CC BY
8УДК 547.541.2.
Иса Ага оглу Джафаров
Азербайджанский Государственный Педагогический Университет, Баку,
Азербайджан
ПРИМЕНЕНИЕ ОСНОВАНИЙ МАННИХА В КАЧЕСТВЕ АНТИОКСИДАНТОВ
Аннотация. В представленной работе осуществлен анализ результатов научных исследований в области применения оснований Манниха в качестве антиоксидантов. Показаны основные направленияиспользования органических аминометокси производных и отмечены перспективы применения этих соединений в качестве антиоксидантов для различных окислительных процессов, а также в качестве добавок к топливам и маслам
Ключевые слова: основания Манниха, топлива, масла, антиоксиданты, присадки, антимикробные препараты
Isa Aga Jafarov
Azerbaijan State Pedagogical University, Baku, Azerbaijan
APPLICATION OF MANNICH BASES AS ANTIOXIDANTS
Abstract. In the presented work, an analysis of the results of scientific research in the field of the use of Mannich bases as antioxidants was carried out. The main directions of the use of organic aminomethoxy derivatives are shown and the prospects for the use of these compounds as antioxidants for various oxidative processes, as well as additives to fuels and oils are noted.
Keywords: Mannich bases, fuels, oils, antioxidants, additives, antimicrobials
Основания Манниха являются целевыми продуктами реакции аминометилирования, являющейся одной из важнейших реакций для построения азотсодержащих соединений. Большинство этих соединений очень реакционноспособны и признаны обладающими мощной разнофункциональной биологической активностью, такой как противовоспалительное, противораковое, противофилярийное, антибактериальное, противогрибковое, противосудорожное, глистогонное, противотуберкулезное, анальгезирующее, анти-ВИЧ, противомалярийное, антипсихотическое, противовирусное действие и т. д. [1].
Однако, следует отметить и тот факт, что основания Манниха обладают высокой антиоксидантной активностью. В этой работе представлены результаты исследований в области изучения антиоксидантных свойств оснований Манниха, осуществленные в последние десятилетия. Так, в работе [2] осуществлен синтез связанных с дофамином
NH?
(дофамин)оснований Манниха ванилина, полученных с помощью одностадийной реакции, включающей подход «зеленой химии» и исследование антиоксидантной и антитирозиназной активности. Авторы показывают, что новый однореакторный синтез производных ванилина, связанных с основанием Манниха и дофамином, может быть осуществлен с помощью зеленой химии без использования катализатора. Полученные соединения охарактеризованы с помощью спектров FTIR и ЯМР
113 »-»
( H и C), масс-спектров и элементного анализа. Всего было синтезировано 12 соединений и оценена их антиоксидантная и антитирозиназная активность. Антиоксидантная активность 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH), оксида азота (NO), перекиси водорода (H2O2) и 2,2'-азино-бис(3-этилбензотиазолин-6-сульфоновой кислоты) (ABTS) и анализы диаммония, удаление радикалов ABTS*+ и перекисное окисление линолевой кислоты использовали для скрининга всех синтезированных соединений на антитирозиназную активность и цитотоксичность в отношении клеточных линий MCF-7 и Vero. Установлено, что некоторые из синтезированных оснований Манниха ингибировали (IC50: 11,02 мкг/мл) активность удаления DPPH в большей степени, чем стандартный BHT (IC50 : 25,17 мкг/мл), и показали высокую активность в анализах удаления H2O2 и NO. Соединениебыло более эффективным (96,21%) в отношении ABTS, а другое соединение было более эффективным (95,28%) в отношении антиоксиданта 2,2'-азобис(2-амидинопропан)дигидрохлорида, чем стандартный тролокс. Все синтезированные соединения были проверены на ингибирующую активность против тирозиназы. Показано, что целевое соединение обладало более высокой активностью в отношении тирозиназы (IC50=10,63 мкг/мл), чем коджиевая кислота (IC50=21,52 мкг/мл), и было более цитотоксичным (GI50 0,01 мкМ) в отношении клеточной линии MCF-7, чем стандарт доксорубицина и другие испытанные соединения.
Сообщается [3], что с ростом требований, предъявляемых к смазочным материалам для автомобильных двигателей и трансмиссий, возникла необходимость в улучшении функций смазочных материалов. Современные смазочные материалы изготавливаются из ряда базовых жидкостей и химических добавок для улучшения их функционирования или придания им некоторых новых эксплуатационных свойств. В этом исследовании некоторые основания Манниха были получены с использованием и-крезола, формальдегида и различных полиэтиленполиаминов. Фосфосульфурированные основания Манниха были также получены с использованием P2S5. Строение полученных соединений подтверждено методами ИК-, ЯМР-спектроскопии и определением молекулярной массы. Эффективность приготовленных оснований Манниха, а также их фосфосульфурированных производных исследовали в качестве антиоксидантов и детергентов/диспергаторов. Установлено, что эффективность действия присадок возрастает с увеличением количества групп -NH в используемых аминах.
9-деметилированное производное изохинолинового алкалоида берберина было дериватизировано по его изохинолиновому фрагменту с использованием енаминов, полученных из формальдегида и морфолина, пиперидина, карбазола и шести пиперазинов с различными замещениями, с образованием основных продуктов Манниха, биологические эффекты которых оценивались in vitro. Стандартные тесты определили их потенциал удаления радикалов и антиоксидантную способность, снижающую содержание железа (FRAP). Эффективность ингибирования роста рака оценивали с использованием клеточных линий рака шейки матки HeLa и CaSki, а их цитотоксичность по отношению к нормальным клеточным линиям оценивали с использованием клеточных линий почек собак Madin-Darby (MDCK). Производные пиперазина, содержащие гетероциклический заместитель азота, такой как пиридильное или пиримидильное кольцо, оказались наиболее активными антиоксидантными и противоопухолевыми агентами [4].
берберин
Целевые производные оснований Манниха были синтезированы реакцией 1,3,4-оксадиазол-2-тиона с формальдегидом и соответствующими ароматическими аминами в работе [5]. Эти соединения были подвергнуты 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР и масс-спектрометрическому анализу. 1,3,4-оксадиазол-2-тион и его соответствующие основания Манниха, подвергали скринингу in silico в качестве ингибиторов уреазы с использованием кристаллической структуры уреазы в качестве модельного фермента. Кроме того, целевые соединения оценивали на ингибирование уреазы in vitro и антиоксидантную активность с использованием тиомочевины и пропилгаллата в качестве стандартов соответственно.Оценка докинга целевых соединений позволяет предположить, что они являются многообещающими ингибиторами уреазы. Впоследствии исследования уреазы фасоли in vitro подтвердили результаты виртуального скрининга и обнаружили, что синтезированные соединения очень сильнодействующие ингибиторы уреазы со значениями полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50) в диапазон от 5,93 ± 0,13 до 9,76 ± 0,11 относительно тиомочевины (IC50 = 21,25 ± 0,15). Кроме того, эти соединения также проявляли более высокую антиоксидантную активность, чем пропилгаллат. Авторы показали, что ввиду их сильного ингибирования уреазы и антиоксидантной активности, эти основания Манниха имеют потенциал в качестве новых кандидатов для разработки противоязвенных препаратов.
Человечество всегда страдало от множества болезней. Поэтому в области медицинской химии возникла острая потребность в разработке и открытии новых и сильнодействующих молекулярных соединений. В работе [6] тринадцать производных тетрагидрохинолина были синтезированы и биологически оценены на предмет их антиоксидантной, ингибирующей фермент а-амилазы, антипролиферативной и противовоспалительной активности. При этом одно соединение показало самую низкую IC50 29,19 ± 0,25 мкг/мл за счет удаления свободных радикалов DPPH. Тогда как другие соединения показали значительную антиоксидантную активность в анализах общей антиоксидантной способности (TAC) и общей восстановительной способности (TRP).
Показано [7], что фотоокисление А2Е может быть связано с заболеваниями макулы, и антиоксиданты могут служить терапевтическими агентами при этих заболеваниях. Ингибиторы фотоокисления А2Е получали по реакции Манниха из антиоксидантов кверцетина и сезамола. Эти соединения содержат водорастворимые аминогруппы, и некоторые из них являются более сильными ингибиторами фотоокисления А2Е, чем кверцетин.
PvV0H
сезамол
кверцетин
Считается, что А2Е, пигмент липофусцина пигментных клеток сетчатки, играет роль в заболеваниях сетчатки, таких как дегенерация желтого пятна, и в качестве терапевтических подходов были предложены методы предотвращения его образования или смягчения его разрушительных эффектов. А2Е представляет собой бис-ретиноид пиридинияи образуется внутриклеточно из ретиналя и фосфатидилэтаноламина . Исследования показали, что А2Е фотосенсибилизирует образование синглетного кислорода при облучении в видимой области, что приводит к образованию продуктов автоокисления, в том числе нонаоксирана, возникающего в результате эпоксидирования олефинов А2Е. Предполагается, что эти продукты окисления приводят к повреждению и гибели клеток. Антиоксиданты, такие как антоцианы, выделенные из черники, витамин Е и ресвератрол, могут ингибировать автоокисление А2Е. В попытке подготовить более стабильные и эффективные
антиоксиданты, чем антоцианы, в недавнем исследовании были использовали кверцетин, связанный с антиоксидантами, такими как куркумин и кофейная кислота, для ингибирования окисления А2Е.
В патенте [8] отмечается, что антиоксидантная композиция, эффективная для стабилизации бензина и компонентов бензина, содержит приблизительно от 50 до 95 мас.% по меньшей мере одного основания Манниха и приблизительно от 5 до 50 мас.% по меньшей мере одного амина. Основание Манниха получают из и-замещенных фенолов или жидкости из скорлупы орехов кешью. Настоящее изобретение относится к разработке новой антиоксидантной композиции для использования в автомобильном бензиновом топливе.
В работе [9]4-(3-алкил/арил-4,5-дигидро- 1H-1,2,4-триазол-5-он-4-илазометин)-2-метоксифенилбензоаты обрабатывали 2, 6-диметилморфолином в присутствии формальдегида по реакции Манниха для синтеза шести новых 4-[1-(2,6-диметилморфолин-4-ил-метил)-3-алкил(арил)-4,5-дигидро-триазол-5-он-4-ил-азометин]-2-метоксифенилбензоатов. Структуры синтезированных шести новых гетероциклических соединений охарактеризованы методами ИК, 13С-ЯМР и Н-ЯМР спектроскопии. Новые 4-[1-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)-3-алкил(арил)-4,5 -дигидротриазол-5-он-4-илазометин] -2-метоксифенил бензоаты были
исследованына антиоксидантные свойства in vitro с использованием снижения мощности, удаления свободных радикалов и активности хелатирования металлов. Для измерения восстановительной способности исследовали превращение Fe3+-Fe2+ в присутствии соединения по методу Oyaizu. Способность синтезированного соединения отдавать атомы водорода или электроны измеряли с помощью DPPH ' по методу Блуа. Хелатирующий эффект ионов двухвалентного железа соединением определяли по методу Dinis, Madeira & Almeida BHT, BHA, EDTA и а-токоферол использовали в качестве эталонных антиоксидантных соединений. Новые соединения были исследованы in vitro .на антимикробные свойства в отношении 6 различных микроорганизмов ( Bacillus substilis (ATCC11774) , BacilluscCereus (ATCC11778) , Staphylococcus aureus (ATCC6538), Escherichia coli (ATCC25922) , Pseudomonas
aeruginosa (ATCC27853) и Klebsiella pneumonia (ATCC4352)) методом лунок с агаром.
В работе [10]описан синтез ди-[2-(3-алкил/арил-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-5-он-4-ил)-азометинфенил]изофталатов из реакций 3-алкил/арил-4-амино-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-5-онов с ди-(2-формилфенил)изофталатом. Затем полученное соединениеобрабатывали морфолином в присутствии формальдегида с получением ди-{2-[1-(морфолин-4-илметил)-3-алкил(арил)-4,5 -дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-5-он-4-ил] -
азометинфенил}изофталатов. Синтезированные соединения были охарактеризованы с помощью ИК, 1НЯМР и С ЯМР спектральных данных.Кроме того, синтезированные соединения были проверены на их противомикробную активность. Также антиоксидантные свойства вновь синтезированных соединений были проанализированы на предмет их потенциальной антиоксидантной активности in vitro тремя различными методами (восстанавливающая способность, удаление свободных радикалов и активность хелатирования металлов). Эти
антиоксидантные активности сравнивали со стандартными антиоксидантами, такими как BHA, BHT, EDTA и в-токоферол.
Сообщается [11], что производные основания Манниха бензимидазолов обладают многими фармакологическими свойствами, такими как антиоксидантные, противовоспалительные, противораковые, противовирусные, глистогонные и играют важную роль в области медицины. Поскольку эти препараты клинически полезны при лечении микробных инфекций, а также проявляют другую терапевтическую активность, это способствовало разработке более сильнодействующих, новых и клинически значимых соединений. В этом обзоре обсуждаются синтез и различные виды биологической и антиоксидантнойактивности новых оснований Манниха производных бензимидазола.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Bala S., Sharma N., Kajal A., Kamboj S.Mannich Bases: An Important Pharmacophore in Present Scenario // Internat. Journal Med. Chem., 2014, No 12, Pp. 191072-191079
2. Mani A., Ahamed A., Ali D., Alanfi S., Akbar I.Dopamine-Mediated Vanillin Multicomponent Derivative Synthesis via Grindstone Method: Application of Antioxidant, Anti-Tyrosinase, and Cytotoxic Activities // Drug Design, Development and Therapy, 2021, Vol. 15, Pp. 807-822
3. Ghosh P., Hoque M.Mannich bases and Phosphosulphurized Mannich bases: Synthesis, characterization and performance evaluation as potential lube oil additives // Journal of Scientific and Industrial Research, 2015, Vol. 74, N 3, Pp. 150-154
4. Mistry B., Patel R., Keum Y-S., Noorzai R.Synthesis of Mannich base derivatives of berberine and evaluation of their anticancer and antioxidant effects // Journal of Chemical Research, 2016, Vol. 40, N 2, pp. 316-319
5. Akram M., Abdul R., Saeed A., Faiz A.Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies of Mannich bases derived from 1, 3, 4-oxadiazole-2-thiones as potential urease inhibitors // Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 2018, Vol. 17, N 1, pp. 172-179
6. Farooq S., Mazhar A., Ghouri A., Ullah N.One-Pot Multicomponent Synthesis and Bioevaluation of Tetrahydroquinoline Derivatives as Potential Antioxidants, a-Amylase Enzyme Inhibitors, Anti-Cancerous and Anti-Inflammatory Agents // Molecules, 2020, Vol. 25, N 11, pp. 27102714
7. Joshi D., Field J., Murphy J., Abdelrahim M.Synthesis of antioxidants for prevention of age-related macular degeneration // Journal of Natural Prod., 2013, Vol. 76, N 3, pp. 450-454
8. Patent US 7470292B2.2004 Antioxidant composition for motor gasoline/ Gupta A., Puri S., Chand S., Sharma V., Manoharan R., Prashad R. /
9. Yilmaz Y., Harmankaya A., Manap S., Yuksek H.Antioxidant and Antimicrobial Activities of Some Newly Synthesized 4-[1- (2,6-Dimethylmorpholin-4-yl-methyl)-3-alkyl(aryl)-4,5-dihydro-1H-1,2,4- triazol-5-on-4-yl-azomethine]-2-methoxyphenyl benzoates // Eurasia Proceedings of Science Technology Engineering and Mathematics, 2018, N 2, pp. 72-80
10.Yuksek H., Ozdemir G., Manap S., Yilmaz Y.Synthesis and Investigations of Antimicrobial, Antioxidant Activities of Novel Di-[2-(3-alkyl/ aryl-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-one-4-yl)-azomethinephenyl] Isophtalates and Mannich Base Derivatives // Acta Pharmacetica Sciencia, 2022, Vol. 60, N 4, pp. 126-134
11. Sethi R., Arora S., Neelam J., Sandeep J.Mannich Bases of 2-Substituted Benzimidazoles -A Review // Journal of Pharmaceutical Technology, Research and Management, 2015, Vol. 3, No 2, pp. 97-111
Информация об авторах
И.А. Джафаров - старший преподаватель кафедры химии Азербайджанского
ГосударственногоПедагогического Университета, Баку, Азербайджан
Information about the authors
I.A. Jafarov - Senior Lecturer, Department of Chemistry, Azerbaijan State Pedagogical
University, Baku, Azerbaijan
