ПРИМЕНЕНИЕ ОСНОВАНИЙ МАННИХА В КАЧЕСТВЕ АНТИКАНЦЕРНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Джафаров Иса Ага Оглу

УДК 547.541.3

Иса Ага оглу Джафаров

Азербайджанский государственный педагогический университет, Баку, Азербайджан Автор, ответственный за переписку: Иса Ага оглу Джафаров, [email protected]

ПРИМЕНЕНИЕ ОСНОВАНИЙ МАННИХА В КАЧЕСТВЕ АНТИКАНЦЕРНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Аннотация. Злокачественная опухоль представляет собой опухоль, свойства которой чаще всего делают её крайне опасной для жизни организма. Злокачественная опухоль состоит из раковых клеток. В результате ракового заболевания образуются бесконтрольно делящиеся клетки, способные к инвазии в прилежащие ткани и метастазированию в отдаленные органы. Раковая болезнь связана с нарушением пролиферации и дифференцировки клеток вследствие генетических нарушений. В связи с этим разработка лекарств и методов лечения злокачественных опухолей является важной и до сих пор не решённой научной задачей. В представленной работе показаны результаты исследований в области применения оснований Манниха в качестве антиканцерных препаратов в фармацевтической химии. Показано наличие высокой биологической активности синтезированных оснований Манниха, а также их высокая цитотоксичность в отношении раковых клеток.

Ключевые слова: основания Манниха, реакция аминометилирования, антиканцерная активность

Isa Aga Jafarov

Azerbaijan State Pedagogical University, Baku, Azerbaijan

Correspondent author: Isa Aga Jafarov, [email protected]

APPLICATION OF MANNICH BASES AS ANTI-CANCER DRUGS

Abstract. A malignant tumor is a tumor, the properties of which most often make it extremely dangerous for the life of the organism. A malignant tumor is made up of cancer cells. As a result of cancer, uncontrollably dividing cells are formed that are capable of invasion into adjacent tissues and metastasis to distant organs. Cancer disease is associated with impaired cell proliferation and differentiation due to genetic disorders. In this regard, the development of drugs and methods for the treatment of malignant tumors is an important and still unsolved scientific problem. The presented work shows the results of studies in the field of application of Mannich bases as anticancer drugs in pharmaceutical chemistry. The presence of high biological activity of the synthesized Mannich bases, as well as their high cytotoxicity against cancer cells, was shown.

Key words: biological activity, antibacterial properties, imidazoles, drugs, gram-positive bacteria

Основания Манниха обладают высокой биологической активностью, причем их активность проявляется в широком спектре биологических функций. Так, в обзоре [1] рассмотрена биологическая активность оснований Манниха, а также изучена взаимосвязь между их структурой и биологической активностью. Обзор широко охватывает литературные сообщения, раскрывающие основания Манниха как противораковые и цитотоксические агенты или соединения с потенциальной антибактериальной и противогрибковой активностью в последнее десятилетие. Также были включены наиболее важные исследования активности оснований Манниха в качестве антимикобактериальных

средств, противомалярийных средств или кандидатов в противовирусные средства. Обзор содержит также подробное описание противосудорожной, противовоспалительной, анальгезирующей и антиоксидантной активности оснований Манниха. Кроме того, были представлены некоторые второстепенные биологические активности оснований Манниха, такие как их способность регулировать кровяное давление или ингибировать агрегацию тромбоцитов, их противопаразитарное и противоязвенное действие, а также их использование в качестве средств для лечения психических расстройств.

Таблица 1.

Основания Манниха и их биологически активные свойства

Биологически активные свойства

Антибактериальные

Антифунгальные

Антиканцерные

Антималярийные

Основания Манниха Антивиральные

Субстрат-СН2-Ш.2 Антиконвульсантные

Антиинфламматорные

Анальгетические

Антиоксидантные

Энзим ингибируующие

Рецепторы лигандов

Антимикобактериальные

Цель работы [2]: явилась оценка противораковой активности селективных оснований Манниха методами in silico. В качестве методов использован рентгеноструктурный анализ белка рецептора эстрогена (PDB ID 2YAT), который был загружен из банка данных белков (PDB) и состыкован с целевыми основаниями Манниха. с использованием клиентского программного обеспечения Accelyrs Discovery Studio версии 2.5. На основании результатов анализа in silico целевых соединений со стандартным лекарственным средством тамоксифена идентифицировано соединение с наилучшей стыковкой, и его противораковая активность подтверждена с помощью анализа MTS in vitro с использованием Raju и Jurkat. клеточные линии. Показано, что соединение основания Манниха ^[(дифениламино)метил]ацетамид показало в четыре раза более высокую активность, чем стандартный тамоксифен, и может быть использовано для преодоления лекарственной устойчивости белка рецептора эстрогена.

В работе [3] была предоставлена новая серия оснований Манниха аналогов берберина, связанных с пиперазином, для проверки антиоксидантного и противоракового потенциала полученных аналогов. Алкоксигруппа в положении С-9 берберина была преобразована в гидроксильную функциональность для повышения способности конечных каркасов связываться с мишенью действия лекарственного средства в основном за счет гидрофобного эффекта, эффекта конъюгации, тогда как функциональность основания Манниха была введена в положение С-12 берберина. Каркасы были исследованы на их антиоксидантный потенциал по нейтрализации свободных радикалов в анализах FRAP и DPPH, а также на проверку их способности восстанавливать Fe+3 в анализе ABTS. Потенциал удаления радикалов конечных производных 4a - j оказался превосходным при IC50 .<13 мкг/мл и < 8 мкг/мл в анализах DPPH и ABTS, соответственно, в то время как некоторые аналоги показали значительную восстановительную способность Fe+3 с поглощением около 2 нм в анализе FRAP. Противораковые эффекты указанных соединений проверяли в отношении клеточной линии рака шейки матки Hela и Caski, адаптируя анализ SRB, в котором полученные аналоги продемонстрировали < 6 мкг/мл IC50 и >30 терапевтических индексов, таким образом проявляя низкие значения цитотоксичности в отношении малина. Линии клеток почки собаки Дарби (MDCK) в CC50с >125 мкг/мл. Следовательно, на основании

результатов биотестирования можно утверждать, что эти аналоги являются двойными активными агентами, поскольку поглотители активных форм кислорода и ингибиторы раковых клеток, поскольку соединения с функциональной группой галогена, имеют общий хороший фармакологический потенциал в анализах, изученных в этом исследовании.

О-Л

берберин

Новые монооснования Манниха (2-(4-гидрокси-3-((4-замещенный фенилпиперазин-1-ил)метил)бензилиден)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-он) были получены для оценки их цитотоксических/противораковых свойств, а также их ингибирующего действия на изоферменты карбоангидразы I и II человека (hCA I и II) [4]. Аминовую часть заменили на [Ы-фенилпиперазин (1), №бензилпиперазин (2), 1-(2-фторфенил)пиперазин (3), 1-(4-фторфенил)пиперазин (4), 1-(2-метоксифенил)пиперазин (4), )пиперазин (5)]. Структура синтезированных соединений охарактеризована методом ЯМР 1Н , 13C ЯМР и HRMS спектроскопии. Результаты цитотоксичности серии показали, что соединение 4 имело самое высокое значение избирательности опухоли (TS: 59,4), возможно, за счет индуцирования некротической гибели клеток в серии. Кроме того, все синтезированные соединения показали хороший профиль ингибирования в отношении изоферментов hCA I и II со значениями Й между 29,6 и 58,4 нМ и 38,1-69,7 нМ соответственно. Эти значения были ниже, чем у эталонного соединения AZA. Однако представляется, что соединения 4 и 2 можно рассматривать как соединения-лидеры исследований КА с наименьшими значениями Й в серии для дальнейших разработок.

Показано [5], что природные и синтетические нафтохиноны известны большим количеством видов биологической активности. Лавсон (2-гидрокси-1,4-нафтохинон) представляет собой простейшее встречающееся в природе соединение, получаемое из высушенных листьев хны (Lawsonia inermis). В литературе сообщалось, что некоторые производные лавсона проявляют противораковую активность. Следовательно, был разработан чистый и простой однореакторный метод для синтеза новых аминонафтохинонов, полученных из лавсона, с помощью трехкомпонентной реакции Манниха при комнатной температуре для потенциального противоракового применения. Авторы представляют небольшую серию оснований Манниха с различными аминами и ароматическими альдегидами с выходом от среднего до высокого. Синтезированные соединения охарактеризованы различными спектроскопическими методами. Противораковая активность (анализ 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ)) вместе с оценкой морфологии ядра (4',6-диамидино-2-фенилиндол или окрашивание DAPI), представлены оценка апоптоза (окрашивание акридиновым оранжевым/бромистым этидием), анализ гемолиза и ДНК-лестницы на клеточной линии HepG2 карциномы печени человека.

Рис. 1. Схема синтеза аминонафтохинонов на основе трехкомпонентной реакции [5].

Синтез шести оснований Манниха, полученных из гидроксикумаринов, осуществлен с умеренными выходами, два из этих производных описаны впервые [6]. Конформационный анализ был выполнен с помощью теоретических расчетов DFT, объясняющих образование стабильных шестичленных колец на основе внутримолекулярных водородных связей внутри структуры. Эти результаты коррелировали с антипролиферативной активностью. Биологическая активность оснований Манниха посредством их антипролиферативной активности в линии раковых клеток HeLa описана впервые, что свидетельствует о том, что соединения способны ингибировать пролиферацию при раке шейки матки более чем на 60%. Точно так же теоретическое моделирование фотофизических свойств было реализовано с многообещающими результатами.

В работе [7] серия реакций с изолированными природными флавоноидами (2-фенилхромен-4-он) и флаваноном (2,3-дигидро-2-фенилхромен-4-он) через основание Манниха была проведена в однореакторной трехкомпонентной реакции. Исследована взаимосвязь структура-активность (SAR), которая показывает противораковую активность природных соединений и их оснований Манниха. Флавоны заменены на имин в положении С-8, а у флаванонов реакция протекает в положениях С-8 и С-3. Спектроскопические методы охарактеризовали все выделенные и вновь синтезированные производные. Противораковую активность проверяли на HeLa и MCF-7 (линии раковых клеток) и BHK-21 (линия нормальных клеток). Использование иодида пропидия (PI) и окрашивание DAPI в качестве флуоресцентной микроскопии подтвердило апоптотический эффект сильнодействующего соединения. Кроме того, его оценивали с помощью анализа клеточного цикла с помощью проточной цитометрии, активных форм кислорода и продукции лактатдегидрогеназы. Активность каспаз-9 и -3 оценивали по потенциалу митохондриальной мембраны. Производное нарингенина ((2S)-4',5,7-тригидроксифлаван-4-он), в котором реакции происходят в положении С-3, были активнее других.

Целью работы [8] была предоставить новые рационализированные производные на основе ядра берберина, которые могут проявлять многообещающую антиоксидантную и цитотоксическую активность. Было получено N-основание Манниха изохинолинового алкалоида - берберина, содержащего замещенные бензотиазольные фрагменты. Новые синтезированные аналоги были проверены in vitro на антиоксидантную эффективность в отношении свободных радикалов 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) и 2,2'-азино-бис(3-этилбензотиазолин-6-сульфоновой кислоты) (ABTS) и in vitro цитотоксичность по отношению к клеточным линиям рака шейки матки (HeLa и CaSki), клеточной линии рака яичников (SK-OV-3) и клеточной линии рака почки человека (Caki-2). Цитотоксичность соединений по отношению к нормальным клеточным линиям исследовали с использованием нераковой клеточной линии почки собаки Madin-Darby (MDCK). Показано, что аналоги, содержащие метоксигруппу, кислотную функциональность и цианогруппу, продемонстрировали замечательный потенциал удаления радикалов в биоанализах DPPH и ABTS. Мощная цитотоксичность, проявляемая берберином в отношении клеточной линии

HeLa, объясняется наличием 2-аминобензотаизольного фрагмента и его 6-хлорконгенера в бербериновом ядре, а также 6-цианогруппы в бензотиазольном ядре. Кольцо показало сильную чувствительность к клеточной линии CaSki, в то время как подвергшиеся воздействию каркасы продемонстрировали пониженную активность в отношении клеточной линии SK-OV-3. Кроме того, соединение с фрагментом 2-аминобензотаизола, соединение с метоксифункциональной группой и соединение с цианогруппой проявили наиболее выраженный цитотоксический эффект в клеточной линии Caki-2. Их структура была выяснена с помощью FT-IR, 1H ЯМР, 13C ЯМР и элементного анализа. Установлено, что основания N-Манниха берберина были эффективно получены с использованием фармакологически разнообразных замещенных 2-аминобензотиазольных соединений, и конечные соединения оказались чрезвычайно активными в антиоксидантном и цитотоксическом анализе.

В работе [9] осуществлен синтез гибридизующихся молекул на основе соединения 6-(4-фенилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламина путем усиления его биологической активности с другими гетероциклами и определения противораковой активности полученных соединений. С этой целью в качестве ведущего соединения использовали 6-(4-фенилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламин (4), известное своей противоопухолевой активностью. Синтез ведущего соединения осуществлен с использованием 1-(5-нитропиридин-2-ил)-4-фенилпиперазина (3), полученного по новой методике взаимодействием N-фенилпиперазина (2) и 2-хлор- 5-нитропиридин. 6-(4-фенилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламин (4) превращали в соединение 5, активное промежуточное соединение, путем замещения одного из атомов водорода амина этилбромацетатом. К полученному сложноэфирному продукту (5) с последующим гидразированием (6) добавляли арилизоцианат для получения активного промежуточного соединения (8). Затем путем серии замещений через реакции циклизации и конденсации были синтезированы тиазолидинон (9),

I,3,4-оксадиазол (7) и 1,2,4-триазол (10). Новые основания Манниха (11a-f и 12a-f) были получены с использованием гетероциклов оксазола (7) и триазола (10) с праймерами или вторичными аминосоединениями. Характеристика соединений была завершена с использованием методов спектроскопии FT IR, 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР, HRMS и метода элементного анализа. Затем химические вещества были протестированы на их противораковую активность в отношении клеточных линий рака предстательной железы PC3 [ATCC, CRL-1435], LNCaP [ATCC, CRL-1740] и DU145 [ATCC, HTB-81]. Результаты показали, что основания Манниха проявляли умеренную цитотоксическую активность в отношении протестированных раковых клеток.

Сообщается [10], что в исследованиях противоопухолевых препаратов существует потребность в синтезе соединений с селективной цитотоксичностью по сравнению с имеющимися на рынке противоопухолевыми препаратами. Текущее исследование было направлено на определение цитотоксичности бис-оснований Манниха в отношении плоскоклеточной карциномы полости рта человека (OSCC).Основания Манниха показали многообещающую цитотоксичность в низком микромолярном диапазоне в диапазоне 1,7-27 мкМ против линий клеток OSCC. Соединения с самым высоким значением селективности экспрессии (PSE) (318,1) и с самым высоким значением избирательности опухоли (TS) (TS1:

II,2, TS2: 15,8) показали многообещающую селективную цитотоксичность по отношению к линиям раковых клеток. Кроме того, Вестерн-блот-анализ показал, что синтезированное соединение индуцирует активацию каспазы-3 в клетках HSC-2.

Синтезирован ряд 5-(пиридин-4-ил)-№замещенных-1,3,4-оксадиазол-2-аминов (3a-d), 5-(пиридин-4-ил)-№замещенных-1, циклизацией производных гидразинкарботиоамида, полученных из гидразида изоникотиновой кислоты [11]. Аминоалкилирование указанных соединений формальдегидом и различными вторичными аминами дает основания Манниха. Строение вновь синтезированных соединений подтверждено на основании их спектральных данных и элементного анализа. Все соединения были проверены на их противораковую активность in vitro в отношении шести линий раковых клеток человека и нормальных клеток

фибробластов. Шестнадцать из испытанных соединений проявляли значительную цитотоксичность в отношении большинства клеточных линий. Было обнаружено, что синтезированные основания Манниха проявляют наибольшую активность. Основание Манниха показало более сильную цитотоксическую активность против рака желудка NUGC (IC50=0,021 мкМ), чем стандартный CHS 828 (IC50=0,025 мкМ). Нормальные клетки фибробластов WI38 были поражены в гораздо меньшей степени (IC50>10 мкМ).

Ряд из 18 новых оснований N-Манниха, полученных из 5-адамантил-1,2,4-триазол-3-тиона, был синтезирован и охарактеризован с использованием ЯМР-спектроскопии и метода рентгеновской дифракции [12]. Все производные оценивали на предмет их противоракового потенциала в отношении четырех линий раковых клеток человека. Несколько испытанных соединений проявили хорошую цитотоксическую активность в отношении клеточных линий K562 и HL-60 наряду с выраженной селективностью, показывая более низкую цитотоксичность в отношении нормальных фибробластов MRC-5 по сравнению с раковыми клетками. Влияние полученных соединений на клеточный цикл исследовали методом проточной цитометрии. Установлено, что эти соединения вызывают накопление клеток в фазах subGl и G1 клеточного цикла и индуцируют каспазозависимый апоптоз, в то время как антиангиогенные эффекты этих аддуктов подтверждены в ЭА. hy926 с использованием анализа образования трубочек. Далее взаимодействие белка Bax с исследуемым соединением было исследовано с помощью молекулярного моделирования с применением комбинированного подхода молекулярного докинга/молекулярной динамики.

9-деметилированное производное изохинолинового алкалоида берберина было дериватизировано по его изохинолиновому фрагменту с использованием енаминов, полученных из формальдегида и морфолина, пиперидина, карбазола и шести пиперазинов с различными замещениями, с образованием оснований Манниха, биологические эффекты которых оценивались in vitro. [13]. Стандартные тесты определили их потенциал удаления радикалов и антиоксидантную способность, снижающую содержание железа (FRAP). Эффективность ингибирования роста рака оценивали с использованием клеточных линий рака шейки матки HeLa и CaSki, а их цитотоксичность по отношению к нормальным клеточным линиям оценивали с использованием клеточных линий почек собак Madin-Darby (MDCK). Производные пиперазина, содержащие гетероциклический заместитель азота, такой как пиридильное или пиримидильное кольцо, оказались наиболее активными антиоксидантными и противоопухолевыми агентами.

Синтезирован ряд 3-замещенных 4-[5-(4-метокси-2-нитрофенил)-2-

фурфурилиден]амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов [14]. Аминометилирование этих соединений формальдегидом и различными вторичными аминами дает основания Манниха. Эти соединения были охарактеризованы на основе данных ИК, 1Н-ЯМР, масс-спектрометрии и элементного анализа. Недавно синтезированные соединения были проверены на их противораковую активность в отношении панели из 60 клеточных линий, полученных из семи типов рака, а именно рака легких, толстой кишки, меланомы, почек, яичников, ЦНС и лейкемии. Некоторые из соединений были немного более мощными, чем используемые в медицине контрольные препараты.

Сообщается [15], что фенольные основания Манниха, полученные из гидроксихалконов, демонстрируют замечательную цитотоксическую активность в отношении линий раковых клеток. Однако точный механизм действия до сих пор частично не выяснен. Исследовано взаимодействие двух гидроксихалконов и их производных Манниха с ДНК тимуса теленка (цДНК). Для изучения взаимодействия использовали тонкослойную хроматографию и спектроскопию в УФ-видимой области. Константу связывания определяли спектрофотометрическим титрованием в УФ-видимой области. Активность соединений в отношении расщепления ДНК изучали с помощью электрофореза в агарозном геле. Взаимодействие соединений с цтДНК показало относительно высокую внутреннюю константу связывания (4-5x104 М-1). Результаты указывают на наличие слабых нековалентных взаимодействий между исследованными

производными с цДНК. Некоторые соединения показали небольшую активность в отношении расщепления ДНК pBR322. Установлено, что полученные результаты дают дополнительные сведения о ранее задокументированной цитотоксичности против опухолевых клеточных линий гидроксихалконов и их производных Манниха.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Cheorghe R. Mannich bases in medicinal chemistry and drug design // European Journal of Medicinal Chemistry. 2015. Vol. 89, N 7. pp. 743-816.

2. Muruganandam L., Maheswari R. Anticancer studies of selective Mannich bases in silico method // International Journal of Current Pharmaceutical Research. 2018. Vol. 10, N 2. pp. 81-87.

3. Bhupendra M., Rahul P., Keim Y-S., Kim D-H. Synthesis of N-Mannich bases of berberine linking piperazine moieties revealing anticancer and antioxidant effects // Saudi J. Biol. Sci. 2017. Vol. 24, N 1. pp. 36-44.

4. Tugrak M., Gul H., Bandow K., Sakaqani H. Synthesis and biological evaluation of some new mono Mannich bases with piperazines as possible anticancer agents and carbonic anhydrase inhibitors // Bioorg. Chem. 2019. Vol. 90. pp. 103095-103101.

5. Pratik N., Falquni S., Hitarthi V., Devkar R. Synthesis and characterization of Mannich bases of lawsone and their anticancer activity // Synthetic Communications. 2020. Vol. 50, N 11. pp. 1724-1735.

6. Durand-Niconoff J.S., Ortiz-Blanco E., Sosa-Ortiz G., Olivares J., Juarez E. Mannich bases of hydroxycoumarins: synthesis, DFT/QTAIM computational study and assessment of biological // RSC Advances. 2021. Vol. 11, N 50. pp. 31260-31271.

7. Bhatti H.A., Rubina R., Faisal R., Sumera Z. Synthesis and antitumor activities of novel Mannich base derivatives derived from natural flavonoids // Human Health. 2020. Vol. 2, N 2. pp. 131-137.

8. Mistry B., Keum Y-S., Pandurangan M., Hwan D. Synthesis and Evaluation of Antioxidant and Cytotoxicity of the N-Mannich Base of Berberine Bearing Benzothiazole Moieties // Anti-Cancer agent in Medicinal Chemistry/ Formerly Current Medicinal Chemistry. 2017. Vol. 17, N 12. pp. 24-29.

9. Demirci S., Demirbas N. Anticancer activities of novel Mannich bases against prostate cancer cells // Medicinal Chemistry Research. 2019. Vol. 28. pp. 1945-1958.

10. Yamali C., Gul H. Cytotoxic effects of Mannich bases via induction of caspase-3 pathway on human oral squamous cell carcinoma // Journal of the Turkish Chemical Society. 2021. Vol. 8, N 1. pp. 187-194.

11. Youssef N., Megally A., Monir K. Synthesis and anticancer evaluation of 1,3,4-oxadiazoles, 1,3,4-thiadiazoles, 1,2,4-triazoles and Mannich bases // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2015. Vol. 63, N 5. pp. 369-376.

12. Milosev M., Jakovljavic K., Joksovic M., Stanojkovic T. Mannich bases of 1,2,4-triazole-3-thione containing adamantane moiety: Synthesis, preliminary anticancer evaluation, and molecular modeling studies // Chem. Biol. Drug. Des. 2017. Vol. 89, N 6. pp 943-952.

13. Bhupendra M., Patel R., Young S-K., Noorzai R. Synthesis of Mannich base derivatives of berberine and evaluation of their anticancer and antioxidant effects // Journal of Chemical Research. 2016. Vol. 40, N 2. pp. 321-326.

14. Shivarama B., Verendra B., Shivananda M., Poojary B. Synthesis characterization and anticancer activity studies on some Mannich bases derived from 1,2,4-triazoles // Eur. J. Med. Chem. 2003. Vol. 38, N 7-8. pp. 759-767.

15. Rozmer Z., Bernardes A., Caridad N., Perjesi P. Study on the Interaction of 4'-Hydroxychalcones and their Mannich Derivatives with Calf Thymus DNA by TLC and Spectroscopic Methods, a DNA Cleavage Study // Open Medicinal Chemistry Journal. 2020. Vol. 14. pp. 122-129.

REFERENCES

1. Cheorghe R. Mannich bases in medicinal chemistry and drug design // European Journal of Medicinal Chemistry. 2015. Vol. 89, N 7. pp. 743-816.

2. Muruganandam L., Maheswari R. Anticancer studies of selective Mannich bases in silico method // International Journal of Current Pharmaceutical Research. 2018. Vol. 10, N 2. pp. 81-87.

3. Bhupendra M., Rahul P., Keim Y-S., Kim D-H. Synthesis of N-Mannich bases of berberine linking piperazine moieties revealing anticancer and antioxidant effects // Saudi J. Biol. Sci. 2017. Vol. 24, N 1. pp. 36-44.

4. Tugrak M., Gul H., Bandow K., Sakaqani H. Synthesis and biological evaluation of some new mono Mannich bases with piperazines as possible anticancer agents and carbonic anhydrase inhibitors // Bioorg. Chem. 2019. Vol. 90. pp. 103095-103101.

5. Pratik N., Falquni S., Hitarthi V., Devkar R. Synthesis and characterization of Mannich bases of lawsone and their anticancer activity // Synthetic Communications. 2020. Vol. 50, N 11. pp. 17241735.

6. Durand-Niconoff J.S., Ortiz-Blanco E., Sosa-Ortiz G., Olivares J., Juarez E. Mannich bases of hydroxycoumarins: synthesis, DFT/QTAIM computational study and assessment of biological // RSC Advances. 2021. Vol. 11, N 50. pp. 31260-31271.

7. Bhatti H.A., Rubina R., Faisal R., Sumera Z. Synthesis and antitumor activities of novel Mannich base derivatives derived from natural flavonoids // Human Health. 2020. Vol. 2, N 2. pp. 131137.