CC BY
6
Раздел 1.4.9.
Биоорганическая химия
УДК 547.541.2
DOI: 10.17122/bcj-2022-2-29-42
Э. Г. Мамедбейли (д.х.н., проф.), И. Г. Аюбов (к.х.н., доц.), С. В. Исмайылова (н.с.), Г. Э. Гаджиева (с.н.с.)
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПИПЕРИДИНСОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВАНИЯ МАННИХА
Институт нефтехимических процессов им. Ю. Г. Мамедалиева Национальной Академии Наук Азербайджана, лаборатория «Исследование антимикробных свойств и биоповреждений» AZ 1025, Республика Азербайджан, г. Баку, пр. Ходжалы, 30; e-mail: nkpi@nkpi.az
E. H. Mammadbeyli, I. H. Ayyubov, S. V. Ismayilova, G. E. Hajiyeva
BIOLOGICALLY ACTIVE PIPERIDIN-CONTAINING
MANNICH BASES
Institute of Petrochemical Processes of National Academy of Sciences of Azerbaijan 30, Prospekt Khodzhaly Str., AZ 1025, Baku, Azerbaijan Republic; e-mail: nkpi@nkpi.az
Представлен обзор результатов научных исследований в области синтеза и изучения биологически активных свойств пиперидинсодержащих оснований Манниха, осуществленных в последние годы. Показано наличие высокой биологической активности у аминометоксипроизводных, содержащих пиперидиновый фрагмент. Сообщается, что некоторые пиперидиновые основания Манниха обладают высокой антибактериальной активностью в отношении S.aureus, Sepidermidis, E.coli, K.pneumoniae, P.aeruginosa, S.typhi, Sh.flexneri и Pr.mirabilis, а также антифунгальной активностью против M.gypseum, M.canis, T.mentagrophytes, T.rubrum и C.albicans.
Ключевые слова: антимикробные свойства; биологическая активность; основания Манниха; пиперидин; фунгициды.
Пиперидин (пентаметиленимин) - представляет собой шестичленный насыщенный цикл с одним атомом азота и по своим химическим свойствам является типичным вторичным алифатическим амином.
N Н
В представляемой статье осуществлен анализ научных результатов исследований в области синтеза и нахождения областей применения пиперидинсодержащих оснований Манниха. Так, в обзоре 1 обсуждается биологическая активность оснований Манниха, полученных из различных суб-
Дата поступления 16.01.22
A review of the results of scientific research in the field of synthesis and study of the biologically active properties of piperidine-containing Mannich bases carried out in recent years is presented. The presence of high biological activity in aminomethoxy derivatives containing a piperidine fragment was shown. Some Mannich piperidine bases are reported to have high antibacterial activity against S.aureus, S.epidermidis, E.coli, K.pneumoniae, P.aeruginosa, S.typhi, Shflexneri and Pr.mirabilis, as well as antifungal activity against M.gypseum, M.canis, Tmentagrophytes, T.rubrum and C.albicans.
Key words: antimicrobial properties; biological activity; fungicides; Mannich bases; piperidine.
стратов посредством реакции аминометилирова-ния, с акцентом на взаимосвязь между структурой и биологической активностью. Обзор широко охватывает литературные отчеты, в которых за последнее десятилетие были описаны основания Манниха как противоопухолевые и цитотоксичес-кие агенты или соединения с потенциальной антибактериальной и противогрибковой активностью, в том числе описаны и пиперидинсодержа-щие основания Манниха.
Гидрохлориды этилимидата были получены пропусканием газообразного HCl через растворы замещенных цианидов бензила и абсолютного этанола. На их основе реакцией с этилкарбаматом получены этоксикарбонилгидразоны, а последующее их превращение посредством гидразингидра-та приводит к образованию замещенных 4-амино-4,5-дигидро-1-Н-1,2,4-триазол-5-онов. Это соеди-
нение стало ключевым при взаимодеиствии с изатином и 5-хлоризатином для получения оснований Манниха при взаимодействии последних с формальдегидом и пиперидином. Их химическое строение подтверждено методами ИК, *Н и 13С ЯМР спектроскопии и элементного анализа 2.
В работе 3 были рассмотрены синтез, характеристика, антимикробная активность некоторых новых производных пиразолона. Авторы синтезировали (4Z)-2-(4-((15Z)-4-(2-фенилгидразоно)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксопиразол-1)-ил)фени-ламино)-№-(2-оксоиндолин-3-илиден)ацетогид-разид и подвергали его реакции Манниха с циклическими вторичными аминами (пиперидин, морфолин, М-метилпиперидин) в присутствии формальдегида в среде ДМФ с получением (4Z)-2-(4-((15Z)-4-(2-замещенный арилгидразоно)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксопиразол-1-ил)фени-ламино)-М-(2-оксо-1-((пиперидин-1-ил)метил)-индолин-3-илиден)ацетогидразид.
,со.
■н'Уу/ + "О
о
н
" Л/
н2с—N
уО
О
ности ^-нитростирола в реакции Манниха с использованием различных подходов. Синтезированные нитро-основания Манниха были протестированы как противомикробные агенты, которые показали высокую активность как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.
4-Карбэтоксиметил-2-[(а-хлорпропионил/ а-бромбутирил/а-хлор-(а-фенил)ацетил)ами-но]тиазолы были синтезированы реакцией 4-кар-бэтоксиметил-2-аминотиазола с а-хлорпропио-нилхлоридом, а-бромбутирилбромидом и а-хлор-а-фенилацетилхлоридом соответственно, что затем кипятили с обратным холодильником с тиоцианатом аммония с получением 5-замещен-ных 2-[(4-карбэтоксиметилтиазол-2-ил)имино]-4-тиазолидинонов 5. Последние перемешивали с формальдегидом и различными вторичными аминами, в том числе пиперидином, с целью получения 15 новых соединений со структурой 5-заме-щенного 5-(М,М-дизамещенный аминометил)-2-[(4-карбэтоксиметилтиазол-2-ил)имино]-4-тиа-золидиноны.
с2н5ососн2-
сн2о
с2н5ососн2-
о.
Строение полученных оснований Манниха подтвердили данными 1Н ЯМР и масс-спектро-скопии. Антибактериальную активность синтезированных соединений изучали диско-диффузионным методом в отношении патогенных бактерий и грибов. Показана их высокая антимикробная и ан-тифунгальная активность.
Отмечается, что химия оснований Манниха вызывает все больший и растущий интерес 4. Основания Манниха являются потенциально полезными синтетическими промежуточными продуктами и используются для синтеза разнообразных карбоциклических, гетероциклических соединений и природных продуктов. Также растет интерес к основаниям Манниха из-за их широкого спектра биологической и фармакологической активности. Авторы отмечают, что реакция Манни-ха с использованием нитроалканов и связанных с ними соединений в качестве субстратов имеет синтетическое значение, а продукты обладают потенциалом в качестве биологически активных веществ. Сообщается об успешном синтезе нитроос-нований Манниха, полученных из нитроалканов и морфолина или пиперидина. Настоящая работа сосредоточена на изучении реакционной способ-
N0
-О
Антибактериальная активность соединений против S.aureus АТСС 6538, S.epidermidis АТСС 12228, E.coli АТСС 8739, K.pneumoniae АТСС 4352, P.aeruginosa, АТСС 1539, S.typhi, Sh.flexneri и Pr.mirabilis АТСС 14153 были протестированы с использованием метода дисковой диффузии, в то время как противогрибковая активность соединений против M.gypseum NCPF-580, M.canis, T.mentagrophytes, T.rubrum и C.albicans АТСС 10231 тестировали с использованием метода микроразбавления. Показана высокая активность полученных оснований Манниха в отношении представленных микроорганизмов.
Описан общий метод получения мультизаме-щенных хиральных пиперидинов, разработанный на основе биосинтеза природных продуктов пиперидина 6. В биосинтезе А1-пиперидин играет ключевую роль в качестве обычного промежуточного соединения, дающего начало множеству природных алкалоидов на основе пиперидина. Природа использует ¿-лизин в качестве строительного блока, ферментативно превращая его в 5-аминокарбо-нильный промежуточный продукт в качестве предшественника для циклизации в А1-пипери-
о
о
я
дин. Авторы предполагали, что такой процесс может быть осуществлен с помощью реакции Ман-ниха винилогичного типа, если использовать фун-кционализированный диенолят. Была разработана стереоселективная трехкомпонентная винило-гическая реакция типа Манниха 1,3-бис-триме-тилсилинол эфира, обнаружено, что он дает цик-лизованное хиральное дигидропиридиноновое соединение в качестве аддукта. Подобно А1-пипери-дину в биосинтезе, полученное хиральное 2,3-ди-гидропиридиноновое соединение является универсальным промежуточным продуктом для создания множества новых хиральных соединений пиперидина. Этот универсальный промежуточный продукт был использован для получения множества новых хиральных хинолизидиновых соединений, включая природный алкалоид (-)-эпимиртин.
В работе 7 сообщается, что халконы и основания Манниха представляют собой группу соединений, известных своей цитотоксичностью. В этом исследовании ограниченный аналог халкона, соединение 2-(4-гидроксибензилиден)-2,3-дигид-роинден-1-он был использован в качестве исходного соединения для синтеза новых оснований Манниха, поскольку основания Манниха могут вызывать большую цитотоксичность, чем аналоги халкона, В этом исследовании циклические и ациклические амины были использованы для синтеза оснований Манниха, в том числе и пиперидин. Все соединения были протестированы против Са9-22 (карцинома десны), Н8С-2, Н8С-3 и Н8С-4 (плоскоклеточная карцинома полости рта) в качестве линий опухолевых клеток и HGF (фиб-робласты десен), НРС (клетки пульпы) и HPLF (пародонтальные клетки). Для соединений определяли значения индекса селективности и значения выражения эффективности-селективности.
/—\
CH2O + HR
0:0:
К(СНз)2; N^H^; N^B,^; N(CH2C6H5)2-
Осуществлен синтез ряда М-Манниховых оснований изатина, полученных из изатина, 5-ме-тил- и 5-бромизатина в качестве активного водородного компонента и диметиламина, диэтилами-на, морфолина, пиперидина, М-этилциклогекси-ламина, 3-аза-бицикло[3.2.2]-нонана и 3-аза-би-цикло[3.2.1]-октана в качестве фрагмента вторичного амина. Эти соединения испытаны на наличие фармакологических свойств 8.
Ряд некоторых новых оснований М-Манниха гетероциклического 1,3,4-тиадиазола был синтезирован путем конденсации 1,3,4-тиадиазола, содержащего ароматический вторичный амин, ароматические альдегиды и циклические соединения, с использованием реакции Манниха и с помощью обычного синтеза 9. Выход всех синтезированных соединений находился в диапазоне 57.41-83.3
N-N
(V C 1 .
NH-C-NH-N-CH-R1 + CH2O + HN
О-
N
I
CH2
N—N
C 1
g/ NH-C-NH-N^H-R1
-O
R1 = C6H5; o-QH„OH; p-QH„Cl; CH=CH-C6H4-
Строение синтезированных соединений подтверждено методами УФ-, ИК-, ЯМР спектроскопии. In vitro определена антибактериальная активность синтезированных соединений в отношении двух грамположительных (S.aureus и B.subtilis) и грамотрицательных (E.coli и K.pneumoniae) бактерий методом чашки с использованием стандартного препарата ципрофлокса-цин. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) изменялись в диапазоне 1.56-200 мг/мл. Показана высокая антимикробная активность полученных соединений. Противогрибковая активность синтезированных соединений in vitro также была оценена методом чашки против грибков A.niger и C.albicans по сравнению со стандартным препаратом флуконазолом. Результаты показали, что соединения активны против исследуемых патогенов и нетоксичны.
В работе 10 осуществлен синтез нескольких новых оснований Манниха путем конденсации вторичных арнинов в смеси с формальдегидом со следующими соединениями: 2-пирролидон, 2,4-тиазолидиндион, гидантоин, 5,5-диметилгиданти-он, урацил, этилнитрамин и н-бутилнитрамин. Получены основания Манниха следующего типа:
I-S
O
N
I
CH2—N
N
CH2—N
В рамках исследования потенциала антиги-пертензивных свойств морфолин- и пиперидино-вых производных, были разработаны и синтезированы 10 новых соединений, содержащих 1,2,4-три-азольные и морфолиновые или пиперидиновые
OH
O
O
N —CH
N
фрагменты. 1п silico исследования показали, что все синтезированные соединения являются перспективными ингибиторами ангиотензин-превра-щающего фермента и относятся к 4 и 5 классам
токсичности по классификация химических ве-11
ществ .
V4
S /^Ч
+ HN X +
1
ь
^-N X
N-N \_/
R =H; 4-Br; 4-Bn; 2-Cl; R1 = H; 4-Cl; R2 =H; 4-C,H,; 3-CH,; X=O; CH9.
CH2COPI1
O
С J
о
0
В работе 12 описана серия новых {4-[3-метил-5-оксо-4-(4-замещенный фенилгидразоно)-4,5-дигидропиразол-1-ил]фенокси}-уксусная кисло-та-(2-оксо-1-пиперидин-1-илметил-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-гидразидов, синтезированных по реакции Манниха из {4-[3-метил-5-оксо-4(4-замещенный фенилгидразоно)-4,5-дигидропира-зол-1-ил]-фенокси}-уксусная кислота-(2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиден)-гидразида с водным формальдегида и раствором пиперидина в диме-тилформамиде. Синтезированные основания Манниха охарактеризованы данными элементного анализа, ИК, ЯМР и масс-спектрометрии. Электрохимическое поведение этих соединений изучали двумя методами, а именно: полярографией и циклической вольтамперометрией. Результаты обоих методов были сопоставлены, и предложены механизмы восстановления в кислой, а также в основной среде.
Показано, что основания Манниха привлекают интерес химиков и биологов из-за их реакционной способности как синтетического промежуточного продукта и их широкого спектра биологической активности. Основываясь на мощных ан-тиоксидантных, цитотоксических и других биологических свойствах оснований Манниха, существует сильная мотивация для продолжения синтеза новых оснований Манниха, содержащих 2-индолиноновое ядро. В настоящем исследовании 3-(фенацилиден)-1-(пиперидин-1-илметил)-индолин-2-он, 3-(2-оксо-2-фенилэтилиден)индо-лин-2-он и 1,3-ди-(2-оксоиндолин-3-илиден)аце-тон были синтезированы и использовались в качестве ключевого интермедиата при синтезе новых производных 2-индолинона. Все синтезированные соединения охарактеризованы методами ИК, ЯМР, 13C ЯМР, масс-спектрометрии и элементным анализом. Синтезированные соединения были протестированы на их антиоксидантную активность in vitro с использованием блеомицин-за-висимых анализов повреждения ДНК 13.
Химия изатина (2,3-индолиндиона) и его производных является предметом широкого и растущего интереса из-за их широкого диапазона биологической и фармакологической активности 14. Был проведен обзор обширной литературы, посвященной химии и фармакологической активности изатина и родственных ему соединений. В частности, большой интерес был сосредоточен вокруг М-ос-нований Манниха изатина, которые обладают широким спектром действия, включая антибактериальное, противосудорожное, анти-ВИЧ, противогрибковое, цитотоксическое и противоопухолевое и это стимулировало дальнейшие исследования в этой области. В работе показаны пиперидин производные изатина, полученные на основе трех-компонентной реакции Манниха:
,N-N=CH-Ar
CH2O+ HN
о-
N-N-CH-Ar
I.
О
В работе 15 серия новых оснований Манниха 7-ацил-5-хлор-2-оксо-3Н-бензоксазолов, синтезированных их взаимодействием с формальдегидом и некоторыми вторичными аминами. Их химическая структура были изучены с помощью их ИК, JH ЯМР спектроскопии и элементного анализа. Исследование in vitro антимикробной активности синтезированных соединений осуществляли методом микробульона против шести патогенных бактерий. Показана высокая активность полученных аддуктов в отношении этих патогенов.
[2"0
O^l .»OMe
(MeO^PHO
N
O
SPh
CH2COPI1
CHCOPh
O
O
R
N
H
R2
CH2COPh
O
O
Реакция Манниха - единственный известный одностадийный синтетический метод замены атома водорода в органическом субстрате амино-алкильной группой. Подходящими органическими субстратами в реакции Манниха являются богатые электронами молекулы. Фенолы являются классическим примером таких богатых электронами субстратов в реакции Манниха, и хотя моно-гидроксильные фенолы широко использовались в качестве субстратов в этом превращении, в литературе имеется скудная информация об аминоал-килировании полигидроксильных фенолов. В статье 16 исследуется реакция Манниха такого полигидроксильного субстрата, а именно хорошо известного антиоксиданта н-пропилгаллата, с формальдегидом в качестве альдегидного компонента и двумя эквивалентами циклических вторичных аминов (пиперидин, морфолин, 4-бензил-пиперазин, 4-фенилпиперазин и 1,2,3,4-тетрагид-роизохинолин) в качестве аминных реагентов.
2CH,O + H
О
о
Структура полученного бис-аминометильно-го производного н-пропилгаллата, разработанного в качестве потенциальногого ингибитора образования радикалов подтверждено анализом ЯМР.
Работа 17 была направлена на синтез оснований Манниха пиперидина и производных п-хлор-анилина и исследование их антиоксидантной и антимикробной активности. Синтезированные соединения были охарактеризованы ЯМР, ИК и УФ-V спектроскопией. Использовали 2,2-дифе-нил-1-пикрилгидразил радикал и методы диффузии Agar Well для антиоксидантного и антимикробного скрининга соответственно. Было получено 8 оснований Манниха:
^3-дифенил-3-(пиперидин-1-ил)пропана-мид (MB1);
3-((4-хлорфенил)амино)-2-гидрокси-1,2,3-трифенилпропан-1-он (MB2);
2-((3-((4-хлорфенил)амино)-3-фенилпропа-ноил)окси)бензойная кислота (MB3);
3-(((4-хлорфенил)амино)(фенил)метил)-5,7-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)хроман-4-он (MB4);
3-((4-хлорфенил)амино)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-1-фенилпропан-1-он (MB5);
3-((4-хлорфенил)амино)-^3-дифенилпро-панамид (MB6);
2-((4-хлорфениламино)метил)бензойный пероксиангидрид (MB7);
и 3-(4-хлорфениламино)-1,3-дифенилпро-пан-1-он (MB8). ЯМР подтвердил присутствие
ароматического участка N-H в диапазоне 5=4.00 м.д. ИК также подтвердил наличие C=O, O-H и N-H связей, типичных для оснований Манниха. Показано, что соединения обладают значительной антиоксидантной активностью по сравнению со стандартами витамина С и бутилированного гид-роксиланизола и показали значительное ингиби-рование при 1.0 мг/мл и 0.5 мг/мл соответственно. MB1, MB2 и MB3 проявляют сильную антимикробную активность, в то время как MB4-MB8 проявляют умеренную активность против бактерий и грибков.
Включение азаспирокетальных оснований Манниха, в том числе содержащих пиперидино-вый фрагмент в мембрану с целью получения 6-метокси-1-н-октил-1-Н-индольного каркаса, обладающего противотуберкулезными свойствами, привело к появлению аналогов с улучшенной селективностью и субмикромолярной активностью против Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Усиление активности за счет спирального кольца был подтвержден на мышиной модели туберкулеза. Как и ожидалось, для агентов, вводящих мембрану, индолилазаспирокеталовые основания Ман-ниха нарушают фосфолипидные везикулы, проницаемые бактериальные клетки и индуцированные микобактериальные клетки 18
'N
I
C8H17
• CH2O + HN
I
C8Hi7"n
о
Было обнаружено, что трибромид тетрабути-ламмония является эффективным катализатором для однореакторного синтеза высокозамещенных пиперидинов посредством комбинации 1,3-дикар-бонильных соединений, ароматических альдегидов и различных аминов в этаноле при комнатной температуре 19. Экономическая целесообразность, хорошие выходы аддуктов, экологически безвредные и мягкие условия реакции - вот некоторые из важных особенностей этой реакции аминомети-лирования.
В статье 20 описывается синтез нового типа основания Манниха, М-(1-пиперидинобензил)-бензамида и его комплексообразование с ионами Си (II), Со (II), N1 (II) и Zn (II).
О
о
/"VC C
L Ъ—CH-NH—C
Структурные особенности комплексов охарактеризованы данными микроанализа, методами ИК, УФ-видимого, ЯМР, ЭПР и ТГА. Электролитическое поведение хелатов оценивали по данным
HO
R
O
NH
их молярной проводимости. Мономерная природа хелатов подтверждается их магнитными значениями восприимчивости. Спектры ЭПР в X-диа-пазоне комплекса меди в ДМСО при 300 и 77 К, и их основные особенности были определены. Антимикробная активность лиганда и его комплексов были широко изучены методом диффузии с использованием ДМФА в качестве растворителя в отношении таких микроорганизмов, как Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и грибов Aspergillus niger, Rhizoctonia bataicola. Значения зоны ингиби-рования были обнаружены при 37 оС в течение 24 ч. Авторы отмечают, что все комплексы обладают более высокой активностью, чем свободный ли-ганд и стандартные препараты.
Дигидрохлориды М,М-бис[1-арил-3-(пипе-ридин-1-ил)пропилиден]гидразина были синтезированы на основе реакции 2 моль гидрохлоридов 1-арил-3-(пиперидин-1-ил)-1-пропанона с 1 моль гидразингидрата в работе 21. Арильная часть представляет собой C6H5 (P1), 4-CH3C6H4 (P2), 4-CH3OC6H4 (P3), 4-HOC6H4 (P4), 4-ClC6H4 (P5), 3-CH3OC6H4 (P6), 4-FC6H4 (P7) и 4-BrC6H4 (P8). За исключением P1, все соединения были синтезированы впервые. Химическая структура подтверждена УФ, JH и 13C ЯМР спектроскопией. Показано, что комплексы P1, P2, P7 и P8 обладают активностью против клеток гепатомы человека (Huh7), а P1, P2, P4, P5, P6, P7 и P8 против клеток рака груди (T47D) показали цитотоксичность. P1, P2 и P7 имели более сильную цитотоксичность в отношении клеток Huh7, чем у контрольного соединения 5-FU, тогда как только P2 был более эффективен, чем 5-FU, против клеток T47D.
Изучена реакционная способность модельных соединений лигнина в реакции Манниха с пиперидином и формальдегидом 22.
Н;С
О
Было подтверждено, что пиперидинометиль-ная группа вводится количественно в стерически беспрепятственных положениях орто- к феноль-ному гидроксилу, когда субстрату дают возможность реагировать в условиях окружающей среды. Последовательное применение реакции Манниха с последующим количественным 31Р ЯМР на различных образцах лигнина позволило определить количество различных ароматических групп, не-
сущих свободные фенольные гидроксильные группы. В частности, методика позволила количественно определить пара-гидроксилфенолы, кате-холы, гваяколы и фенолы, содержащие заместители С5 или С6. Количественная надежность метода была также проверена серией растворенных крафт-лигнинов, выделенных с различной степенью делигнификации. Было обнаружено, что эти данные лучше по сравнению с данными, полученными перманганатным окислением. Показана высокая биологическая активность синтезированных соединений.
Работа 23 направлена на синтез, характеристику и скрининг биологической активности ряда ^((3-(4-хлор-3-оксо-1-((4-(4-(трифторметил)-фенил)тиазол-2-ил)амино)азетидин-2-ил)-1Н-индол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксамидов. Индол-3-карбальдегид и хлорэтилацетат растворяли в ДМФ. К этой реакционной смеси добавляли безводный К2С03 и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (35 оС) в течение 8 ч с получением 2-(3-формил-1Н-индол-1-ил)ацетата. В этой реакционной смеси растворяли эквимолярное количество гидразинкарботи-оамида в абсолютном спирте, добавляли три капли уксусной кислоты и затем ее нагревали на паровой бане в течение 5-6 ч при 100 оС для получения этил-2-(3-((2-карбамоилгидразоно)-метил)-1Н-индол-1-ил)ацетата. а-Галогенкетоны (хлорацетофенон, хлорацетон) в количестве 10 мМ добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, в результате чего был получен этил-2-(3-((2-(4-(4-(трифтор-метил)фенил)тиазол-2-ил)гидразоно)метил)-1Н-индол-1-ил)ацетат. К полученному продукту добавляли монохлорацетилхлорид (0.01 моль), затем по каплям основания Шиффа (0.01 моль) и триэтиламин (0.02 моль) в диоксане (25 мл) при комнатной температуре с получением этил-2-(3-(4-хлор-3-оксо-1-((4-(4-(трифторметил)фенил)-)тиазол-2-ил)амино)азетидин-2-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетата. В конечном счете был получен N-((3-(4-хлор-3-оксо-1-((4-(4-(трифторметил)фенил)-тиазол-2-ил)амино)азетидин-2-ил)-1Н-индол-1-ил)-метил)пиперидин-1-карбоксамид.
о> и л о> и.
Что
Я = И; СНз; ОСНз; Бг. N02; СТз.
Структуры синтезированных соединений характеризовались 1Н и 13С ЯМР, масс-спектромет-рией, ИК и элементным анализом. Антимикробную активность новых соединений проверяли ме-
тодом диффузии в агаре. Показана высокая активность этих соединений в отношении различных микроорганизмов.
В патенте 24 показан синтез нового спиросук-цинимидного основания Манниха, обладающего антилейкемической, антиконвульсионной и седа-тивной активностью. Состав этого соединения включает гетероциклический фрагмент (морфо-лин, пиперидин, пиперазин) и низшую алкиль-ную, гидроксиалкильную, алкоксиалкильную и др. группы.
Простой и эффективный препаративный подход для синтеза различных а-бензиламиноку-маринов включает трехкомпонентную реакцию 4-гидроксикумарина, ароматических альдегидов и вторичных аминов в экологически чистых условиях в водной среде. Основные преимущества этого метода - аэробные условия, короткое время реакции и мягкие условия 25.
- Ar-CHO +
Трансаминирование между кетоновыми основаниями Манниха и первичными ариламинами дало ряд кетоновых втор-оснований Манниха. Различные тетрагидро-1,2,4-триазепины были синтезированы путем обработки арилгидразонов формальдегидом. 3-стирил-2Н-1,2,4-триазепин был получен из фенилгидразона и коричного альдегида. Реакция Манниха с 4-(и-гидроксифенил)-тетрагидро-1,2,4-триазепином дала соответствующие основания Манниха. Показана высокая антибактериальная активность этих соединений 26.
4}
В работе 27 описан синтез Манниховых оснований кумарина с применением реакция аминомети-лирования на основе 7-гидрокси-4-метилкумарина с использованием обычной, а также микроволновой технологии для сравнения осуществимости, времени реакции и выхода продукта. Для этого 7-гидро-кси-4-метилкумарин был получен с использованием конденсации Пехмана. Целевой продукт был синтезирован взаимодействием полученного кумарина с различными вторичными аминами.
CH3
С& +ch-°+h"0
n ^^ íI í
Сравнение традиционных и микроволновых методов продемонстрировали, что микроволновой синтез более удобен и проще, с лучшим выходом и меньшим образованием побочных продуктов по сравнению с обычным методом синтеза.
Последние достижения в области пипериди-новой составляющей в составе оснований Манниха в лечении рака описаны в обзоре 28.
В работе 29 отмечается, что кумарин и модифицированные азотистые гетероциклические ядра проявляют биологическую активность. Объединение их в гибридную молекулу может привести к новым фармакологическим агентам. Был синтезирован ряд гибридных соединений, объединяющих кумарин и пиперидин, пиперазин, пуриновый или тетрагидроизохинолиновый фрагменты, и была проведена оценка их антиаритмической активности. Показано, что реакция Манниха кумаринов (пеурутеницин, пеуценол и
6-цианумбеллиферрон) с формальдегидом и различными аминами, включая несколько алкалоидов - анабазин, теофиллин или тетрагидроизохи-нолины, протекает при нагревании с обратным холодильником в диоксане в присутствии 4-димети-ламиногруппы. Двадцать два новых основания Манниха на основе кумарина были синтезированы путем введения функциональной аминоме-тильной группы в положение 8 из 6 замещенных
7-гидрокси-2Н-хромен-2-онов по реакции Манниха. Результаты показали, что эффект заместителей C-6 и C-8 был очевиден в разработанной авторами системе и существовала взаимосвязь между структурами и антиаритмической активностью 6,7,8-тризамещенных кумаринов. 8-(6,7-диметок-си-1-(3,4,5-триметоксифенил)тетрагидроизохи-нолинилметил)-замещенные производные пеуце-нола показали in vivo выраженную и избирательную антиаритмическую активность при эпинеф-риновых аритмиях по сравнению с природным кумариновым пеуценолом. Умеренная токсичность нового соединения стимулировала дальнейшую разработку терапевтически релевантных аналогов на основе этого нового типа гибридов кумарин-тетрагидроизохинолин.
Ряд структурных соединений 3-гидрокси-6-метил-2-[(замещенный пиперидин-1-ил)метил]-4Н-пиран-4-она был синтезирован взаимодействием 5-гидрокси-2-метил-4Н-пиран-4-она с подходящими производными пиперидина с использованием условий реакции Манниха 30.
о
.он
CH2O + HN
H3C O'
o- £X
tr п^гл^^—N
o
OH
Ar
O
Антибактериальная активность соединений для E.coli ATCC 25922, S.paratyphi ATCC BAA-1250, S.flexneri ATCC 12022, E.gergoviae ATCC 33426 и M.Smegmatis ATCC 14468 оценивали in vitro методом разбавления бульона для определения МИК. Кроме того, их ингибирующее действие на фермент ДНК-гиразу оценивали с использованием метода суперспирализации ДНК-гиразы. Все синтезированные соединения показали значение МИК 8 или 16 мкг/мл, для M.smegmatis, тогда как для остальных была достигнута активность от минимальной до умеренной. Анализ суперспирализации показал в лучшем случае очень слабое ингибирование фермента. Авторы отмечают, что синтезированные соединения также будут испытаны для тестирования на виды Mycobacterium и ингибирования топоизоме-разы II для разработки новых ведущих препаратов для лечения нетуберкулезных микобактери-альных инфекций.
В исследовании 31 серия оснований Манниха была синтезирована с использованием 4-гидро-ксиацетофенона в качестве предшественника. Первой стадией синтеза было получение 4-меток-сиацетофенона метилированием фенольной гид-роксильной группы 4-гидроксиацетофенона. Показано, что и 4-гидроксиацетофенон, и 4-метокси-ацетофенон кипятили с обратным холодильником отдельно с пиперидином и формальдегидом, используя абсолютный этанол в качестве растворителя, с получением 4-гидрокси-3,5-(дипипери-дин-1-илметил)ацетофенона и 4-метокси-3-(пи-перидин-1-илметил)ацетофенона соответственно. За ходом реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии. Структуры полученных конечных соединений были определены с использованием нескольких спектроскопических методов, включая ИК, и 13C ЯМР. Обе реакции дали основания Манниха в виде желтовато-коричневой жидкости. Показана высокая антимикробная активность полученных соединений.
Сообщается, что реакция Манниха издавна используется для приготовления многих фармацевтически важных молекул. В работе 32 синтезированы новые основания Манниха класса ß-амино-диарил-диенонов с выраженным антипростатным действием и выраженной активностью против рака. Авторы отмечают, что синтезированные основания Манни-ха содержат пиперидиновый фрагмент.
Ряд новых 3-гидрокси-6-гидроксиметил/ме-тил-2-замещенных 4Н-пиран-4-онов был синтезирован и получен реакцией коджевой кислоты или алломальтола с производными пиперидина и
формалином в качестве потенциальных противо-
33
судорожных соединений .
CH2O + HN
ЛИ
R "O'
nO
X Y
R = CH3; CH2OH; X = C^; C6H4Cl-4; C6H4Br; C6H4Cl-3; Y = OH; CN; COCH3.
Структура синтезированных соединений была подтверждена с использованием результатов ИК, 1H ЯМР. Противосудорожную активность оценивали с помощью тестов с максимальным электрошоком (MES) и подкожным введением метразола (scMet). Нейротоксичность определяли тестом на токсичность ротора. Все эти тесты проводились в соответствии с процедурами программы Antiepileptic Drug Development (ADD). Согласно исследованиям активности и во всех дозах, 3-гидрокси-2-[(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)метил]-6-метил-4Н-пиран-4-он и 2-[(4-аце-тил-4-фенилпиперидин-1-ил)метил]-3-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4Н-пиран-4-он проявляют противосудорожную активность против MES-ин-дуцированных судорог через 4 ч. Также было установлено, что 2-{[4-(4-бромфенил)-4-гидроксипи-перидин-1-ил]метил}-3-гидрокси-6-(гидроксиме-тил)-4Н-пиран-4-он наиболее активное соединение против вызванных scMet судорог во всех дозах через 0.5 и 4 ч. При скрининге нейротоксичности роторных двигателей все соединения не показали токсичности при всех дозах.
Был получен новый класс оснований Манниха - производных 2-амино-1Н-бензимидазола конденсацией оснований Шиффа или 2-бензила-минобензимидазолов с выбранными вторичными аминами (морфолин, пиперидин, N-метилпипера-зин, N-фенилпиперазин, 1-(2-пиридил)пипера-зин, 1-(2-метоксифенил)пиперазин, 1-(2-пирими-динил)пиперазин) и формальдегидом в этаноле 34.
+ иО"
Производные пиримидобензимидазола были синтезированы в реакциях основания Шиффа с выбранными соединениями, содержащими активные метиленовая группа: ацетилацетон, бензоила-цетон и малононитрил. Структуры синтезированных соединений подтверждены результатами элементарного анализа, ИК, 1Н и 13С ЯМР спектрами. Продукты представляют интерес для биологических исследований и могут быть субстратами для дальнейшего синтеза. Все соединения были проверены против клеток человеческого лейкоза MV4-11, а затем наиболее активные из них были протестированы в отношении человеческих клеток рака груди Т47Б и легкого А549, а
O
O
OH
CHO
Ar
также нормальные фибробласты мыши (BALB/ 3Т3). Самым активным соединением против раковых клеток был 4-амино-3-циано-2-(4-гидрокси-фенилен)-1,2-дигидропиримидо[1,2-а]бензими-дазол (1С50 0.23±0.05 мкг/мл против MV4-11 клеток), одновременно проявляя очень низкую цито-токсичность по отношению к фибробластам мыши. Цисплатин был контрольным препаратом.
В работе 35 показано, что противораковая активность 8-гидроксихинолинов зависит от образования комплексов с окислительно-восстановительной медью и ионами железа. Авторы использовали УФ-видимую спектрофотометрию и спектроскопию ЭПР для сравнения процессов диссоциации протонов и комплексообразования эталонного соединения 8-гидроксихинолина и трех связанных оснований Манниха для выявления возможных корреляций с биологической активностью.
CH2O + HN
OH
PhHO
hO
л
Ph N
О
борненилметанол), альдегидов (формальдегид, бензальдегид) и пиперидина. Реакции протекают по нижеследующей общей схеме:
R'H +R2HO+ NH
О
R2
rAM
(V, VI);
Исследуемые производные содержат фрагмент CH2-N в положении 7, связанные с морфоли-ном, пиперидином, также хлором и фторбензила-мином. Твердофазные структуры полученных комплексов характеризовались рентгенострук-турным анализом монокристаллов. Кроме того, окислительно-восстановительные свойства комплексов меди и железа были изучены с помощью циклической вольтамперометрии и прямой реакции с физиологически релевантными восстановителями (глутатион и аскорбиновая кислота). Исследования цитотоксичности in vitro на людях показали, что синтезированные соединения проявляют активность в отношении клеток саркомы матки MES-SA/Dx5 в субнизком микромолярном диапазоне (значения IC50 0.2-3.3 мкМ).
Взаимодействие изатина с бензальдегидом и втор-амином или подходящим альдимином дало основание N-Манниха и бис-основание. В этой работе были синтезированы новые пиперидинсо-держащие основания Манниха и изучена их антибактериальная активность в отношении различных микроорганизмов 36.
В наших исследованиях были осуществлены синтезы пиперидинсодержащих оснований Ман-ниха на основе реакции аминометилирования с участием спиртов (/-(-)-ментол, ^,/-(-)-ментол, циклогексанол, ( + )-норборненилметанол, нор-
a O(III);U AJ (IV); or
R2 = H(J-V);C6H, (VI).
Выходы /-(-)-2-изопропил-5-метил-пипери-динометоксициклогексана (I) 37, ^,/-(-)-2-изопро-пил-5-метил-пиперидинометоксициклогексана (II) 38, пиперидинометоксициклогексана (III) 39, (+)-5-пиперидинометоксиметилбицикло[2.2.1]-гепт-2-ена (V) 40, 5-пиперидинометоксиметилби-цикло[2.2.1]-гепт-2-ена (V) 41, М-{(бицикло[2.2.1]-гепт-2-ен-5-илметокси)(фенил)метил}пипериди-на (VI) 42 составили 41-70 %. Синтезы провели в растворе бензола при 78-80 оС. При участии формальдегида, реакции протекали 4-5 ч при мольном соотношении реагентов: спирта, формальдегида и амина - 1:2:1 соответственно. Реакции с бензальдегидом провели в течение 6-7 ч при мольном соотношении реагентов: спирта, бен-зальдегида и амина - 1:1:1 соответственно. Соединения (I-VI) представляют собой жидкости с характерным запахом, нерастворимые в воде, хорошо растворимые в органических растворителях (этанол, ацетон, бензол, CCl4, CHCl3 и др.). Состав и строение полученных соединений подтверждены с помощью данных элементного анализа, ИК, ЯМР и 13С спектроскопии, а также масс-спектрометрией.
Изучены антимикробные свойства полученных соединений в отношении грамположитель-ных (S.aureus, B.anthracoides), грамотрицательных (P.aeruginosa, E.co/i, K.pneumoniae) бактерий, а также дрожжеподобных грибов рода Кандиды 43-45. Для этого были подготовлены 1%-ные спиртовые растворы исследуемых веществ. Анализ проводили методом серийных разведений. В качестве питательной среды использовали мясо-пептонный агар рН 7.2-7.4 для бактерий и среду Сабуро для грибов. Длительность инкубации в термостате была 18-24 ч при 37 °C. Высевы делались через 10, 20, 40, 60 мин. Результаты представлены в табл. 1.
Результаты анализа (табл. 1) показали, что соединения (I-VI) обладают высокой биологической активностью, в частности, антимикробной и антифунгальной активностью в отношении вышеуказанных микроорганизмов, причем их губительное воздействие на микроорганизмы проявляется гораздо быстрее, чем у широко используемых в медицинской практике эталолов: риванол, фураци-лин, карболовая кислота, хлорамин (табл. 2).
HO
Таблица 1
Антимикробная активность синтезированных оснований Манниха _в отношении различных микроорганизмов_
Микро- Время t f
организм экспозиции I II III IV V VI
мин 1:0 1:1 1:2 1:4 1:0 1:1 1:2 1:4 1:0 1:1 1:2 1:4 1:0 1:1 1:2 1:4 1:0 1:1 1:2 1:4 1:0 1:1 1:2 1:4
10 - _ + + _ _ _ ± _ _ + + + +
S. aureus 20 _ _ + + _ _ _ + _ _ + + +
40
- _ _ + + ± ± + _ _ + + +
60 _ _ _ + + + ± +
10 _ _ + + + + + +
E. coli 20 _ _ _ + + ± ± + +
40 _ _ _ + + + ± +
60 _ _ _ + + + ± +
10 _ _ + + + +
K. pneu- 20 _ _ _ + + + ± + +
moniae 40 _ _ _ _ + + ± +
60 _ _ _ _ + + ± +
10 + н н н н н н н н _ _ + +
P. aeru- 20 + н н н н н н н н _ _ _ _
ginosa 40 _ _ _ ± _ _ _ ± _ _ _ _ н н н н н н н н _ _ _ _
60 _ _ _ + + ± ± + _ _ _ _ н н н н н н н н _ _ _ _
10 н н н н н н н н + + + + н н н н н н н н _ + + +
B. anthrax- 20 н н н н н н н н + + + + н н н н н н н н _ + + +
coide 40 н н н н н н н н _ + + + н н н н н н н н _ + + +
60 н н н н н н н н _ + + + н н н н н н н н _ + + +
10 _ _ + + +
C. albicans 20 40 + +
60 _ _ _ _ + ± ± +
Таблица 2
Антимикробная активность контрольного препарата и эталонов_
Микро- Время t : f
организм экспози- Этанол (контроль) Карболовая кислота Хлор амин Риванол Фурацилин
ции, мин 1:0 1:1 1:2 1:4 1:0 1:1 1:2 1:4 1:0 1:1 1:2 1:4 1:0 1:1 1:2 1:4 1:0 1:1 1:2 1:4
10 + + + + + + + + _ _ _ _ + + +
S. aureus 20 + + + + + + + + _ _ _ _ + + + + + + + +
40
+ + + + + + + + _ _ _ _ + + + + + + + +
60 + + + + + + + + _ _ _ _ + + + + + + + +
10 + + + + + + + + _ _ _ + _ _ + + _ _ _ +
E. coli 20 + + + + + + + + + + + + + + +
40 + + + + + + + + + + + + +
60 + + + + + + + + + + + + +
10 + + + + + + + + _ _ _ + + + + + + + + +
K. pneu- 20 + + + + + + + + _ _ _ + + + + + + + + +
moniae 40 + + + + + + + + _ _ _ _ + + + + + + + +
60 + + + + + + + + _ _ _ _ + + + + + + + +
10 + + + + + + + + _ _ _ + + + + + + + + +
P. aeru- 20 + + + + + + + + _ _ _ + + + + + + + + +
ginosa 40 + + + + + + + + _ _ _ _ + + + + + + + +
60 + + + + + + + + _ _ _ _ + + + + + + + +
10 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
B. anthra- 20 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
coide 40 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
60 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
10 + + + + + + + + _ _ _ _ + + + + + + + +
C. 20 + + + + + + + + _ _ _ _ + + + + + + + +
albicans 40 + + + + + + + + _ _ _ _ + + + + + + + +
60 + + + + + + + + _ _ _ _ + + + + + + + +
Примечание: (+) - рост, (-) - отсутствие роста, (±) -этиловом спирте; / - физиологический раствор.
Кроме того, методом серийных разведений определены минимальная ингибирующая концентрация и минимальная бактерицидная концентрация синтезированных соединений в отношении некоторых выше указанных микроорганизмов. Установлено, что полученные соединения реагиру-
Ь - 1%-ный раствор исследуемого соединения в
ют на микроорганизмы при очень низких концентрациях.
Таким образом, пиперидинсодержащие основания Манниха не теряют своей актуальности, так как являются фармакофорными и проявляют высокую биологическую активность. журнал. 2022. Том 29. №2
Литература
1. Roman G. Mannich bases in medicinal chemistry and drug design // Eur. J. Med. Chem.- 2015.- V.89.-Pp.743-816.
2. Bekircan O., Bektas H. Synthesis of Schiff and Mannich bases of isatin derivatives with 4-amino-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole-5-ones // Molecules.-2008.- V.13.- Pp.2126-2135.
3. Kanchana S. N., Burra V., Nath L. K. R. Novel Synthesis and Anti-Microbial Activity Study of Innovative Mannich Bases Containing 2-Phenoxy-1,3,2-Dioxa Phospholanes And Indole Systems // Oriental J. Chem.- 2014.- V.30, №3.- Pp.92-97.
4. El-Sayed M. T., Kishk E., Afsah E-S. Synthesis and Antimicrobial Evaluation of Some Nitro-Mannich Bases Derived from ¿8-Nitrostyrene // Open Journal of Chemistry.- 2015.- №4.- Pp.61-66.
5. Altintas H., Ates O., Irteksoz S. B. Synthesis of Mannich Bases of Some 2,5-Disubstituted 4-Thiazolidinones and Evaluation of Their Antimicrobial Activities // Turk. J. Chem.- 2005.-V.29.- Pp.425-435.
6. Yang Y. Building polyfunctional piperidines: a stereoselective strategy of a three-component Mannich reaction inspired by biosynthesis and applications in the synthesis of natural alkaloids (+)-241D; (-)-241D; isosolenopsin A and (-)-epimyrtine // RSC Advances.- 2020.- №65.- Pp.561-564.
7. Tugrak M., Yamali C., Sakagami H., Gul H. I. Synthesis of mono Mannich bases of 2-(4-hydroxybenzylidene)-2,3-dihydroinden-1-one and evaluation of their cytotoxicities // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry.- 2016.- V.31, №5.- Pp. 818-823.
8. Varma R. S., Lewis W. Nobles Synthesis of isatin-N-mannich bases // Journal of Heterocyclic Chemistry.-1966.- V.5, №4.- Pp.462-465.
9. Charanjeet S. Synthesis, Characterization and Biological Evaluation of Some Novel N-Mannich Bases of Heterocyclic 1,3,4-thiadiazole // International Journal of Pharmaceutical and Clinical Research.- 2019.- V.11, №3.- Pp.101-110.
10. Bombardieri C. C., Taurins A. The Mannich condensation of compounds containing acidic imino groups // Canadian Journal of Chemistry.- 1955.-V.33.- Pp.923-928.
11. Perekhoda L., Georgiyants V., Yeromina H., Drapak I. The synthesis and in silico antihypertensive activity prognosis of new Mannich bases containing the 1,2,4-triazole moiety // Chem. Chem. Technol.- 2020.-V.14, №2.- Pp.214-220.
12. Naik K., Raghavendra A., Prasad G., Spoorthy Y. N. Novel Mannich bases bearing pyrazolone moiety. Synthesis, characterization and electrochemical studies // J. Electrochem. Sci. Eng.- 2013.- V.3, №2.-Pp.57-79.
13. Afsah E. M., Fadda A. A., Hammouda M. M. Synthesis and antioxidant activity of 2-indolinone bis(Mannich bases) and related compounds // Monatshefte fur Chemie - Chemical Monthly.- 2016.- V.147.-Pp.2009-2016.
14. Afsah E. M., Elmorsy S. S., Abdelmageed S. M., Zaki Z. E. Synthesis of some new mixed azines, Schiff and Mannich bases of pharmaceutical interest related to isatin // Zeitschrift fur Naturforschung B.- 2015.-V.70, №6.- Pp. 89-104.
References
1. Roman G. [Mannich bases in medicinal chemistry and drug design]. Eur. J. Med. Chem, 2015, vol.89, pp.743816.
2. Bekircan O., Bektas H. [Synthesis of Schiff and Mannich bases of isatin derivatives with 4-amino-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole-5-ones]. Molecules, 2008, vol.13, pp.2126-2135.
3. Kanchana S. N., Burra V., Nath L. K. R. [Novel Synthesis and Anti-Microbial Activity Study of Innovative Mannich Bases Containing 2-Phenoxy-1,3,2-Dioxa Phospholanes And Indole Systems]. Oriental J. Chem,, 2014, vol.30, no.3, pp.92-97.
4. El-Sayed M. T., Kishk E., Afsah E-S. [Synthesis and Antimicrobial Evaluation of Some Nitro-Mannich Bases Derived from ¿6-Nitrostyrene]. Open Journal of Chemistry, 2015, no.4, pp.61-66.
5. Altintas H., Ates O., Irteksoz S. B. [Synthesis of Mannich Bases of Some 2,5-Disubstituted 4-Thiazolidinones and Evaluation of Their Antimicrobial Activities]. Turk. J. Chem., 2005, Vol.29, pp.425-435.
6. Yang Y. [Building polyfunctional piperidines: a stereoselective strategy of a three-component Mannich reaction inspired by biosynthesis and applications in the synthesis of natural alkaloids (+)-241D; (-)-241D; isosolenopsin A and (-)-epimyrtine]. RSC Advances, 2020, no.65, pp.561-564.
7. Tugrak M., Yamali C., Sakagami H., Gul H. I. [Synthesis of mono Mannich bases of 2-(4-hydroxybenzylidene)-2,3-dihydroinden-1-one and evaluation of their cytotoxicities]. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2016, vol.31, no.5, pp.818-823.
8. Varma R. S., Lewis W. [Nobles Synthesis of isatin-N-mannich bases]. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1966, vol.5, no.4, pp.462-465.
9. Charanjeet S. [Synthesis, Characterization and Biological Evaluation of Some Novel N-Mannich Bases of Heterocyclic 1,3,4-thiadiazole]. International Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 2019, vol.11, no.3, pp.101-110.
10. Bombardieri C. C., Taurins A. [The Mannich condensation of compounds containing acidic imino groups]. Canadian Journal of Chemistry, 1955, vol.33, pp.923-928.
11. Perekhoda L., Georgiyants V., Yeromina H., Drapak I. [The synthesis and in silico antihypertensive activity prognosis of new Mannich bases containing the 1,2,4-triazole moiety]. Chem. Chem. Technol., 2020, vol.14, no.2, pp.214-220.
12. Naik K., Raghavendra A., Prasad G., Spoorthy Y. N. [Novel Mannich bases bearing pyrazolone moiety. Synthesis, characterization and electrochemical studies]. J. Electrochem. Sci. Eng., 2013, vol.3, no.2, pp.57-79.
13. Afsah E. M., Fadda A. A., Hammouda M. M. [Synthesis and antioxidant activity of 2-indolinone bis(Mannich bases) and related compounds]. Monatshefte fur Chemie - Chemical Monthly, 2016, vol.147, pp.20092016.
14. Afsah E. M., Elmorsy S. S., Abdelmageed S. M., Zaki Z. E. [Synthesis of some new mixed azines, Schiff and Mannich bases of pharmaceutical interest related to isatin]. Zeitschrift fur Naturforschung B, 2015, vol.70, no.6, pp.89-1 04.
15. Erol D. D., Rosen A., Erdogan H., Yulug N. Synthesis of Some New Mannich Bases Derived from 6-acyl-3-(3,5-dimethylpiperidinomethyl)-2(3H)-Benzoxazolones and Their Biological Activities // Arzneim. Forsch. Drug Res.- 1989.- V.39, №8.-Pp.851-858.
16. Roman G. n-Propyl gallate as substrate in the mannich reaction // Proc. Rom. Acad. Series B.- 2016.- V.18, №3.- Pp.175-180.
17. Oloyede G. K., Onisade A. Q. Synthesis of Piperidine and p-Choloroaniline Mannich bases and Investigation of their Antioxidant and Antimicrobial properties // Journal of American Science.- 2020.-V.16, №5.- Pp.59-70.
18. Nyantakyi S. A., Li M., Gopal P., Zimmerman M. Indolyl Azaspiroketal Mannich Bases Are Potent Antimycobacterial Agents with Selective Membrane Permeabilizing Effects and in Vivo Activity // J. Med. Chem.- 2018.- V.61, №13.- Pp.5733-5750.
19. Khan A. T., Lal M., Khan Md. M., Khan A. T. Synthesis of highly functionalized piperidines by one-pot multicomponent reaction using tetrabutylammonium tribromide (TBATB) // Tetrahedron Letters.-2010.- V.51.- Pp.4419-4424.
20. Emelda A. R., Jayachandramani N., Ravichandran S. Synthesis, Characterization and Antimicrobial Study of a New Mannich Base, N-(1-Piperidinobenzyl)benzamide and its Transition Metal (II) Complexes // Asian Journal of Chemistry.- 2008.- V.20, №4.- Pp. 24852490.
21. Kucukoglu K., Gul H. I., Cetin-Atalay R., Baratli Y., Charles A-L. Synthesis of new N,N-bis[1-aryl-3-(piperidine-1-yl)propylidene]hydrazine dihydrochlo-rides and evaluation of their cytotoxicity against human hepatoma and breast cancer cells // J. Enzyme Inhib. Med. Chem.- 2014.- V.29, №3.- Pp.420-426.
22. Jiang H., Argyropoulos D. S. Coupling P-31 NMR with the Mannich reaction for the quantitative analysis of lignin // Can. J. Chem.- 1998.- V.76.-Pp.612-622.
23. Muralikrishna S., Padmalatha Y., Ravindranath L. K., Raveedra Reddy P. Synthesis, characterization and biological evaluation of certain novel Mannich bases containing indole moiety linked with thione possessing azetidine-4-one, thiazolidine-2-one and tetrazoles // Acta Chim. Pharm. Indica.- 2014.- V.4, №4.- Pp.197-206.
24. Pat. №4925841 USA. Mannich bases of spirosuccinimides / Borenstein M., Doukas P. // Опубл. 15.05.1990.
25. Ghashang M., Shafiee M. R. M., Delzendeh S., Fazlinia A. Preparation of a-benzylamino coumarin derivatives using oxalic acid in aqueous media // Bulgarian Chemical Communications.- 2016.- V.48, №4.-Pp.694-697.
26. Afsah E. M., Keshk E. M., Abdel-Rahman A-R. H., Jomah N. F. Mannich Bases as Synthetic Intermediates: Convenient Synthesis of Functionalized 1,2,4-Triazepines, 1,4-Diazepines and 1,5-Diazocines // Z. Naturforsch.- 2011.- V.66b.-Pp.577-584.
27. Bhardwaj Y. R., Chauhan M., Pareek A., Kishore D. Comparative Study of the Synthesis of 7 Hydroxy-4-Methyl Coumarin Mannich Bases by Conventional and Microwave Method // International Research Journal of Pure & Applied Chemistry.- 2013.- V.3, №3.- Pp.250-256.
15. Erol D. D., Rosen A., Erdogan H., Yulug N. [Synthesis of Some New Mannich Bases Derived from 6-acyl-3-(3,5-dimethylpiperidinomethyl)-2(3H)-Benzoxazolones and Their Biological Activities]. Arzneim. Forsch. Drug Res., 1989, vol.39, no.8, pp.851858.
16. Roman G. [n-Propyl gallate as substrate in the Mannich reaction]. Proc. Rom. Acad. Series B, 2016, vol.18, no.3, pp.175-180.
17. Oloyede G. K., Onisade A. Q. [Synthesis of Piperidine and p-Choloroaniline Mannich bases and Investigation of their Antioxidant and Antimicrobial properties]. Journal of American Science., 2020, Vol.16, no.5, pp.59-70.
18. Nyantakyi S. A., Li M., Gopal P., Zimmerman M. [Indolyl Azaspiroketal Mannich Bases Are Potent Antimycobacterial Agents with Selective Membrane Permeabilizing Effects and in Vivo Activity]. J. Med. Chem, 2018, vol.61, no.13, pp.5733-5750.
19. Khan A. T., Lal M., Khan Md. M., Khan A. T. [Synthesis of highly functionalized piperidines by one-pot multicomponent reaction using tetrabutylammonium tribromide (TBATB)]. Tetrahedron Letters, 2010, vol.51, pp.4419-4424.
20. Emelda A. R., Jayachandramani N., Ravichandran S. [Synthesis, Characterization and Antimicrobial Study of a New Mannich Base, N-(1-Piperidinobenzyl)-benzamide and its Transition Metal (II) Complexes]. AsianJournalof Chemistry, 2008, vol.20, no.4, pp.24852490.
21. Kucukoglu K., Gul H. I., Cetin-Atalay R., Baratli Y., Charles A-L. [Synthesis of new N,N-bis[1-aryl-3-(piperidine-1-yl)propylidene]hydrazine dihydrochlo-rides and evaluation of their cytotoxicity against human hepatoma and breast cancer cells]. J. Enzyme Inhib. Med. Chem, 2014, vol.29, no.3, pp.420-426.
22. Jiang H., Argyropoulos D. S. [Coupling P-31 NMR with the Mannich reaction for the quantitative analysis of lignin] Can. J. Chem., 1998, Vol.76, pp.612622.
23. Muralikrishna S., Padmalatha Y., Ravindranath L. K., Raveedra Reddy P. [Synthesis, characterization and biological evaluation of certain novel Mannich bases containing indole moiety linked with thione possessing azetidine-4-one, thiazolidine-2-one and tetrazoles]. Acta Chim. Pharm. Indica, 2014, vol.4, no.4, pp.197-206.
24. Borenstein M., Doukas P. [Mannich bases of spirosuccinimides]. Patent USA no.4925841, 1990.
25. Ghashang M., Shafiee M. R. M., Delzendeh S., Fazlinia A. [Preparation of a-benzylamino coumarin derivatives using oxalic acid in aqueous media]. Bulgarian Chemical Communications, 2016, vol.48, no.4, pp.694-697.
26. Afsah E. M., Keshk E. M., Abdel-Rahman A-R. H., Jomah N. F. [Mannich Bases as Synthetic Intermediates: Convenient Synthesis of Functionalized 1,2,4-Triazepines, 1,4-Diazepines and 1,5-Diazocines]. Z. Naturforsch., 2011, vol.66b, pp.577-584.
27. Bhardwaj Y. R., Chauhan M., Pareek A., Kishore D. [Comparative Study of the Synthesis of 7 Hydroxy-4-Methyl Coumarin Mannich Bases by Conventional and Microwave Method]. International Research Journal of Pure & Applied Chemistry, 2013, vol.3, no.3, pp.250-256.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
Goel P., Alam O., Naim M. J., Nawaz F. Recent advancement of piperidine moiety in treatment of cancer - A review // European Journal of Medicinal Chemistry.- 2018.- №4.- Pp.1-25.
Lipeeva A. V., Brysgalov A. O., Tolstikova T. G., Shults E. E. Synthesis, Transformations and Characterization of 8 Aminomethyl Substituted Umbelliferones as Probable Anti-Arrhythmic Agents // Current Bioactive Compounds.- 2019.- V.15, №1.- Pp.71-82.
Us D., Berk B., Gurdal E., Aytekin N., Kocagoz T. Mannich base derivatives of 3-hydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-one with antimicrobial activity // Turk. J. Chem.- 2010.- V.34.- Pp.447-456.
Asmariati W. N., Hasan W., Ahmad F. Synthesis of Mannich bases of 4-hydroxyacetophenone // Proceedings in Chemistry.- 2017.- V.2, №1.- Pp.57-62. Elshan R. D., Rettig M. B., Jung M. E. Synthesis of ¿8-Amino Diaryldienones Using the Mannich Reaction // Org. Lett.- 2019.- V.21.- Pp.4039-4043. Aytemir M. D., Calis U. Anticonvulsant and Neurotoxicity Evaluation of Some Novel Kojic Acids and Allomaltol Derivatives // Arch. Pharm. Chem. Life Sci.- 2010.- V.343.- Pp.173-181.
Nowicka A., Liszkiewicz H., Nawrocka W. P., Wietrzyk J., Sadowska J. Synthesis and In Vitro Antiproliferative Activity of Novel 2-Arylideneaminobenzimidazole Derivatives // Acta Poloniae Pharmaceutica Drug Research.- 2015.-V.72, №5.- Pp.951-963.
Pape V.F. S., May N. V., Gal G. T. Impact of copper and iron binding properties on the anticancer activity of 8-hydroxyquinoline derived Mannich bases // Dalton Trans.- 2018.- V.47.- Pp.17032-17038. Afsah E. M., Fadda A. A., Hanash A. H. Synthesis of a New Series of N-Mannich Bases and Polyhydroxy Mannich Bases of Pharmaceutical Interest Related to Isatin and Its Schiff Bases // J. Heterocyclic Chem.-2018.- V.55, №3.- Pp.736-742. Мамедбейли Э. Г., Исмайылова С. В., Гаджиева Г. Э., Ибрагимли С. И., Назаров И. Г. Синтез амино-метоксипроизводных /-(-)-ментола // Химические проблемы.- 2017.- №3.- С.271-275.
Исмайылова С. В. Синтез и сравнительное изучение биологической активности аминометоксипро-изводных d/- и /-ментола // Нефтепереработка и нефтехимия.- 2019.- №11.- С.24-30.
Исмайылова С. В., Гаджиева Г. Э. Эфендиева К. М. Синтез и исследование биологической активности циклогексансодержащих оснований Манниха // Матерл. Межд. науч. конф. «Перспективы инновационного развития химической технологии и инженерии».- Сумгаит, 2019.- С.62-63. Мамедбейли Э. Г., Гаджиева Г. Э., Ибрагимли С. И., Исмайылова С. В. Синтез оптически активных нор-борненсодержащих оснований Манниха // Матер. Межд. науч. конф. «Актуальные проблемы современных естественных и экономических наук».-Гянджа, 2019.- С.236-238.
Мамедбейли Э. Г., Гаджиева Г. Э., Ибрагимли С. И., Джафарова Н. А. Основания Манниха на основе бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметанола, вторичных аминов и формальдегида // ЖОХ.- 2018.- Т. 88, №10.- С.1718-1722.
Hajiyeva, G. E. Synthesis of Mannich bases based on norbornenylmethanol, cyclic amines and benzaldehyde
28. Goel P., Alam O., Naim M. J., Nawaz F. [Recent advancement of piperidine moiety in treatment of cancer - A review]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, no.4, pp.1-25.
29. Lipeeva A. V., Brysgalov A. O., Tolstikova T. G., Shults E. E. [Synthesis, Transformations and Characterization of 8 Aminomethyl Substituted Umbelliferones as Probable Anti-Arrhythmic Agents]. Current Bioactive Compounds, 2019, vol.15, no.1, pp.71-82.
30. Us D., Berk B., Gurdal E., Aytekin N., Kocagoz T. [Mannich base derivatives of 3-hydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-one with antimicrobial activity]. Turk. J. Chem, 2010, vol.34, pp.447-456.
31. Asmariati W.N., Hasan W., Ahmad F. [Synthesis of Mannich bases of 4-hydroxyacetophenone]. Proceedings in Chemistry, 2017, vol.2, no.1, pp.57-62.
32. Elshan R. D., Rettig M. B., Jung M. E. [Synthesis of ß Amino Diaryldienones Using the Mannich Reaction]. Org. Lett, 2019, vol.21, pp.4039-4043.
33. Aytemir M. D., Calis U. [Anticonvulsant and Neurotoxicity Evaluation of Some Novel Kojic Acids and Allomaltol Derivatives]. Arch. Pharm. Chem. Life Sci, 2010, vol.343, pp.173-181.
34. Nowicka A., Liszkiewicz H., Nawrocka W. P., Wietrzyk J., Sadowska J. [Synthesis And In Vitro Antiproliferative Activity Of Novel 2-Arylideneaminobenzimidazole Derivatives]. Acta Poloniae Pharmaceutica Drug Research, 2015, vol.72, no.5, pp.951-963.
35. Pape V. F. S., May N. V., Gal G. T. [Impact of copper and iron binding properties on the anticancer activity of 8-hydroxyquinoline derived Mannich bases]. Dalton Trans, 2018, vol.47, pp.17032-17038.
36. Afsah E. M., Fadda A. A., Hanash A. H. [Synthesis of a New Series of N-Mannich Bases and Polyhydroxy Mannich Bases of Pharmaceutical Interest Related to Isatin and Its Schiff Bases]. J. Heterocyclic Chem., 2018, vol.55, no.3, pp.736-742.
37. Mammadbayli E. H., Ismayilova S. V., Hajieva G. E., Ibrahimli S. I., Nazarov I. G. Sintez aminometoksipro-izvodnykh l-(-)-mentola [Synthesis of aminomethoxy derivatives of l-(-)-menthol]. Kimiya Problemlery [Chemical problems], 2017, no.3. pp.271-275.
38. Ismayilova S.V. Sintez i sravnitel'noye izucheniye biologicheskoy aktivnosti aminometoksiproizvodnykh dli l-mentola [Synthesis and comparative study of biological activity of aminomethoxy derivatives of dl-and l-menthol]. Neftepererabotka i neftekhimiya [Oil refining and petrochemistry], 2019, no.11, pp.24-30.
39. Ismayilova S. V., Hajieva G. E. Efendiyeva K. M. Sintez i issledovaniye biologicheskoy aktivnosti tsiklogeksanso-derzhashchikh osnovaniy Mannikha [Synthesis and study of biological activity of cyclohexane-containing Mannich bases]. Proc. Int. scientific. conf. «Prospects for the innovative development of chemical technology and engineering», Sumgait, 2019, pp.62-63.
40. Mammadbayli E. H., Hajieva G. E., Ibrahimli S. I., Ismayilova S. V. Sintez opticheski aktivnykh norbornenso-derzhashchikh osnovaniy Mannikha [Synthesis of optically active norbornene-containing Mannich bases]. Proc. Int. sci. conf. «Actual problems of modern natural and economic sciences», Gandja, 2019, pp.236-238.
41. Mammadbayli E. H., Hajiyeva G. E., Ibrahimli S. I., Jafarova N. A. [Mannich Bases from Bicyclo[2.2.1] Hept-5-En-2-Ylmethanol, Secondary Amines And
and their antimicrobial activity // Azerbaijan Chemical Journal.- 2019.- №3.- Pр. 68-74.
43. Мамедбейли Э. Г., Исмайылова С. В., Кочетков К. А., Гаджиева Г. Э., Ибрагимли С. И. Синтез и исследование антимикробных свойств хиральных ами-нометоксипроизводных /-(-)-ментола на основе вторичных аминов // ЖОрХ.- 2019.- Т.55, №11.-С.1695-1702.
44. Мамедбейли Э. Г., Гаджиева Г. Э., Ибрагимли С. И., Джафарова Н. А. Синтез и исследование антимикробной активности норборненсодержащих оснований Манниха // Прикладная химия.- 2019.- Т.92, №8.- С.1070-1078.
45. Мамедбейли Э. Г., Гаджиева Г. Э., Ибрагимли С. И., Гурбанов А. И., Мурадова С. А., Магеррамова Л. М. Синтез и исследование антимикробной активности аминометоксипроизводных бицикло[2.2.1]-гепт-2-ена // Нефтепереработка и нефтехимия.- 2019.-№4.- С.15-19.
Formaldehyde]. Russian Journal of General Chemistry,
2018, Vol.88, no.10, pp.2204-2208.
42. Hajiyeva G. E. [Synthesis of Mannich bases based on norbornenylmethanol, cyclic amines and benzaldehyde and their antimicrobial activity]. Azerbaijan Chemical Journal, 2019, no.3, pp.68-74.
43. Mammadbayli E. H., Ismayilova S. V., Kochetkov K. A., Hajieva G. E., Ibrahimli S. I. Sintez opticheski aktivnykh norbornensoderzhashchikh osnovaniy Mannikha [Synthesis and study of the antimicrobial properties of chiral aminomethoxy derivatives of l-(-)-menthol based on secondary amines]. Zhurnal organicheskoy khimii [Journal of Organic Chemistry],
2019, vol.55, no.11, pp.1695-1702.
44. Mammadbayli E. H., Hajieva G. E., Ibrahimli S. I., Jafarova N.A. Sintez i issledovaniye antimikrobnoy aktivnosti norbornensoderzhashchikh osnovaniy Mannikha [Synthesis and study of the antimicrobial activity of norbornene-containing Mannich bases]. Applied chemistry [Prikladnaya khimiya], 2019, vol.92, no.8, pp.1070-1078.
45. Mammadbayli E.H., Hajiyeva G. E., Ibrahimli S.I., Gurbanov A.I., Muradova S.A., Maharramova L.M. Sintez i issledovaniye antimikrobnoy aktivnosti aminometoksiproizvodnykh bitsiklo[2.2.1]-gept-2-yena [Synthesis and study of the antimicrobial activity of aminomethoxy derivatives of bicyclo [2.2.1]-hept-2-ene] Neftepererabotka i neftekhimiya [Oil refining and petrochemistry], 2019, no.4, pp.15-19.
