpin formation by mitochondrial WANCY tRNAs and the occurrence of the light strand replication origin in Lepidosauria. Gene 2014;542(2):248-57. DOI: 10.1016/j.gene.2014.02.021.
H. Seligmann. IntexOpen, 201S. Pp. 179— 194. DOI: 10.5772/intechopen.75453.
Signals. Front Genet 2017;S:36. DOI: 10.33S9/fgene.2017.00036.
38. Дейчман А.М. Возможные мем-
бран-связанные тонкие эффекты ми-кродоз биомакромолекул, их фрагментов и слабых взаимодействий на некоторые специфические иммунологические, биохимические и патологические процессы. В кн.: Тезисы XIII международной крымской конференции «Космос и биосфера». Симферополь: ИТ «АРИАЛ», 2019. С. 53-56. [Deichman A.M. Possible membrane-associated subtle effects of microdoses of biomacromolecules, their fragments and weak interactions on some specific immunological, biochemical and pathological processes. In: Abstracts of the XIII International Crimean Conference "Space and biosphere". Simferopol: IT "ARIAL", 2019. Pp. 53-56 (In Russ.)].
innate immune signaling. Nat Commun 2017;S:15676. DOI: 10.103S/ncomms15676.
31. Pellejero L.B., Mahdifar M., Ercolani G. et al. Using antibodies to control DNA-templated chemical reactions. Nat Commun 2020;11(1):6242. DOI: 10.1038/s41467-020-20024-3.
33. Olavarria J.V., Burzio V.A., Borgna V. et al. Long Noncoding Mitochondrial RNAs (LncmtRNAs) as Targets for Cancer Therapy. In book: Mitochondrial DNA - New Insights. Ed. by
32. Root-Bernstein M., Root-Bernstein R. The ribosome as a missing link in the evolution of life. J Theor Biol 2015;367:130-58. DOI: 10.1016/j.jtbi.2014.11.025.
36. Seligmann H. Mitochondrial tRNAs as light strand replication origins: Similarity between anticodon loops and the loop of the light strand replication origin predicts initiation of DNA replication. Biosystems 2010;99(2):85-93. DOI: 10.1016/j.biosystems.2009.09.003.
37. Qi N., Shi Y., Zhang R. et al. Multiple truncated isoforms of MAVS prevent its spontaneous aggregation in antiviral
ORCID автора / ORCID of author
А.М. Дейчман / A.M. Deichman: https://orcid.org/0000-0002-2514-3564
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 28.12.2021. Принята к публикации: 14.02.2022. Article submitted: 28.12.2021. Accepted for publication: 14.02.2022.
