Научная статья на тему 'Применение ингибитора JAK2 в клинической практике. Опыт Московского городского гематологического центра'

Применение ингибитора JAK2 в клинической практике. Опыт Московского городского гематологического центра Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
86
32
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Гематология и трансфузиология
WOS
Scopus
ВАК
CAS
RSCI
PubMed
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Бобкова Мария Михайловна, Виноградова Ольга Юрьевна, Шихбабаева Джарият Исмаиловна, Кочкарева Юлия Борисовна, Новицкая Наталия Вячеславовна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Применение ингибитора JAK2 в клинической практике. Опыт Московского городского гематологического центра»

| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |

с использованием CpG-олигонуклеотида+IL2 в качестве стимуляторов деления клеток ХЛЛ и FISH-исследование с ДНК-зондом к 17р13/ ТР53 выполнено всем пациентам. Больные получали ибрутиниб в дозе 420 мг в день до прогрессии или неприемлемой токсичности. В качестве показателей эффективности учитывались общая выживаемость (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) — время от начала приема ибрутиниба до прогрессии, назначения нового варианта лечения или смерти. КК определялся по факту выявления 5 и более хромосомных аберраций.

Результаты и обсуждение. Делеция 17р выявлена у 40 из 83 пациентов (48%), стадия С — у 40 из 79 (51%) больных, статус по шкале ECOG >2 — у 39 (56%). Вариант без мутаций VH-генов выявлен у 33 из 35 обследованных больных (91%). Синдром Рихтера верифицирован гистологически у 5 пациентов. Десять больных с del17p получали ибрутиниб в качестве первой линии, 75 — по поводу рецидива. Медиана числа линий терапии в анамнезе равнялась 3 (1—8). Ибрутиниб в монорежиме получали 79 больных (93%), 6 пациентов (7%) — в комбинации с антителами к CD20 или иммунохимиотерапией. Медиана

срока приема ибрутиниба составила 14 мес (от 0,6 до 46,8 мес). Прогрессия с переходом на другой препарат случилась у 14 пациентов, зарегистрировано 7 смертей. КК выявлен у 29 пациентов из 85 (34%) и ассоциировался с достоверно худшей БСВ (р=0,005) и ОВ (р=0,003, графики 1 и 2). С худшей БСВ ассоциировались также мужской пол (р=0,02) и del17p (р=0,01). С КК достоверно ассоциировались делеция 17р (р = 0,002) и синдром Рихтера (р=0,006). В анализ ассоциаций были включены стадии по Binet (В против С), мутационный статус VH-генов, число линий терапии в анамнезе, статус по шкале ECOG, мужской пол, вероятность развития тяжелых и любых бактериальных инфекций. Достоверной связи с этими параметрами не было.

Заключение. Комплексный кариотип является ключевым предиктором раннего рецидива у пациентов, получающих терапию ибру-тинибом, и ассоциируется с наиболее неблагоприятным прогнозом по сравнению с другими параметрами. В группе больных с комплексным кариотипом необходимо исследовать роль альтернативной комбинированной терапии с последующей трансплантацией аллогенных стволовых кроветворных клеток.

Осипова Д. С., Евсеев Д. А., Калинина И. И., Райкина Е. В., Масчан М. А.

МОНИТОРИНГ АЛЛЕЛЬНОЙ НАГРУЗКИ МУТАЦИИ BRAF V600E У ПАЦИЕНТОВ С ГИСТИОЦИТОЗОМ ИЗ КЛЕТОК ЛАНГЕРГАНСА

МЕТОДОМ ЦИФРОВОЙ КАПЕЛЬНОЙ ПЦР

НМИЦ ДГОИ им.

Введение. Соматическая мутация BRAF V600E выявляется приблизительно у 60% пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерган-са. Мутация приводит к аномальной пролиферации и аккумуляции в органах и тканях патологических гистиоцитов. Определение аллель-ной нагрузки BRAF V600E в свободно циркулирующей ДНК плазмы крови, а также в популяции миелоидных предшественников костного мозга (CD34+ CD19-) может служить многообещающим биомаркером.

Цель работы. Мониторинг аллельной нагрузки BRAF V600E в различных видах биоматериала у пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса с целью определения активности заболевания и ответа на терапию.

Материалы и методы. В группу исследования был включен 61 пациент с диагнозом гистиоцитоз из клеток Лангерганса с медианой возраста 4 г. 1 мес. Из них 11 пациентов были с моносистемным поражением (SS), 25 — с мультисистемным поражением без вовлечения органов риска (MS RO-) и 25 — с мультисистемным поражением с вовлечением органов риска (MS RO+). Свободно циркулирующую ДНК плазмы крови анализировали при первичной диагностике (43 образца) и на по -следующих этапах терапии (128 образцов) согласно протоколу. Также у 28 из 61 пациента была проанализирована популяция миелоидных предшественников (CD34+CD19-), выделенная на проточном сортере клеток BD FACSAria III. Для определения мутации и ее аллельной нагрузки использовали метод цифровой капельной ПЦР (Bio-Rad). Кроме того, мутацию в костном мозге и в миелоидных предшественниках определяли с помощью секвенирования по Сэнгеру с целью последующего сравнения эффективности методов определения мутации.

Дмитрия Рогачева

Результаты и обсуждение. Наличие мутации BRAF V600E в свободно циркулирующей ДНК на этапе первичной диагностики ассоциировано с более тяжелым течением заболевания. Так, в группе пациентов с SS, мутацию обнаружили в 1 образце из 10 (10%); в группе с MS RO — у 8 из 18 образцов (44,4%); в группе с MS RO+ — у 10 из 12 (83,3%). Дальнейший мониторинг BRAF V600E показал, что на фоне терапии аллельная нагрузка снижается и достигает близких к нулю значений. В популяции миелоидных предшественников с помощью цифровой капельной ПЦР мутация BRAF V600E была выявлена у 11 пациентов, тогда как методом Сэнгера — только у 5 ввиду низкой аллельной нагрузки мутации и гораздо меньшей чувствительности метода. Обнаружение мутации в миелоидных предшественниках не всегда соответствовало клинически определяемому поражению костного мозга, что позволяет рассматривать это как потенциальный маркер минимальной остаточной болезни.

Заключение. Выявление мутации BRAF V600E с помощью цифровой капельной ПЦР является более результативным по сравнению с секвенированием по Сэнгеру, так как обладает большей чувствительностью и позволяет провести количественную оценку аллельной нагрузки. Определение и количественный анализ BRAF V600E в свободно циркулирующей ДНК и популяции ми-елоидных предшественников методом цифровой капельной ПЦР могут быть использованы для оценки минимальной остаточной болезни, мониторинга ответа на лечение, прогноза клинического течения заболевания, а также, возможно, определения длительности терапии BRAF-ингибиторами.

Панкрашкина М. М., Виноградова О. Ю., Шихбабаева Д. И., Кочкарева Ю. Б., Новицкая Н. В., Аршанская Е. Г., Птушкин В. В.

ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА JAK2 В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ. ОПЫТ МОСКОВСКОГО ГОРОДСКОГО ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО ЦЕНТРА

1ГБУЗ «Городская клиническая больница имени С.П. Боткина» Департамента здравоохранения города Москвы; 2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дм. Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 3ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра гематологии, онкологии и лучевой терапии; 4Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы

Введение. Руксолитиниб — единственный зарегистрированный в нашей стране препарат прицельного таргетного действия, блокирующий активность мутантного и «дикого» типа ЛАК2-киназ, направленный на ключевое звено патогенеза первичного миелофиброза (ПМФ) — сигнальный путь ЛАК^ТАТ. Целью современной терапии ПМФ является сдерживание прогрессирования заболевания и купирование его симптомов с улучшением качества жизни больных.

Цель работы. Оценить клинико-гематологическую эффективность и безопасность руксолитиниба, а также качество жизни пациентов с хроническим миелофиброзом, получающих данную терапию.

Материалы и методы. Терапия руксолитинибом в Московском городском гематологическом центре ГКБ им. С.П. Боткина проводилась 88 пациентам. Из них 82 — с первичным и вторичным миело-фиброзом, 5 пациентам — с истинной полицитемией и 1 пациенту — с эссенциальной тромбоцитемией (49 мужчин, 39 женщин). Препарат у всех пациентов применялся при резистентности или неэффективности стандартной циторедуктивной терапии, прогрессирующей спленомегалии, в качестве второй и последующей линий лечения. Медиана возраста пациентов была 61 (18—81) год. 63 (75%) больных имели мутацию в гене Jak2V617F, у 17 (20%) пациентов определялась

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

мутация в гене CALR, мутация в гене _M.PL выявлена у 2 (2%) пациентов. К группе промежуточного 2 и высокого риска по шкале DIPSS было отнесено 58 пациентов. У 39 пациентов проведено исследование эпигенетических мутаций: у 7 пациентов выявлена мутация в гене ASXL1, у 1 — EZH2, 1 — ГОН1 и 1 пациент — с ТЕТ2-мутацией.

Результаты и обсуждение. Из 88 пациентов эффект достигнут у 54 (62%) больных: частичный ответ достигнут у 7 (8%), 16 (19%) имели полный клинико-гематологический ответ, клиническое улучшение ■— у 30 (35%) пациентов. У 28 (32%) больных сохранялась стабилизация болезни, однако клинико-гематологического ответа получено не было. Уменьшение размеров селезенки за весь период терапии было зарегистрировано у 90% больных, при этом сокращение более чем на 50% — у 25% пациентов за весь период терапии. У всех пациентов отмечено улучшение показателей качества жизни, определенного анализом данных, указанных пациентами в опросниках. Общая выживаемость пациентов к 1-му году терапии составила 90%, 3-летняя — 80%, 4-летняя — 75%.

Заключение. Терапия руксолитинибом пациентов с миелофибро-зом показала высокую эффективность, у 62% больных был получен

клинико-гематологический ответ. У большинства больных уменьшились симптомы интоксикации и повысилась толерантность к физическим нагрузкам, а также улучшились показатели качества жизни.

Петинати Н. А., Шипунова И. Н., Фастова Е. А., Магомедова А. У., Кравченко С. К., Капранов Н. М., Давыдова Ю. О., Сац Н. В., Дризе Н. И., Шендер В. О., Ануфриева К. С., Арапиди Г. П., Савченко В. Г., Лагарькова М. А.

СЕКРЕЦИЯ АНТИГЕНОВ БОЛЬШОГО КОМПЛЕКСА ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ (HLA-ABC) МУЛЬТИПОТЕНТНЫМИ МЕЗЕНХИМНЫМИ СТРОМАЛЬНЫМИ КЛЕТКАМИ БОЛЬНЫХ ДИФФУЗНОЙ В-КЛЕТОЧНОЙ КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; ФНКЦ ФХМ ФМБА России

Введение. Молекулы HLA —— мембран-связанные переносчики, которые несут пептиды из цитоплазмы на поверхность клетки для представления циркулирующим Т-лимфоцитам. Обычно в кровь выделяется низкий уровень растворимых HLA молекул. Многие типы опухолевых клеток высвобождают большее количество этих молекул предположительно для противодействия иммунному надзору со стороны Т-клеток. Известно, что мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (МСК) больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) без вовлечения костного мозга отличаются от МСК доноров по многим характеристикам.

Цель работы. Целью работы было изучение молекул HLA-ABC, экспрессированных МСК больных ДВККЛ.

Материалы и методы. В исследование было включено 6 больных ДВККЛ в дебюте заболевания и через месяц после окончания курса NHL-BFM-90 (медиана возраста 54 года), 5 — в отдаленные сроки после терапии курсами CHOP и 5 —— после лечения по программе NHL-BFM-90 (через 5—12 лет). МСК получали по стандартному протоколу из 3—5 мл костного мозга после получения информированного согласия у больных. Изучали экспрессию HLA-АВС на поверхности МСК методом проточной цитофлуориметрии, транскрипцию этих ге-

нов при помощи глубокого секвенирования (RNA-seq) и их присутствие в составе секретома МСК.

Результаты и обсуждение. МСК, на поверхности которых экспрес-сируется небольшое количество ИЬА-АВС, выделяют их в окружающую среду. МСК больных ДВККЛ без вовлечения костного мозга се-кретируют в 3 раза больше растворимых ИЬА-АВС, чем МСК доноров, независимо от времени, прошедшего после лечения. При этом количество мембран-связанных ИЬА-АВС у первичных больных достоверно ниже, чем на МСК доноров. После лечения количество мембран-связан-ных ИЬА-АВС нормализуется, тогда как транскрипция генов ИЬА-АВС в дебюте заболевания и после лечения в 3—4 раза выше в МСК больных, чем в МСК доноров. Секреция растворимой формы ИЬА-АВС может быть одним из механизмов избегания опухолью иммунного ответа.

Заключение. В работе показано, что у больных с ДВККЛ проис -ходят необратимые после лечения изменения в МСК. МСК больных секретируют растворимую форму ИЬА-АВС в 4 раза больше, чем МСК доноров, подобно клеткам некоторых опухолей, что указывает на влияние наличия опухолевых клеток в организме на функциональную активность этих клеток и на возможное участие МСК в развитии опухолевого процесса.

Полохов Д. М., Ершов Н. М., Игнатова А. А., Пономаренко Е. А., Жарков П. А., Федорова Д. В., Полетаев А. В., Серегина Е. А.,

Сметанина Н. С., Пантелеев М. А.

ПРОТОЧНАЯ ЦИТОМЕТРИЯ ДЛЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТРОМБОЦИТОВ У ДЕТЕЙ

С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ТРОМБОЦИТЕМИЕЙ

НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева

Введение. Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) у детей —— редкое хроническое миелопролиферативное заболевание. Пациенты с ЭТ могут страдать от гемостатических осложнений.

Цель работы. Чтобы изучить функциональную активность тромбоцитов при этом заболевании, мы исследовали образцы крови детей с ЭТ.

Материалы и методы. Обследовано 20 пациентов. Медиана возраста составил 12,5 года (диапазон 1,5—17 лет). Гендерный состав — 12 мальчиков и 8 девочек. У 10 пациентов заболевание прогрессировало без клинических проявлений, связанных с гемостазом (группа 1). У 7 наблюдались ишемические симптомы: эритромелал-гия, боль в груди, головные боли (группа 2). У 3 пациентов имелись геморрагические проявления: экхимозы и/или кровотечения из носа различной степени тяжести (группа 3). Мы определяли количество

тромбоцитов (PLT) и исследовали функцию тромбоцитов методом проточной цитометрии (ПЦ), в покое и после активации смесью CRP плюс TRAP-6. Контрольная группа (КГ) состояла из 58 здоровых детей, средний возраст 10 лет (диапазон 2—17 лет).

Результаты и обсуждение. Медиана PLT в группах 1, 2 и 3 составляла 1468х109/л, 1562х109/л и 780х109/л соответственно. Не было достоверных различий в PLT между группами пациентов. Размер тромбоцитов, определяемый по прямому светорассеянию (FSC), был достоверно уменьшен у пациентов по сравнению с КГ, но достоверно не отличался между группами пациентов в состоянии покоя. Не было достоверных различий в объеме плотных гранул в покое по сравнению с КГ и между группами пациентов. После активации объем высвобождения плотных гранул был достоверно снижен у пациентов с геморрагическими симптомами по сравнению с КГ и с пациентами

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.