CC BY
1УДК 547.541.2.
1 2
Эльдар Гусейнгулу оглу Мамедбейли , Вафа Гидаят гызы Бабаева
1 2
' Институт нефтехимических процессов Министерства науки и образования
Азербайджана, Баку
Автор, ответственный за переписку: Вафа Гидаят гызы Бабаева, [email protected]
ЦИТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ОСНОВАНИЙ МАННИХА
Аннотация. Цитотоксичность представляет собой способность вещества оказывать на клетку токсическое воздействие. В некоторых случаях клетки теряют целостность и быстро погибают, в других случаях клетки перестают активно расти и делиться, или подвергаются апоптозу. В связи с этим выявление цитотоксичных свойств органических соединений и определение возможности их применения в медицинской практике представляет собой важный научный интерес. В представленной работе показаны результаты исследований в области изучения цитотоксических свойств оснований Манниха, полученных на основе реакции аминометилирования. Показано наличие высокой биологической активности синтезированных оснований Манниха, а также их высокая цитотоксичность в отношении раковых клеток.
Ключевые слова: основания Манниха, реакция аминометилирования, цитотоксические свойства, раковые клетки
1 2
Eldar H. Mammadbayli, Vafa H. Babayeva
12
' Institute of Petrochemical Processes of the Ministry of Science and Education of
Azerbaijan, Baku
Corresponding author: Vafa Babayeva Hidayat gizi, [email protected] CYTOTOXIC PROPERTIES OF MANNICH BASES
Abstract. Cytotoxicity is the ability of a substance to have a toxic effect on a cell. In some cases, cells lose their integrity and quickly die; in other cases, cells stop actively growing and dividing, or undergo apoptosis. In this regard, identifying the cytotoxic properties of organic compounds and determining the possibility of their use in medical practice is of important scientific interest. The presented work shows the results of studies in the field of studying the cytotoxic properties of Mannich bases obtained on the basis of the aminomethylation reaction. The presence of high biological activity of the synthesized Mannich bases, as well as their high cytotoxicity against cancer cells, has been shown.
Keywords: Mannich bases, aminomethylation reaction, cytotoxic properties, cancer cells
Известно, что цитотоксические препараты (цитотоксины) ззапускают процесс некроза (повреждение клетки, которое приводит к их преждевременной гибели в живой ткани) внутри злокачественной клетки, в отличие от цитостатических препаратов, которые запускают процесс апоптоза (регулируемый процесс программируемой клеточной гибели, в результате которого клетка распадается на отдельные апоптотические тельца) клетки. При некрозе повреждается оболочка, ядро и другие компоненты клетки, что ведёт к её смерти. В этой работе рассмотрены исследования, в которых в качестве цитотоксических препаратов были использованы основания Манниха, синтезированные на основе реакции аминометилирования.
Основания Манниха являются конечными продуктами реакции Манниха и известны как соединения, несущие бета-аминокарбонильную группу. Реакция Манниха представляет
собой реакцию нуклеофильного присоединения, образующую углерод-углеродную связь, и является ключевой стадией в синтезе широкого спектра натуральных продуктов, фармацевтических препаратов и т.д. Реакция Манниха важна для построения азотсодержащих соединений. Существует ряд оснований Манниха с аминоалкильной цепью, таких как флуоксетин, атропин, этакриновая кислота, тригексифенидил и т. д., с высокой фармакофорной ценностью. Литературные исследования сообщают тот факт, что основания Манниха очень реакционноспособны и признаны соединениями, обладающими мощными разнообразными действиями, такими как противовоспалительное, противораковое, противофилярийное, антибактериальное, противогрибковое, противосудорожное, глистогонное, противотуберкулезное, обезболивающее, анти-ВИЧ, противомалярийное, антипсихотическое, противовирусное действие. и так далее [1].
Так, в обзоре [2] описывается химия, противораковые и цитотоксические свойства некоторых оснований Манниха. Он разделен на четыре части. Первый раздел кратко суммирует различные исследования, проведенные другими исследователями химических и фармакологических свойств ряда оснований Манниха против новообразований. Остальные части этого обзора представляют собой резюме работы, проделанной в этой лаборатории. Во второй части представлены следующие аспекты противораковых свойств различных оснований Манниха, а именно различия в противолейкозной активности между некоторыми сопряженными стирилкетонами и родственными им основаниями Манниха, внутримолекулярная циклизация различных ациклических оснований Манниха и влияние на противораковую активность такого процесса, пролекарства. подходы с целью получения предпочтительной токсичности по отношению к раковым, а не к нормальным клеткам, и, наконец, влияние на противоопухолевые свойства путем введения в эти соединения второго основного центра. В третьем разделе резюмируется многообещающая активность различных ациклических оснований Манниха in vitro против клеток рака толстой кишки человека WiDr и получение группы оснований Манниха, которые эффективны против некоторых устойчивых к лекарствам злокачественных клеток. Представлены доказательства и оценки теории, предложенной одним из авторов, названной последовательной цитотоксичностью, с последующим описанием очень высокой цитотоксичности некоторых 4-пиперидонов; группа соединений, которые можно рассматривать как циклические основания Манниха. Наконец, описываются некоторые биохимические свойства некоторых из этих соединений, особенно в отношении того, что они вызывают угнетение дыхания в митохондриях, особенно в тех органеллах, которые получены из неопластической ткани.
Сообщается [3], что химиотерапия является одним из основных методов лечения рака, несмотря на серьезные побочные эффекты клинически доступных противоопухолевых препаратов. В последние годы все больше внимания уделяется новым агентам с повышенной эффективностью и селективностью. Сообщалось, что соединения с халконовым остовом обладают различной биологической активностью, такой как противораковая, антимикробная, противовоспалительная, обезболивающая, антиоксидантная и т. д. Сообщалось, что аминометилирование гидроксихалконов до соответствующих оснований Манниха увеличивает их цитотоксичность. В связи с этим интерес авторов работы сосредоточился на дизайне и синтезе так называемых мультимишеневых молекул, содержащих два или более фрагментов фармакофора. Ряд оснований Манниха синтезирован реакцией 6-[3-(3,4,5-триметоксифенил)-2-пропеноил]-2(3Н)-бензоксазолона, формальдегида и вторичного амина. Структуры соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК- и ЯМР-спектров. Новые основания Манниха оценивали на их цитотоксичность in vitro в отношении ряда линий опухолевых клеток человека, включая BV-173, SKW-3, K-562, HL-60, HD-MY-Z и MDA-MB-231. Было определено влияние выбранных соединений на клеточные уровни глутатиона (GSH). Показано, что новые соединения проявляли зависящие от концентрации цитотоксические эффекты при микромолярных концентрациях в анализе восстановления МТТ-красителя против панели линий опухолевых клеток человека, сходные с эффектами
исходного халкона Тестируемые агенты приводили к зависимому от концентрации истощению клеточных Уровни GSH, благодаря чему эффекты халкона-прототипа 3 и его производных основания Манниха были сопоставимы. Наивысшая химиочувствительность к тестируемым соединениям наблюдалась у клеток BV-173, за которыми следовали клеточные линии SKW-3 и HL-60.
Проведено исследование для оценки противоопухолевого действия синтетического основания Манниха 1,3-бис-((3-гидроксинафталин-2-ил)фенилметил)мочевины (1,3-BPMU) на клетки гепатомы HEP-G2 и диэтилнитрозамина (ДЭН)-индуцированная гепатокарцинома (ГЦК) у белых крыс [4]. Результаты анализа in vitro показали, что 1,3-BPMU проявлял значительную цитотоксичность и ингибирование роста клеток в клетках гепатомы HEP-G2 в зависимости от концентрации. Кроме того, результаты проточной цитометрии показали, что 1,3-BPMU усиливает ранний и поздний апоптоз. Максимальный апоптоз проявлялся при концентрации 1,3-BPMU 100 мкг/мл. В анализе in vivo лечение ДЭН повышало содержание нуклеиновых кислот, ПОЛ и активность АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ, уГТ и 5'НТ при снижении антиоксидантной активности по сравнению с контрольными крысами. Однако обработка 1,3-BPMU у крыс, индуцированных ДЭН, снижала содержание нуклеиновых кислот, ПОЛ и активность АСТ, АЛТ, Щф, ЛДГ, уГТ и 5'НТ и повышала активность СОД, КАТ, ГП, ГСТ и ГР (p < 0,05). Кроме того, 1,3-BPMU усиливал апоптоз за счет повышения активности каспазы-3 и каспазы-9 и подавления экспрессии мРНК Bcl-2 и Bcl-XL по сравнению с крысами, индуцированными DEN. Гистологическое и ультраструктурное исследование показало, что лечение 1,3-BPMU восстанавливало внутреннюю архитектуру печени у крыс, индуцированных ДЕН. В этом исследовании молекулярные и доклинические результаты, полученные при лечении крыс, индуцированных ДЭН, 1,3-BPMU позволили предположить, что 1,3-BPMU можно рассматривать в качестве противоопухолевого соединения в будущем.
Основание Манниха, содержащее структурные единицы ципрофлоксацина и койевой кислоты, было приготовлено и оценено на противоопухолевую активность [5]. Повышение противоопухолевой активности наблюдалось как для основания Манниха (IC50: 103,3±5,0 мкМ для клеток HepG2, 87,9±8,0 мкМ для клеток HCT-116), так и для его медного комплекса (IC50: 11,5±1,8 мкМ для клеток HCT-116). HepG2, 44,4 ± 2,5 мкМ для клеток HCT-116) по сравнению с ципрофлоксацином и койевой кислотой. Механистические исследования с помощью RT-PCR, анализа клеточного цикла, измерения потенциала митохондриальной мембраны, ингибирования топоизомеразы и молекулярного докинга показали, что существует другой молекулярный механизм между основанием Манниха и его медным комплексом. Цитотоксичность основания Манниха была связана с апоптозом, остановкой клеточного цикла, деполяризацией митохондриальной мембраны и более слабым ингибированием топоизомеразы II.
Новая серия [4,6-замещенных диарил-1,6-дигидропиримидин-2-ил-оксиметил]аминов синтезирована конденсацией Манниха в щелочной среде с использованием формальдегида вместе с тремя вторичными аминами, а именно диметиламином, пиперидином и морфолином [6]. Дигидропиримидиноны, в свою очередь, были синтезированы циклоконденсацией халконов с мочевиной. В качестве альтернативы, соединения также получали непосредственно с помощью реакции трехкомпонентной циклоконденсации в одном реакторе, исходя из ацетофенона, бензальдегида и мочевины. Строение всех вновь синтезированных соединений подтверждено их спектральными и аналитическими данными. Все основания О-Манниха были оценены на их цитотоксическую и противоопухолевую активность in vitro, и на основании результатов были выбраны сильнодействующие соединения также на активность in vivo. Только одно соединение из этой серии оказалось относительно более эффективным.
С использованием реакции Манниха 2-амино-9-[{(1,3-дигидроксипропан-2ил)окси}метил]-6-9-дигидро-3Н-пурин-6-она синтезирован ряд биологически активных оснований Манниха с гетероароматической системой колец. (сильнодействующее
лекарственное средство) с биологически активными сульфаниламидами и вторичными аминами [7]. Они были проанализированы с помощью элементного анализа и охарактеризованы спектральными исследованиями - УФ, ИК, 1H ЯМР, порошковой рентгеновской дифракцией и сканирующей электронной микроскопией. Основания Манниха исследовали на их антибактериальную активность в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Результаты показали, что основания Манниха мало активны в отношении исследуемых патогенов в различных концентрациях. Токсичность синтезированных оснований Манниха определяли по тесту LD50.
Бензимидазольный фрагмент представляет собой важный класс гетероциклов, используемых для синтеза лекарственных соединений [8]. Синтезированы основания Манниха бензимидазола. Структуры идентифицировали путем определения их температур плавления, ТСХ, ИК-спектрального анализа и спектра 1НЯМР. Противораковую активность определяли in vitro для скрининга синтезированных соединений с помощью анализа сульфордамина B (SRB). Цитотоксичность соединений оценивали для тканей легкого, предстательной железы, толстой кишки и молочной железы. Некоторые соединения проявляли 100% цитотоксичность в отношении рака толстой кишки. АА одно из синтезированных оснований Манниха показало 89% цитотоксичность в отношении рака легкого. Против рака предстательной железы соединение показало 73% цитотоксичность. Также эти соединения показали цитотоксичность 94%, 93% соответственно против рака молочной железы.
В патенте [9] синтезированы новые основания Манниха - производные 2-[(2-{фениламино}-1Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино]бензамида и предложены в качестве ингибиторов iIGF-1R для лечения рака.
Разработан и синтезирован новый ряд производных мочевины и тиомочевины, содержащих бензимидазольную группу, в качестве потенциальных противоопухолевых средств [10]. Структуры синтезированных соединений охарактеризованы и подтверждены
1 13
спектроскопическими методами, такими как ЯМР 1Н, ЯМР 13С и масс-спектрометрия. Противораковый анализ in vitro против двух клеточных линий рака молочной железы (РМЖ), MDA-MB-231ER(-)/PR(-) и MCF-7ER(+)/PR(+), показал, что цитотоксичность 1-(2- (Ш-бензо^]имидазол-2-иламино)этил)-3-п-толилтиомочевины (7b) и 4-(Ш-бензо^]имидазол-2-ил)-К-(3-хлорфенил)пиперазин- 1-карбоксамид (5d) был выше в клетках MCF-7 со значениями IC50 25,8 и 48,3 мкМ соответственно по сравнению с клетками MDA-MB-231. Кроме того, полученные соединения оценивали на их апоптотический потенциал с использованием 4',6-диамидино-2-фенилиндола, окрашивания акридиновым оранжевым/бромидом этидия, и Каспаза-3/7. После инкубации с MCF-7 эти соединения индуцировали апоптоз за счет активации каспазы-3/7. Таким образом, эти соединения являются потенциальными кандидатами для индукции апоптоза в клеточных линиях РМЖ с различными генотипами.
Синтезирован ряд новых моноядерных комплексов меди и комплекс ванадия с использованием лигандов бидентатных оснований Манниха, полученных из биоактивной молекулы лавсона [11]. Структура этих новых молекул/комплексов была охарактеризована с помощью различных спектроскопических методов, таких как УФ-видимая, ИК-Фурье, ЭПР и ESI-MS. Структура комплекса была также подтверждена рентгеноструктурным анализом монокристаллов, который показал, что комплексы, содержащие атом меди, имеют слегка искаженную плоскоквадратную геометрию. Для синтезированных соединений проведены расчетные исследования методом DFT с базисами B3LYP/6-311 G (г, п) и LanL2DZ для оценки длины связи, валентного угла, ВЗМО и энергетического зазора НСМО (ДЕ). Исследования связывания CT-DNA и BSA (сродство к связыванию с белками) показали, что комплекс 4 проявлял самую высокую аффинность к связыванию с ДНК, а комплексы 5 и 6 проявляли самую высокую аффинность к связыванию с белками. Цитотоксическую активность комплексов 3-6 оценивали с помощью МТТ-анализа наряду с оценкой апоптоза (окрашивание АО/ЕВ) в отношении HepG2 (клеточная линия карциномы печени человека). Кроме того, данные показали, что все комплексы 3-6 проявляли очень хорошую противораковую активность со значениями IC50 в диапазоне 5,46-2,71 мкМ, что сравнимо со стандартными противоопухолевыми препаратами.
Отмечается, что пренилфлавоноид икаритин и Р-ангидроикаритин являются двумя природными продуктами с важными биологическими и фармакологическими эффектами, такие как антиостеопороз, регулирование эстрогена и противоопухолевые свойства [12]. В этой работе исследуется синтез и цитотоксическая активность на трех линиях раковых клеток человека (Hela, HCC1954 и SK-OV-3) производных основания Манниха икаритина и Р-ангидроикаритина in vitro. Преилированный флавоноид икаритин при обработке муравьиной кислотой в микроволновой печи дает другой природный продукт Р-ангидроикаритин с хорошим выходом (89%). На основе реакции Манниха этих производных с различными вторичными аминами и формальдегидом были синтезированы две серии из восемнадцати новых 6-аминометилированных флавоноидов, производных основания Манниха. Их цитотоксический потенциал в отношении трех линий раковых клеток человека (Hela, HCC1954 и SK-OV-3) оценивали стандартным методом МТТ с цис-платином и паклитакселом в качестве положительного контроля. Исследование авторов показало, что большинство этих флавоноидных производных основания Манниха проявляют равную или более высокую (более низкие значения IC50) цитотоксическую активность, чем положительный контрольный цис-платин. Некоторые соединения обладают значением IC50 ниже 10 мкМ. Соединения 6-(диизопропиламино)метил- и 6-морфолинилметилзамещенный Р-ангидроикаритин проявляли селективную цитотоксичность в отношении клеток HCC1954 (IC50 12,688 мкМ) и клеток Hela (IC50 6,543 мкМ) соответственно. Установлено, что большинство производных основания Манниха икаритина и Р-ангидроикаритина обладают цитотоксичностью от умеренной до сильной в отношении этих трех раковых клеток (Hela, HCC1954 и SK-OV-3). Соединения показали селективную цитотоксичность в отношении клеток HCC1954 и клеток Hela соответственно, они являются потенциальными и селективными противораковыми средствами и заслуживают дальнейшей разработки.
Новый класс оснований Манниха, производных 2-амино-1Н-бензимидазола, получен конденсацией оснований Шиффа или 2-бензиламинобензимидазолов с выбранными вторичными аминами: морфолином, пиперидином, N-метилпиперазином, N-фенилпиперазин, 1-(2-пиридил)пиперазин, 1(2-метоксифенил)пиперазин, 1-(2-пиримидинил)пиперазин и формальдегида в этаноле. Производные пиримидо[1,2-албензимидазола синтезированы в реакциях основания Шиффа с избранными соединениями, содержащими активную метиленовую группу: ацетилацетоном, бензоилацетоном и малононитрилом. Структуры соединений подтверждены результатами элементного анализа
1 13
и их спектрами ИК, 1H- и C-ЯМР. Продукты представляют интерес для биологических исследований и могут быть субстратами для дальнейшего синтеза. Все соединения
подвергали скринингу в отношении клеток лейкемии человека MV4-11, а затем наиболее активные из них тестировали в отношении клеток рака молочной железы человека T47D и легкого A549, а также нормальных клеток. фибробласты мыши (BALB/3T3). Наиболее активным соединением в отношении линий раковых клеток оказался 4-амино-3-циано-2-(4-гидроксифенилен)-1,2-дигидропиримидо[1,2-а]бензимидазол (29) (IC50 0,23 ± 0,05 мкг)/мл против клеток MV4-11), демонстрируя при этом очень низкую цитотоксичность по отношению к фибробластам мыши. Цисплатин был контрольным препаратом. 2-а]бензимидазол (IC50 0,23 ± 0,05 мкг/мл в отношении клеток MV4-11), демонстрирующий при этом очень низкую цитотоксичность в отношении фибробластов мыши [13].
Новое основание бис-Манниха (NC758), полученное из конъюгированного стирилкетона, продемонстрировало активность против опухолей человека и животных как in vitro, так и в виде ксенотрансплантатов у бестимусных мышей [14]. В этой работе изучалась токсичность этого противоопухолевого препарата-кандидата при внутрибрюшинном введении с проведением исследований LD50, острой дозозависимой и временной токсичности с использованием мышей CD-1 в соответствии с рекомендациями ОЭСР. ЛД50 46,9 ±1,4 мг/кг (самцы) и 65,2 ± 1,5 мг/кг (самки) рассчитывали с использованием метода скользящих средних. Признаки интоксикации включали диарею, пилоэрекцию и кому. Грубые патологические находки состояли из острого фибринозного перитонита у животных, выживших за 24 часа или более до смерти. В остром исследовании доза-реакция выявила анорексию у мышей через 24 часа после приема NC758 в дозе 25 мг/кг или более. продолжительностью до 72 часов в группе, получавшей 50 мг/кг. Нейтрофилы были значительно повышены в группах 25 и 50 мг/кг в связи с наблюдаемым острым перитонитом. Эффекты лечения (p=0,0001), пола (p=0,0008) и взаимодействия лечения/пола (p=0,0001) наблюдались в отношении миелоидно-эритроидного отношения (MER) костного мозга. Патологические изменения включали некроз тимуса (у всех обработанных мышей) и атрофию ворсинок кишечника (у мышей, получавших 25 и 50 мг/кг). В исследованиях временной реакции патологические изменения исчезали через 14 дней, за исключением MER, который оставался ненормальным у мужчин. Был сделан вывод, что NC758 вызывает коррозию; следовательно, в будущих исследованиях следует использовать внутривенный путь введения или вводить внутрибрюшинно в виде разделенных доз.
Таким образом, из представленного обзорного материала можно заключить, что поиск новых оптимальных цитотоксических препаратов продолжает оставаться актуальным и по сегодняшний день.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Bala S., Sharma N., Kajal A., Kamboi S. Mannich Bases: An Important Pharmacophore in Present Scenario // International Journal of Medicinal Chemistry. 2014. Vol. 20. pp. 245-279.
2. Dimmock J.R., Kumar P., Reddy S. Anticancer and Cytotoxic Properties of Mannich Bases // Chemlnform. 2010. Vol. 28, N 45. pp. 125-1152.
3. Borisova-Ivanova Y, Gerova M., Tsvetanov G., Petrov O. Synthesis and Cytotoxicity of New Mannich Bases of 6-[3-(3,4,5-Trimetoxyphenyl)-2-Propenoyl]-2(3H)-Benzoxazolone // Letters in Drug Design and Discovery. 2019. Vol. 16, N 4. pp. 34-39.
4. Vedarethinam V., Dhanaraj K., Ilavenil S., Arasu M. Antitumor Effect of the Mannich Base(1,3-bis-((3-Hydroxynaphthalen-2-yl)phenylmethyl)urea) on Hepatocellular Carcinoma // Molecules. 2016. Vol. 21, N 5. pp. 632-641.
5. Yun F., Yang Y., Zhou S., Liu U. Ciprofloxacin containing Mannich base and its copper complex induce antitumor activity via different mechanism of action // Inter. Journal Oncol. 2014. Vol. 45, N 5. pp. 2092-2100.
6. Venkateshwarlu K., Chakradar Rao G., Reddy V.M., Narasimha Y. Synthesis and in vitro and in vivo antitumor/anticancer activity of novel O-Mannich bases of 4,6-diaryl-3,4-
dihydropyrimidine-2(1H)-ones // Journal of the Iranian Chemical Society. 2014. Vol. 11. pp. 1619— 1627.
7. Joshi S., Bilgaiyan P. Synthesis and in-vitro study of some medicinally important Mannich bases derived from 2-amino-9 [{(1, 3 dihydroxy propane-2yl) oxy} methyl] 6-9 dihydro-3H-purin-6-one // Journal of the Chilean Chemical Society. 2011. Vol. 57, N 3. pp. 1277-1282.
8. Kaur R., Wakode S. Synthesis and In Vitro Evaluation of Anticancer activity of Mannich Bases of Benzimidazole Derivatives // International Journal of Science and Research. 2013. Vol. 5, N 6. pp. 2016-2024.
9. Pat. CN 101827848A. 2008 2-[(2-{phenylamino}-1H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-yl) amino] benzamide derivatives as iIGF-1R inhibitors for the treatment of cancer.
10. Lamia A., Khasawaeh M., Samadi A., Saadeh H. Synthesis of novel thiourea-/urea-benzimidazole derivatives as anticancer agents // Open Chemistry. 2021. Vol. 19, N 1. pp. 10621073.
11. Pratik N., Shukia F., Hitarthi V., Devkar R. Synthesis, characterization, DNA/BSA binding and cytotoxicity studies of Mononuclear Cu(II) and V(IV) complexes of Mannich bases derived from Lawsone // Journal of Molecular Structure. 2022. Vol. 1248, N15. pp. 131508131512.
12. Nguyen V.S., Ling S., Wang S., An Q-W. Synthesis of Icaritin and P-anhydroicaritin Mannich Base Derivatives and Their Cytotoxic Activities on Three Human Cancer Cell Lines // Anticancer Agents Medicinal Chemistry. 2017. Vol. 17, N 1. pp 137-142.
13. Nowicka A., Liszkiewicz H., Nawrocka W., Wietrzuk J. Synthesis and in vitro antiproliferative activity of novel 2-arylidenaminobenzimizazole derivatives // Acta Pol. Pharm. 2015. Vol. 72, N 5. pp. 951-963.
14. Rousseaux C., Townsend H.C., Philips O.A., Dimmock R. Toxicologic studies on a novel antineoplastic bis-Mannich base, derived from a conjugated styryl ketone // Fundam. Appl. Toxicol. 1990. Vol. 14, N 2. pp. 318-326.
Информация об авторах Э.Г. Мамедбейли - доктор химических наук, профессор, зав. лаборатории «Изучение антимикробных свойств и биоповреждений» ИНХП МНО Азербайджана; В.Г. Бабаева - докторант лаборатории «Изучение антимикробных свойств и биоповреждений» ИНХП МНО Азербайджана.
Information about the authors E.H. Mammadbayli - doctor of chemical sciences, professor, head. of laboratory "Study of antimicrobial properties and biodamages" of the Institute of Petrochemical Processes of the Ministry of Education and Science of Azerbaijan;
V.H. Babayeva - doctorant of laboratory "Study of antimicrobial properties and biodamages" of the Institute of Petrochemical Processes of the Ministry of Education and Science of Azerbaijan.
