CC BY
35
Огляди та лекцп
Reviews and Lectures
УДК 616.33/.34-03-085:615.243 DOI: 10.22141/2308-2097.52.4.2018.154144
Степанов Ю.М., Завгородня Н.Ю., Лук'яненко О.Ю. ДУ «1нститутгастроэнтерологи НАМН Укра'ни», м. Дн1про, Украна
Препарати вюмуту в гастроентеролопчшй практиц
For cite: Gastroenterologia. 2018;52(4):243-248. doi: 10.22141/2308-2097.52.4.2018.154144
Резюме. У статт на п'щстав'1 огляду лтературних джерел проанал'зован механзми антихелкобактерно) й цитопротективно) щп сполук всмуту. Нащана характеристика ролi препарат'в всмуту в сучасних схемах еращикаци, а також навещен результати власних щосл1щжень ефективност й безпеки застосування колодного всмуту субцитрату в склащi антихелкобактерно) терапп щруго) лш в щтей. Ключовi слова: антихелкобактерна терапя; в'юмуту субцитрат колощний; щти
ГАСТРОЕНТЕРОДОПЯ GASTROENTEROLOGY
Вступ
Вюмут (Bismuthum, Bi) — хiмiчний елемент групи важ-ких метатв перюдично! системи Д.1. Менделеева з моле-кулярною масою 208,9 Да й атомним номером 83. Вважа-еться, що свою назву елемент отримав вщ нiм. Weissmuth («бта маса»): у звичайних умовах вiсмут мае вигляд блис-кучого срiблястого металу з рожевим вiдтiнком. Вiсмуг вщомий i3 давнiх часiв, але протягом столиъ вiн не мав хiмiчноl iндивiдуальностi й вважався рiзновидом олова, сурми чи свинцю. Ставлення до вюмуту як до самостш-ного хiмiчного елемента сформувалося лише у XVIII сто-лiттi. У хiмiчну номенклатуру Bi був уведений шведським хiмiком бнсом Якобом Берцелiусом [1].
У медициш сполуки Bi використовуються вже упродовж кшькох столiть як знезаражукш, тдсушу-вальнi, в'яжучi й антисептичш засоби в терапй' багатьох гастроштестинальних, iнфекцiйних захворювань, ура-жень шири [2]. Внутршньовенне й внутршньом'язове введення сполук вiсмуту для л^вання iнфекцiй, ви-кликаних спiрохетами, задокументоване близько 100 роыв тому [3]. Багаторiчний досвiд застосування дозволив дослщити терапевтичну ефективнiсть рiзних солей вюмуту: субнпрату, субгалату, субкарбонату, субсалщилату, тартрату [4]. Настання ери антибютиыв обумовило обмеження сфери застосування препарапв вiсмуту, але нова хвиля дослщницького iнтересу вини-кла пiсля вщкриття Helicobacter pylori (НР) — збудника, вщповщального за розвиток запальних i виразкових захворювань шлунка й дванадцятипало! кишки. На
сьогоднi коло!дний субцитрат вюмуту вюмуту субсаль цилат i ранiтидину вiсмугу цитрат у поеднанш з анти-бiотиками рекомендованi в усьому свт для лiкування НР-асоцшованих захворювань [5]. Застосування мета-лiв з антимiкробними властивостями в педiатричнiй i терапевтичнiй практицi в наш час зазнае своерщного ренесансу, i це вiдродження зацiкавленостi пов'язане з невпинним розвитком мультирезистентност до рiзних aнтибaктерiaльних препаратiв й пошуком можливос-тей 11 подолання [6].
Загальна характеристика
У 1991 роцi в журнaлi «Неоргашчна х1м1я» Wolfgang A. Herrmann i ствавт. вперше подали результати до-слщження фармакоюнетичних i фaрмaкодинaмiчних властивостей коло!дного вiсмуту субцитрату (CBS) [7]. Продемонстровано, що вiсмуту трикалш дицитрат (K3Bi(C6HS07)2) — практично едина соль вюмуту, що характеризуемся високим рiвнем водорозчинностi, низь-ким рiвнем системно! абсорбци (< 0,5 %), що обумовлюе мiнiмaльний р!вень системно! токсичност1, стшкютю до пдрол!зу в кислому шлунковому середовищi, що за-безпечуе таргетну доставку препарату в штактному ви-гляд1 й фшсацш в м1сц1 дефекту слизово! за допомогою сульфгщрильних груп. Максимальна концентрац!я в1-смуту в плазм! кров! тсля вживання однократно! дози CBS не досягае 40 нг/мл, на той час як мшмальна токсична доза становить 100 нг/мл [8]. Просторова оргаш-зaцiя комплекшв в1смуту е рН-залежною й характери-
© «Гастроентерологiя» / «Гастроэнтерология» / «Gastroenterology» («Gastroenterologia»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Завгородня Наталя Юривна, кандидат медичних наук, завщувач вiддiлу дитячоТ гастроентерологи, ДУ «1нститут гастроентерологи НАМН УкраТни», пр. Слобожанський, 96, м. Днiпро, 49074, УкраТна; e-mail: nzavgorodni75@gmail.com
For correspondence: Zavhorodnia Natalia, PhD, Head of the Department of pediatrics gastroenterology, State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine'; Slobozhanskii Avenue, 96, Dnipro, 49074, Ukraine; e-mail: nzavgorodni75@gmail.com
зуеться формуванням димерних i полiмерних структур унаслщок зв'язування з лтандами (OH-, О2-, цитрат). Змша рН серецовища в кислий 6iK (рН 3,0) супроводжу-еться зростанням швидкосп обмiну лiганцами, що при-звоцить до змiни просторово! структури CBS й перетво-рення коло'щних часток на листовi структури (рис. 1А) i 3D-полiмери (рис. 1В), побуцованi з димерних юнiтiв цитрату вюмуту [Bi(cit)2Bi]2- (рис. 1) [9]. Селективне де-позитування препарату у виглядi полiмерних структур дозволяе створювати своерщну захисну плiвку на по-верхнi виразкового дефекту слизово! оболонки.
Визначення бюлопчно! ролi вiсмуту й щентифжа-цiя потенцiйних мiшеней препарат вiсмуту завдяки прогресу металомiки останшми роками дозволили встановити, що в основi впливу Bi лежить його здат-нiсть зв'язуватися з нуклеозидами/нуклеотидами, амiнокислотами/пептицами й проте!нами/ензимами завдяки високому афшггету тривалентного вiсмуту до цисте!нових тiолових лiганцiв, а також здатншть кон-курувати з iншими металами (залiзо, нiкель, цинк) за сайти зв'язування [9].
Репаративн властивостi CBS
Молекулярнi механiзми, що забезпечують цито-протективнi властивостi препаратiв вiсмуту, залиша-ються остаточно не визначеними, але вони е значно склацнiшими, шж суто механiчний захист унаслiцок селективно! прециштацп на поверхнi цефектiв слизово! оболонки. Вважаеться, що вщновлення цшснос-тi слизово! оболонки пщ впливом CBS i пiцвищення ll регенеративно! зцатностi вiцбуваеться за рахунок формування Вьгакопротешових комплексiв, що слу-гують захисним бар'ером щодо зворотно! дифузп ю-нiв H+ та Cl-, стимуляцп синтезу простагландину Е2, ешдермального фактора росту й пщвищення секрецп бiкарбонатiв у слизовий шар, пом1рно! кислотонейтра-лiзацi! без впливу на секрецш HCl, шактивацп пепсину й пепсиногену, зв'язування жовчних кислот, пщвищення секрецп гикопротешв, шпбування продукцп
прозапальних цитокiнiв, забезпечення повнощнного aHrioreHe3y i е наслщком безпосередньо! взаемоди Bi з численними проте!нами у внутрiшньоепiтелiальному компартмент [1, 5, 8].
Мехаызми антихелкобактерноУ дм BiCMyTy
BicMyT чинить бактерицидний вплив на НР р1зни-ми шляхами: за рахунок перешкоджання адгези НР до слизово! оболонки шлунка, зв'язування з компонентами баш^ально! станки, блокування есенцiальних ензимiв НР, шпбування синтезу аденозинтрифосфату НР, шдукци окислювального стресу.
РНК-секвенування НР п1сля шкубаци з CBS при рН 4,5 продемонструвало зм1ни експреси практично 187 гешв, задiяних у процесах перебудови клпинно! ст1нки, под1лу кл1тин, метабол!зм! ДНК та енергетич-ному метабол!зм! (табл. 1) [10].
Блокування адгезй НР
В експериментальному дослiдженнi John A. Armstrong та сшвавт. за даними електронно! мкроскопи з'ясовано, що шкубащя Helicobacter pylori з CBS при-зводить до 10-кратно! редукци адгези бактерiй до HEp-2 кл1тин [11]. Блокування адгези шд впливом CBS спостерiгалось як серед штам!в, що продукують розчинний гемаглютинш i характеризуються формуванням значно бшьш щ1льних контактiв 1з поверхнею епiтелiоцитiв, так i серед позбавлених продукци роз-чинного гамаглютинiнy штам!в.
Формування комплексiв i3 компонентами бактер;ально! стiнки НР
В ультраструктурних дослщженнях в1смут продемон-стрував здатнiсть до акумулящ! в цитоплазмi й на зо-вн1шн1й мембранi НР, наслщком такого розподшу препарату е порушення ц1л1сност1 бактерiально! мембрани, структурна деградац!я й вакyолiзацiя бактери [12].
Э
Э
\ "О
SSO-Ol
- 2- L
Рисунок 1 — рН-залежна просторова орган'зац'я коло'щного всмуту субцитрату: утворення листових структур (А) i 3й-пол'1мер'1в (В) димерних юнтв цитрату вюмуту [Bi(cit)2Bi]2-
c
c
Таблиця 1 — Гени НР, що пДвищили експресю пД впливом CBS
Номер H.pylori штам 26695 CBS/контроль Опис/назва гена
Кл^инна оболонка
HP0623 4,85 УДФ^-ацетилмурамат-алашн-л^аза (murC)
HP0805 4,59 ПротеУн, асоцмований з бюсинтезом 5G8 еттопу л1поол1госахариду (lex2B)
HP0494 3,52 УДФ^-ацетилмурамоУл^-глутамат-л^аза (murD)
HP0230 3,30 CMP-3-деокси^-манооктулозонат-цитидилтрансфераза (kdsB)
HP1581 3,19 Ундекапрен1лфосфат N-ацетилглюкозамiнiлтрансфераза (Ilm)
HP1416 3,06 Лтополюахарид 1,2-глюкозилтрансфераза (rfaJ)
HP0159 2,87 Лiпополiсахарид 1,2-глюкозилтрансфераза (rfaJ)
Подш кл^ин
HP0647 6,89 Бiлок клiтинного подiлу FTSN
HP0316 2,87 Предиктован ГТФази (динамiн-асоцiйованi)
HP0748 2,74 Бiлок кл^инного подiлу (ftsE)
Рухливють
HP0384 7,19 Аксесуарний фактор рухливост
HP1462 3,13 Секретований протеУн, асоцiйований з джгутиковою моторикою
HP0496 2,68 Аксесуарний фактор рухливостi
HP1031 2,68 ПротеУн — перемикач джгутиковоУ моторики (fliM)
HP1420 2,59 Джгутиковий експортний протеУн АТФ-синтаза (flil)
Метаболiзм ДНК
HP0260 5,36 Аденiнспецифiчна ДНК-метилтрансфераза (mod)
HP0051 3,83 Цитозинспецифiчна ДНК-метилтрансфераза
HP0142 3,73 A/G-специфiчна аденiнглiкозилаза (mutY)
HP0675 3,70 lнтеграза/рекомбiназа (xerC)
HP0425 3,67 Рекомбiназа (recJ)
HP0478 3,56 Аденiнспецифiчна ДНК-метилтрансфераза
Метаболам енергп
P1136 3,37 АТФ-синтаза F0, суб'юыт b
HP1133 2,14 АТФ-синтаза F1, суб'юыт гамма (atpF)
HP0277 2,40 Феродоксин (atpG)
HP0388 2,75 Сетилтрансфераза бюсинтезу убiхiнону-менахiнону
□ Металозв'язуючий мотив
□ Мотив взаемоди з UreF
UreH UreF UreF UreH
Рисунок 2 — Ппотетична модель блокування уреазноУ активност НР коло'Удним всмуту субцитратом: А) зв'язування Bi з UreG; В) дисоц'шц'т комплексу UreG/F/H з порушенням матурацн уреази
1нпбування уреази НР
Антихелжобактерна активнють сполук вiсмугу без-посередньо пов'язана з пригшченням синтезу або по-рушенням дозрiвання есенцiальних ензимiв НР (уреази, дегiдрогенази) й шших Ni-зв'язуючих протешв, необ-хщних для виживання патогену. Продемонстровано, що CBS iнгiбуe уреазну активнiсть НР шляхом зв'язування з аксесуарним протешом UгeG, що призводить до по-рушення матурацп уреази (рис. 2) [13]. Зв'язування Bi з UгeG призводить до змш третинно! конф^раци моле-кули, порушення формування димеру UгeG/F/H, необ-хщного для формування активно! форми уреази.
Препарати вюмуту здатш впливати на гомеостаз ш-келю в НР шляхом зв'язування з бшками зберiгання ш-келю (Нрп/Нрп1) та аксесуарним бшком (HspA), вщпо-вiдальними за синтез уреази й депдрогенази НР (рис. 3) [9]. З'еднання вiсмуту з шаперонподiбним регюном HspA змiнюe четвертинну структуру протешу з натив-ного гептамеру до димеру, що призводить до пригтчен-ня синтезу необх1дних для виживання ензимiв НР.
Конкурування вiсмуту з НР за зв'язування з Fe-транспортними проте!нами (лактоферином i трансфе-рином) позбавляе НР можливостi отримувати необхд-не для життедiяльностi зашзо.
Iндукцiя оксидативного стресу
За результатами порiвняльного протеомного ана-лiзу клггин НР до та пiсля л^вання CBS доведена здатнiсть Bi шдукувати окислювальний стрес у НР, маркерами якого е шдвищення експресп тюредоксину, збшьшення внутршньоклггинно! концентрацп лшщ-ного пероксиду в 1,8 раза й зростання рiвня гемiну в 3,4
раза. 1ндуковане Bi накопичення активних радикашв може бути одним i3 факторiв, що призводять до руйну-вання мембрани бактерй' та ïï автолiзу [12].
Антибактерiальна активнiсть
Iнактивацiя уреази препаратами вiсмуту не е спе-цифiчним лише для H.pylori процесом. Натомють по-дiбнi ефекти були також виявлеш в рядi iнших бакте-рiальних патогенiв, таких як P.mirabilis, P.aeruginosa, K.pneumoniae, L.hongkongensis, S.aureus i S.saprophyticus. Отже, цшком можливо, що CBS може бути використа-ний для лiкування шфекцш, викликаних не лише НР, а й шшими штамами з уреазною активнiстю.
Доведена здатнiсть наночасток, що мютять вiсмут, пригнiчувати формування бюпшвок, а також ïx бактери-цидний ефект вщносно антибiотикорезистентниx штам1в бактерш [14]. Наносфери сульфщу вiсмуту при одно-часному застосуваннi з гентамщином у терапй' iнфекцiй, асоцiйованиx iз метицилiнрезистентними штамами ста-фшококу, чинять синергiчний вплив за рахунок блоку-вання функци бактерiальноï мембрани й щдукци оксидативного стресу [15]. Пщтверджено, що CBS мае здатнють необоротно шпбувати р1зн1 типи метало^-лактамаз, за-мщуючи 2 юни Zn+ в активному сайт1, вщновлюючи чут-лив1сть до меропенему резистентних штам1в [16].
Токсичнiсть
На в1дм1ну в1д шших юшв важких метал1в препарати вюмуту демонструють незначну токсичн1сть у людей, пов'язану з низьким р1внем абсорбцп. Токсичн1 ефекти, спричинеш передозуванням сполук Bi, включають нефропатш, енцефалопат1ю, остеоартропат1ю, г1нг1в1т,
Рисунок 3 — Модифкац/'я структури HspA пд впливом Bi
Рисунок 4 — Модифкаця лактоферину пд впливом В¡: А) молекулярна структура лактоферину; В) Fe3+-зв'язуючий сайт лактоферину
стоматит i колГт [17]. Показано, що сполуки Bi здатш активувати процеси автофагй в ниркових клГтинах, але чи виконуе ця активащя захисну роль, чи обумовлюе нефротоксичнiсть, залишаеться остаточно не визна-ченим [18] Високий рiвень екскрецй' вiсмуту iз сечею спостерiгаеться не менше вiд трьох мiсяцiв шсля при-пинення лiкування препаратами вюмуту, що вказуе на можливють акумуляцй' вiсмуту в органiзмi, у зв'язку з чим слiд уникати пролонгованих куршв лiкування препаратами вюмуту в дГтей [5].
Мiсце препарат вюмуту в сучасних схемах ерадикацп
Зниження ефективност ерадикацшно! терапй' вна-слiдок формування aнтибiотикорезистентностi спо-стерйаеться серед дiтей i дорослих в усьому свт, тому визначення чутливост збудника до aнтибaктерiaльних зaсобiв перед початком лшування стае нагальною потребою [19].
За даними систематичного обзору й порГвняль-ного aнaлiзу рiзних режимiв ерадикацй' НР у дорослих пащентав, рiвень ефективносп схем, до складу яких входить вюмут, залишаеться достатньо високим [20]. D.Y. Graham i M.P. Dore продемонстрували, що додавання вюмуту до потршно! терапй' дозволяе пгд-вищити ефективнiсть ерадикацй' резистентних шта-мiв НР на 30—40 % [21]. За рекомендащями експертiв бвропейського i Швшчноамериканського товариств дитячих гaстроентерологiв, гепатолопв i нутрицю-логiв (ESPGHAN i NASPGHAN), а також за даними V Маастрихтського консенсусу щодо лГкування ш-фекцй' Helicobacter pylori, препарати вюмуту в склaдi квадротерапй' пропонуються для емшрично! стартово! терапй' в дггей i дорослих у випадках вщсутносп даних про чутливють збудника до антибютикгв або при шфь кувaннi резистентними до клaритромiцину й метрош-дазолу штамами [22]. В Укра!ш, зггдно з ушфшовани-ми кишчними протоколами медично! допомоги дГтям, хворим на хрошчний гастрит, гастродуоденГт i вираз-кову хворобу (Наказ МОЗ № 59 вгд 29.01.2013), коло-!дний субцитрат вюмуту е обов'язковим компонентом першо! ланки однотижнево! потршно! ерадикацшно! терапй': у комбшацй з aнтибaктерiaльними препаратами — в дггей до 12 роив, у комбшаци з шпбГторами протонно! помпи (1ПП) й aнтибiотикaми — у дггей, старших за 12 роив. Коло!дний субцитрат вюмуту ре-комендований у склaдi квадротерапй в дггей у випадках неефективноста терапй першо! лшй [23].
Метою нашого дослiдження була оцiнкa ефектив-ност й безпеки застосування антихелшобактерно! терапй друго! лшй, до складу яко! входить коло!дний вь смуту субцитрат (ДЕ-НОЛ®), у дГтей.
У дослгдження включенГ 32 дитини вшом 12—18 ро-кгв (середнГй вГк (13,0 ± 1,8) року), якг страждали вгд хронГчних запальних захворювань шлунка й дванадцятипало! кишки, асоцшованих Гз H.pylori. ТривалГсть перебГгу захворювання в усгх пацГентГв перевищувала 2 роки. УсГ хворГ мали в анамнезГ курс неефективно! ерадикацшно! терапй 62,5 % отримували курс потрш-
но! терапй' — кларитромщин, шфуратель, 1ПП, 25 % — амоксицилш, нiфуратель, 1ПП, 12,5 % — кларитромь цин, препарат вюмуту, 1ПП. Пацiенти мали типов1 для запальних захворювань шлунка й дванадцятипало! кишки симптоми. За даними ендоскошчного обстеження, у 9,4 % обстежених виявлена активна виразка луковищ дванадцятипало! кишки, у 18,8 % спостерйались ерозй слизово! оболонки шлунка або луковищ дванадцятипало! кишки, у переважно! бтьшосл обстежених (56,3 %) виявлений дуоденогастральний рефлюкс. 1нф!кування H.pylori пiцтверцжувалось даними швидкого уреазного тесту, 13С-дихального тесту. Морфологiчне дослщжен-ня бiоптатiв проводилось для тдтвердження гастриту/ гастроцуоценiту. Контроль ерадикацй проводився через 4-8 тижшв за результатами 13С-дихального тесту.
Антихелiкобактерне лiкування вщбувалось про-тягом 7 дн1в за схемою: ДЕ-НОЛ® — 8 мг/кг/добу (не бтьше в1д 480 мг/добу), шфуратель — 15 мг/кг/добу, амоксицилш — 25 мг/кг/добу (не бтьше в1д 1000 мг), омепразол (0,5 мг/кг). Шсля закшчення ерадикацшно! терапй прийом ДЕ-НОЛ® тривав протягом 2 тижшв.
КлМчна рем!шя досягнута в 100 % пащентав, еради-кащя НР — у 96,9 %. Поб!чш ефекти у вигляд1 симпто-м1в кишково! диспепсй, здуття живота спостерйались у 9,4 % хворих, шших по61чних ефектiв не було.
Отже, наше дослщження продемонструвало достатньо високий профшь ефективностi й безпеки терапй друго! лшй, до складу яко! входить коло!дний вюмуту субцитрат (ДЕ-НОЛ®), у дггей, вона може бути рекомендована до застосування у випадках шф!кування резистентними до кларитромщину штамами або при неефективност терапй першо! лшй.
Висновки
Препарати вюмуту мають довгу й усшшну юторш застосування в педаатричшй i терапевтичнiй практицi, але останшми роками 1з ростом антибютикорезистентносп зазнають вiдродження завдяки оптимальнiй комбшацй бактерицидних, репаративних властивостей i високого профтю безпеки. Включення колощного субцитрату вюмуту може бути рекомендоване для емшрично! стартово! терапй НР-асоцшованих запальних захворювань шлунка й дванадцятипало! кишки в дней, а також з метою пщвищення ефективност ерадикацшно! терапй у випадках шф!кування резистентними штамами.
Конфлшт iHTepeciB. Не заявлений.
References
1. Keogan DM, Griffith DM. Current and potential applications of bismuth-based drug. Molecules. 2014 Sep 23; 19(9): 15258-97. doi: 10.3390/molecules190915258.
2. Sun H, Zhang L, Szeto KY. Bismuth in medicine. Met Ions Biol Syst. 2004;41:333-78.
3. Klauder JV. Intravenous injections of bismuth compounds in the treatment of syphilis: its use clinically and in experimental syphilis in rabbits. Arch Derm Syphilol. 1928;17(3):332-350. doi: 10.1001/arch-derm.1928.02380090041006.
4. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Bismuth Salts for Gastrointestinal Issues: A Review of the Clinical Effectiveness and Guidelines. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2015 Nov 24.
5. Abaturov AE, Gerasimenko ON, Zavgorodniaia NIu. Khronicheskie SagA+NR-assotsiirovannye gastrity u detei [Chronic CagA + HP-associated gastritis in children]. Kharkiv: SAM; 2014. 399 p. (in Russian).
6. Lemire JA, Harrison JJ, Turner RJ. Antimicrobial activity of metals: mechanisms, molecular targets and applications. Nat Rev Microbiol. 2013 Jun;11(6):371-84. doi: 10.1038/nrmicro3028.
7. Hermann WA, HerdtweckE, Pajdla L. Colloidal Bismuth Subcitrate (CBS): Isolation and structural characterization of the active substance against Helicobacter pylori, a causal factor of gastric diseases. Inorg Chem. 1991;30(12):2579-2581. doi: 10.1021/ic00012a001.
8. Alkim H, Koksal AR, Boga S, Sen I, Alkim C. Role of Bismuth in the Eradication of Helicobacter pylori. Am J Ther. 2017 Nov/ Dec;24(6):e751-e757. doi: 10.1097/MJT.0000000000000389.
9. Li H, Sun H. Recent advances in bioinorganic chemistry of bismuth. Curr Opin Chem Biol. 2012 Apr;16(1-2):74-83. doi: 10.1016/j. cbpa.2012.01.006.
10. Marcus EA, Sachs G, Scott DR. Colloidal bismuth subcitrate impedes proton entry into Helicobacter pylori and increases the efficacy of growth-dependent antibiotics. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Oct;42(7):922-33. doi: 10.1111/apt.13346.
11. Armstrong JA, Cooper M, Goodwin CS, et al. Influence of soluble haemagglutinins on adherence of Helicobacter pylori to HEp-2 cells. J Med Microbiol. 1991 Mar;34(3):181-7. doi: 10.1099/00222615-34-3181.
12. Ge R, Chen Z, Zhou Q. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infections: an update. Metallomics. 2012 Mar;4(3):239-43. doi: 10.1039/c2mt00180b.
13. Yang X, Koohi-Moghadam M, Wang R, et al. Metallochap-erone UreG serves as a new target for design of urease inhibitor: A novel strategy for development of antimicrobials. PLoS Biol. 2018 Jan 10;16(1):e2003887. doi: 10.1371/journal.pbio.2003887.
14. AlMatar M, Makky EA, Var I, Koksal F. The Role of Nanopar-ticles in the Inhibition of Multidrug-Resistant Bacteria andBiofilms. Curr
Drug Deliv. 2018;15(4):470-484. doi: 10.2174/15672018156661712071 63504.
15. Ma L, Wu J, Wang S, Yang H, Liang D, Lu Z. Synergistic antibacterial effect of Bi2S3 nanospheres combined with ineffective antibiotic gentamicin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Inorg Biochem. 2017Mar;l68:38-45. doi: 10.1016/j.jinorgbio.2016.12.005.
16. Wang R, Lai TP, Gao P, et al. Bismuth antimicrobial drugs serve as broad-spectrum metallo-ß-lactamase inhibitors. Nat Commun. 2018;9(1):439. doi:10.1038/s41467-018-02828-6.
17. Içlek I, Uysal S, Gök F, Dündaröz R, Kügüködük S. Reversible nephrotoxicity after overdose of colloidal bismuth subcitrate. Pediatr Nephrol. 2001 Jun;16(6):510-4.
18. Liu Y, Shen C, Zhang X, et al. Exposure and nephrotoxicity concern of bismuth with the occurrence of autophagy. Toxicol Ind Health. 2018Mar;34(3):188-199. doi: 10.1177/0748233717746810.
19. Hu Y Zhu Y, Lu NH. Novel and Effective Therapeutic Regimens for Helicobacter pylori in an Era of Increasing Antibiotic Resistance. Front Cell Infect Microbiol. 2017 May 5;7:168. doi: 10.3389/ fcimb.2017.00168.
20. Li BZ, Threapleton DE, Wang JY, et al. Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2015;351:h4052. doi:10.1136/ bmj.h4052.
21. Graham DY, Dore MP. Helicobacter pylori therapy: a paradigm shift. Expert Rev Anti Infect Ther. 2016;14(6):577-85. doi: 10.1080/14787210.2016.1178065.
22. Jones NL, Koletzko S, Goodman K, et al. Joint ESPGHAN/ NASPGHAN Guidelines for the Management of Helicobacter pylori in Children and Adolescents (Update 2016). J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017Jun;64(6):991-1003. doi: 10.1097/MPG.0000000000001594.
23. Ministry of Health of Ukraine. Order on January 29, 2013 № 59. On Adopting the Standardized Clinical Protocols of Medical Care for Children with Diseases of the Digestive Organs. Available from: http:// zakon.rada.gov.ua/rada/show/v0059282-13?lang=en. Accessed: January 29, 2013. (in Ukrainian).
OTpuMaHO 13.09.2018 ■
Степанов Ю.М., Завгородняя Н.Ю., Лукьяненко О.Ю.
ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина
Препараты висмута в гастроэнтерологической практике
Резюме. В статье на основании обзора литературных данных проанализированы механизмы антихеликобактерной и цитопротективной активности соединений висмута. Представлена характеристика роли препаратов висмута в современных схемах эрадикации, а также приведены результаты
собственных исследований эффективности и безопасности применения коллоидного субцитрата висмута в составе антихеликобактерной терапии второй линии у детей. Ключевые слова: антихеликобактерная терапия; висмута субцитрат коллоидный; дети
Yu.M. Stepanov, N.Yu. Zavhorodnia, O.Yu. Lukianenko
State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Bismuth preparations in gastroenterological practice
Abstract. The article based on the review of literature data analyzes the mechanisms of the anti-helicobacter and cytoprotective effects of bismuth compounds. The description of the role of bismuth preparations in modern eradication schemes is given, as well as the results of our own
studies on the effectiveness and safety of using colloidal bismuth subcitrate as a part of second-line anti-helicobacter therapy in children. Keywords: anti-helicobacter therapy; bismuth subcitrate colloid; children
