CC BY
32
Орипнальш досл^ження Original Researches ■ < ■ | ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY
Патолопя BepxHix в^ддшв травного каналу/ Pathology of Upper Gastrointestinal Tract
УДК 615.085(091)+616.33:312 DOI: 10.22141/2308-2097.3.61.2016.79151
СТЕПАНОВ Ю.М., МОСЙЧУК Л.М.
ДУ «1нститутгастроентерологп НАМН Украни», м. Дн1про, Украна
РОЛЬ ВЮМУТУ В ЛкУВАНЫ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОТ ПАТОЛОГИ (огляд лггератури та власш досл^ження)
Резюме. Устатт подана iсторiя створення колодного субцитратувсмуту та розглянyriосновн меха^зми його ди на слизову оболонку шлунка, як цитопротективно!, так i антихелiкобакrерно'í. Викладенi сучаснi данi свтових досл'1джень щодо застосування субцитрату всмуту як компонента антибактер'1альноi терапй' з метою пщвищення ефективност ерадикаци, особливо в умовах розвитку резистентности до базових препаралв. Наведенi результати власних досл'щжень, що присвяченi вивченню динамiки змн структурноiперебудови слизовоiшлунка ухворихна хрончний атрофiчний гастрит протягом 3 роюв псля прове-дення ерадикаци Н.ру1оп. Застосування терапй' першоi лн з додаванням препарату Де-Нол дозволило досягти ерадикаци в 94,3 % обстежених та позитивних мкроструктурних змiн слизовоi оболонки шлунка. Ключовi слова: субцитрат в 'юмуту, ерадика^я Helicobacter pylori, хрончний атрофiчний гастрит.
Вступ
В apceHaii гастроентеролопчних препаратав немае засобу, який би мав довшу юторш, шж вюмут, й на-стльки ж ушкальш властивость
Першi вщомосп про вюмут зусщчаються ще в XV столгт, але довгий час його вважали рiзновидом олова або свинцю. Власне як «вюмут» елемент був уведений у хiмiчну номенклатуру тльки в 1819 роцi шведським xi-мiком Й. Берцелiусом, пiсля того як шмецький вчений I. Потт установив його xiмiчну iндивiдуальнiсть [1, 2].
Вюмут (Bi) — досить рщкюний елемент, вiн нале-жить до категорй' тяжких металiв, але найменш токсич-ний з них. У зв'язку з вкрай складним всмоктуванням сполук вiсмуту [2] професшш отруення при роботi з ним практично не зусщчаються, канцерогеннiсть цього металлу також не встановлена. Нетоксичнють сполук вюмуту пояснюеться переважно i'x нерозчин-нiстю у водних розчинах i бiологiчниx рiдинаx, а також украй низькою бiодоступнiстю. Опублiкованi цiкавi данi, що бiльшiсть сполук вюмуту е навпъ менш ток-сичними, шж хлорид натрiю [3].
Давно було помiчено, що вiсмут е елементом, який, подiбно до срiбла, мае антимiкробнi властивостi. У пра-цях багатьох медикiв XV—XVII столптя, у тому числi й таких вщомих, як Парацельс i Валентин, згадуються вiсмут та його сполуки як знезаражуючий, в'яжучий та антисептичний зашб. Його активно використовува-ли в косметологи, а також для л^вання штрних за-хворювань, кишкових iнфекцiй i для специфiчноi терапй' сифшсу [4].
Фiзiологiчна роль вюмуту в органiзмi людини на сьогодш не визначена. Його надходження в орга-нiзм з водою, повпрям або ''жею мiзерне (сумарно вщ 5
Адреса для листування з авторами: Мосшчук Л.М.
49074, м. Дншро, пр. Газети «Правда», 96, ДУ «1нститут гастроентерологи НАМН Укра'ни» E-mail: [email protected]
© Степанов Ю.М., Мосшчук Л.М., 2016 © «Гастроентеролопя», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
Рисунок 1 — Основн1 ланцюги механзмуди субцитрату коло'щного
до 20 мкг/добу), при цьому всмоктування в шлунково-кишковому тракп не перевищуе 5 %. Мiж органами й тканинами вюмут розподiляеться вiдносно рiвномiрно. Деяке накопичення речовини спостерiгали в печшщ, нирках (до 1 мкг/г), селезiнцi та кютках. Виявляеться вюмут i в головному мозку. За транспортування вiсмуту до рiзних оргашв в органiзмi вiдповiдальнi лейкоцити [2].
Оптимiзацiя застосування вiсмуту як лшувально-го засобу стала можливою шсля розробки вщповщ-них форм, зокрема солей, що дозволило ефективно здшснювати транспорт даного iона до безпосеред-нього мiсця його дп. З плином часу значення солей вюмуту в медицин зростае. На основi галату, тартра-ту, карбонату, трибромфенолату, субцитрату й суб-салщилату вюмуту розроблено безлiч лiкiв. Пошук нових оптимiзованих трансмiтерiв вiсмуту тривае, про що свщчить недавня розробка й застосування вюмут-тюлово! композици як бшьш ефективного антибактерiального агента порiвняно з шшими його солями [5].
Найбтьш широке застосування на сьогоднi спо-луки вiсмуту знайшли в гастроентерологи, а найбiльш часто використовуваними серед них е вюмуту субсаль цилат i коло!дний субцитрат [6, 7].
Саме субцитрат коло!дний — препарат Де-Нол — становить найбтьший штерес з точки зору фармако-лопчних властивостей i клiнiчного застосування. Шк цих дослiджень припадае на 80-90-т роки минулого столiття, мiж тим i сьогоднi з'являеться чимало ро-бiт, що висвiтлюють новi аспекти й цiкавi можливостi використання препарату.
Численш науковi розробки, експериментальш та клшчш, показали, що Де-Нол мае широкий спектр механiзмiв дИ, яю умовно можна розподiлити на двi групи: перша — цитопротекцiя; друга — антихелшо-бактерна дiя. Схематично основш ланцюги механiзму ди субцитрату коло!дного поданi на рис. 1.
Взаемод1я з слизовою оболонкою шлунка
Доведено, що при потраплянш субцитрату коло-!дного у шлунок вш розподтяеться по слизовiй обо-лонщ (СО) нерiвномiрно: бiльша частина концен-труеться в дiлянцi дефекту (дна виразки або ерози), а решта розподiляеться по неушкодженiй слизовiй [8]. У дтянщ пошкоджено! СО прециттати мають значно бiльшi розмiри й формують своерiдну полiмерну плiв-ку, що забезпечуе захист слизово! вщ ушкоджуючо! д11 пептичного фактора [9]. Вважаеться, що завдяки негативному заряду мшропрециштати вiсмуту активно ош-дають на уражених дiлянках слизово!, яы через велику кiлькостi бтюв мають позитивний заряд. Утворенi мь кропреципiтати можуть проникати в мшроворсинки й шляхом ендоцитозу потрапляти в клггини епiтелiю [10].
Водночас пщ впливом субцитрату коло!дного вщбу-ваеться перерозподл продукцй муцинiв — знижуеться рiвень кислих муцинiв в ушкодженому епiтелii при одно-часному шдвищенш кiлькостi нейтральних муцинiв [11].
Збльшення продукцп простагландинв i бкарбонату
У реашзацй гастропротективно! дц цей компонент ме-ханiзму дц субцитрату коло'щного розглядаеться як осно-вний, i саме вiн сприяе прискоренню загоення ерозивних
та виразкових уражень. Дозозалежне збтьшення продукци простагландину Е2 було показано в експериментальних та кл1н1чних дослщженнях [12, 13]. Так, у хворих 1з виразко-вим дефектом СО шлунка п1сля трьох тижн1в терапй' субцитратом колощним концентращя простагландину Е2 у сли-зов1й антрального вщдту шлунка збтьшувалася на 54 %, а в слизовт дванадцятипало! кишки — на 47 % [13].
Одночасно з секрешею простагландишв зрос-тае й простагландинзалежна продукц1я б1карбона-ту, що збтьшуе буферну емнють слизу [14, 15]. Сл1д пам'ятати, що цей ефект значно знижуеться тд впли-вом нестерощних протизапальних засоб1в.
Зменшення активност пепсину
Антипепсинова активн1сгь субцитрату колощного була доведена дослщженнями in vitro N.B. Roberts з1 ст-вавт. у юнщ минулого сголiгтя. За !х даними, у концентраций 25 i 50 г/л субцитрат колощний (тсля пре1нкубацй' з1 шлунковим соком при рН 4) пригшчував протеолггач-ну активнють пепсину (при рН 2) на 29 i 39 % вщповщно [16]. J.H. Baron 1з сшвавт. пхдтвердив це в клЫчному до-слщженш, встановивши, що в пащентав 1з виразкою дванадцятипало! кишки субцитрат колощний (120 мг 4 рази/ день) зменшував як базальну, так i стимульовану продук-ц1ю пепсину бтьше н]ж на 30 % [17]. Передбачаеться, що ц ефекти опосередкован1 як безпосередньою шактиваць ею пепсину внаслщок утворення комплекс1в з в1смутом, так i зниженням активност1 головних кл1тин [18].
Зв'язування жовчних кислот
Властивють субцитрату колощного зв'язувати жов-чн1 кислоти була описана тсля дослщжень in vitro. Зокрема, було доведено, що при рН 2 субцитрат колощний зв'язуе р1зш жовчш кислоти, особливо глшэ-хенодеоксихолеву (до 50 %), р1зко втрачаючи цю актившсть при рН 4 [19]. На жаль, дотепер цей феномен не отримав кшшчного шдтвердження.
Вплив на ультраструктуру слизово)' оболонки шлунка
D. Hall 1з сшвавт. (1986) висловив припущення, що поряд з класично описаними фармаколопчними ефекта-ми вюмуту, завдяки яким забезпечуеться захист i вщнов-лення слизово!', прискорення репараци еп1тел1ю в зон1 виразкового дефекту, субцитрат колощний запоб1гае гщ-ролиичному руйнуванню еп1дермального фактора росту [12]. У дослщженш M.G. Moshal i сшвавт. (1979) у хворих 1з виразкою дванадцятипало! кишки застосування субцитрату колощного протягом шести тижшв призво-дило до еп1тел1зацй' дефекту з формуванням нормального ештелш без зм1ни структури м1кроворсинок [20]. Поряд з цим обговорюеться здатнють в1смуту стимулю-вати мембранний Са2+-чутливий рецептор (CaSR), що активуеться в норм1 позакл1тинним Са2+ i забезпечуе пщвищення внутр1шньокл1тинного Са2+, МАР-юназно! активносл i в концевому п1дсумку прол1ферацш ештель альних кл1тин слизово! оболонки шлунка [21].
В експериментальних дослщженнях на мишах показана здатшсть юшв Bi за рахунок антагошзму з юна-
ми Fe пригшчувати активнiсть гастрину i, отже, мож-ливiсть зниження надлишково! гастрит-обумовлено! пролiферацü клiтин [22].
Антихелкобактерна активнсть
Бактерицидна д1я субцитрату коло!дного мае дуже важливе значення, i саме цей феномен активно вивча-еться останшми роками й використовуеться в клЫчнш практицi. В1домо, що п1д даею 1он1в в1смуту H.pylori втра-чае здатшсть до адгези, знижуеться рухливють мшроорга-н1зму, в1дбуваеться вакуолiзацiя й фрагментащя клиин-но! ст1нки, пригшчення ферментно! системи бактерiй, таким чином досягаеться бактерицидний ефект, що стосуеться як вегетативних, так i кокових форм мкро-органiзмiв [23]. Цей ефект при монотераш! субцитратом коло!дним, хоча й незначний (за даними р!зних автор!в, перебувае в межах 14—40 %), р!зко потенцiюеться при одночасному призначенш з антибiотиками i, що важли-во, не призводить до розвитку резистентностi.
в1смут, що проникае в H.pylori, локал!зуеться в основному в дтянш кл1тинно! ст1нки бактери. В1н активно взаемодiе з нуклеотидами й амiнокислотами, пептидами й бтками H.pylori. Молекулярнi механiзми антихелiкобактерно'i дц сполук в1смуту вивченi достат-ньо повно, i вже не пщлягае сумн1ву той факт, що осно-вними мiшенями в мiкроорганiзмi е бтков! молекули (у тому числ1 ферменти). Експрешя приблизно восьми битв пiддаеться рiзнонаправленiй регуляци п1д впли-вом 1он1в в1смуту [24].
Основш молекулярнi механiзми антихелшобак-терно! дп препаратiв в1смуту, що сформулювали J.R. Lambert i Р. Midolo у 1997 рощ [25], а згодом до-повнили шш1 досл1дники [26], полягають у наступ-ному:
1) блокада адгези H.pylori до поверхш ештел!альних кл1тин;
2) пригнiчення р!зних ферментiв, що продукуються H.pylori (уреаза, каталаза, лiпаза/фосфолiпаза, алюлп-дропероксидредуктаза тощо);
3) пряма взаемодiя з бтками теплового шоку (HspA, HspB), порушення структури й функци 1нших битв;
4) порушення синтезу АТФ;
5) порушення синтезу, структури й функци клггин-но! ст1нки та функци мембрани;
6) 1ндукц1я вiльнорадикальних процешв.
Одним з механiзмiв антибактерiально! да 1он1в в1-смуту е !х взаемодiя з комплексом кл1тинно! стшки/ глiкокалiксу, що мае мiсце в деяких мiкроорганiзмiв (у тому числ1 H.pylori), з витiсненням двовалентних кать он1в Mg2+ i Ca2+, необхщних для побудови полюахарид-них ланцюжив. При цьому вiдбуваеться локальне послабления д1лянок глiкокалiксу, що веде до порушення функцюнування мiкроорганiзму й може активувати ав-тол1тичн1 процеси, яи призводять до його загибел! [23].
Передбачаеться, що потрапляння вюмуту в H.pylori опосередковуеться через залiзотранспортнi шляхи, а проникнувши, вш взаемодiе з дiлянками зв'язування Zn (II), Ni (II) i Fe (III) битв i ферментав, порушуючи !х функц1ю (рис. 2) [27].
Пригжчення синтезу компоненте мембрани; порушення проникност1 мембран; зниження адгезивних властивостей бактери
Рисунок 2 — Механзм антихелкобактерно' дП' субцитрату всмуту (модиф1кац1я за 1.В. Маевим, 2014)
Препарати вюмуту, проникаючи в H.pylori, здатш iндукувати потужний окислювальний стрес у мшро-органiзмi, що призводить до гальмування дiяльностi багатьох ферментiв у цшому [24].
Доведеним фактом у розвитку антихелшобактер-ного ефекту субцитрату коло1дного е iнгiбування таких важливих для мiкроорганiзму ферментiв, як про-теаза й уреаза. У мМмальнш концентрацп субцитрат коло1дний пригшчуе загальну протеазну активнiсть мiкроорганiзму приблизно на 87 % [24].
Як ще одна ферментна мшень препарапв вiсмуту розглядаеться алкогольдегiдрогеназа, що бере участь у продукцп ацетальдегiду, який секретуеться мшро-органiзмом i порушуе локальнi захиснi фактори сли-зово'1, пригнiчуючи секрецiю бiлка [28].
З огляду на вищенаведенi унiкальнi властивосп субцитрату коло'1дного не дивно, що вш широко застосо-вуеться в клшчнш практицi для лкування гастродуоде-нальних захворювань, перш за все ерозивно-виразкових уражень р1зно! етюлош, та ерадикацшно! терапй. Спира-ючись на численнi дослщження, проведенi в р!зних регю-нах св1ту, можна стверджувати, що включення субцитрату коло'1дного до схем ерадикацшно! терапй на сьогодш е дь евим засобом пщвищення ерадикацй, особливо у випад-ках високого ризику резистентностi до кларитромщину. Так, у контекстi антибютикорезистентносл в останнi роки опублiковано чимало цiкавих ро61т, що продемон-стрували потенцiйне подолання резистентностi H.pylori до кларитромщину шляхом включення в лкувальш схе-ми субцитрату колощного, що наведено в табл. 1.
Власний досвд застосування препарату Де-Нол
У клшщ ДУ «1нститут гастроентерологи НАМН Укра'ни» нами було проведено дослщження, присвя-чене вивченню ефективностi чотирикомпонентно'1 ерадикацшно! терапй в динамiцi у хворих з хрошч-ним атроф!чним гастритом, який розглядався нами в контекст! передракового захворювання. Як вщомо, первинна та вторинна профiлактика раку шлунка по-чинаеться з формування груп ризику i визначення тактики ведення цих пащенпв. Сьогодн1 е абсолютно незаперечним той факт, що для хворих 1з морфолопч-но шдтвердженими змiнами слизово'1 оболонки шлунка у вигляд! атрофп, метаплазп й дисплазп найбiльш ефективним заходом профилактики е проведення ерадикацшно! терапй H.pylori.
Особливий iнтерес у науковщв викликае мож-лив1сть досягнення регресу атрофи р1зного ступеня градацп в результатi усшшно! ерадикацп. Протя-гом тривалого часу атрофiю вважали необоротним етапом розвитку хрон1чного гастриту, а найбшьше, на що можна було сподiватися, це гальмування прогресування процесу. М1ж тим останнiми роками з'явилися повщомлення про те, що ерадикащя H.pylori при атрофiчному гастритi сприяе вщнов-ленню морфолопчного та функцiонального стану слизово! оболонки шлунка [41]. Однак при цьому рекомендують розр1зняти замiну втрачених залоз i регенерацiю спецiалiзованих кл1тин в штактних залозах, що може обумовити регенерацш парiе-
тальних i головних клггин до повного вщновлення ix функци [42].
Проте не завжди усунення iнфекцiйного фактора може загальмувати прогресування структурних змш, особливо на рiвнi вираженоi метаплазй та дис-плазп, та запобпти розвитку аденокарциноми. Зо-крема, L. Vannella i3 спiвавт. висловлюють думку, що в разi поеднання атрофп та кишковоi метаплазй' можливють ix оборотного розвитку обмежена [43].
Мета дослщження — визначити динамшу морфо-логiчниx показникiв атрофiчного гастриту протя-гом 3 рокiв шсля ерадикацп H.pylori за допомогою чотирикомпонентно'' схеми.
Матерiали та методи
У дослщження були включеш 53 пащенти (30 жiнок та 23 чоловши) з атрофiчним гастритом, асо-цшованим з H.pylori, вiком вiд 30 до 64 роыв (серед-нш вiк — (54,31 ± 4,56) року). Дiагноз верифiкували за допомогою ендоскошчного та морфологiчного дослiджень.
Наявшсть H.pylori-тфекцй визначали за допомогою швидкого уреазного тесту та цитологи маз-кiв-вiдбиткiв. Для класифiкацii хрошчного гастриту застосовували систему OLGA, що дозволяе провести оцшку пстолопчних ознак вираженостi запален-ня та атрофп в антральному вщдш й тш шлунка з визначенням штегральних показникiв — ступеня та стади xронiчного гастриту. Така система дае змогу отримати повну характеристику гастриту та оцшити динамшу його змш [44].
Для лкування в ушх хворих застосовували чоти-рикомпонентну антихелшобактерну терапiю: шпбь тори протонно'' помпи (1ПП) (40 мг/добу) + амокси-цилiн (2000 мг/добу) + кларитромщин (1000 мг/добу) та вiсмуту субцитрат колощний (Де-Нол) (240 мг двiчi на добу). Тривалють лiкування становила 10 дшв.
Динамiку ендоскопiчниx та морфолопчних показ-никiв дослiджували один раз на рш протягом 3 роыв.
Результати та обговорення
Контроль ерадикацп здiйснювали через 4—6 тиж-н1в п1сля завершення антихелiкобактерноi' терапп. Позитивного ефекту було досягнуто у 50 (94,3 %) пашенпв. У решти хворих була застосована терашя друго! л1н1! або послiдовна терашя, що в ынцево-му пщсумку дало змогу досягти ерадикацп H.pylori у вс1х пацiентiв.
Аналiз морфолопчних показниыв через 1 р1к вщ початку спостереження засвiдчив виражене зменшення ознак запалення — лiмфоплазмоцитар-но! та нейтрофiльноi' iнфiльтрацii' — у 34 (64,2 %) та 40 (75,5 %) хворих вщповщно. Регрес атрофп СО шлунка зареестровано в 6 (11,3 %) обстежених па-щенпв, а прогресування — у 2 (3,8 %) (рис. 3). У 5 (9,4 %) хворих, у яких атрофiчнi змши виявлялися лише в антрум^ що оцшювалося як I стадiя атрофп, через р1к шсля проведення ерадикацп вони не ви-явлеш взагаль
Неповна кишкова метаплазiя була дiагностована в 38 (71,7 %) пащенпв. Морфологiчне дослщження через 1 рш св1дчило, що регрес ознак метаплазй! мав
■ 1-й piK и2-йр1к □ 3-й p¡K
Позитивна динамка Негативна динамка (регрес) (прогресування)
Рисунок 3 — Динамка атроф'чних змН слизово)' оболонки шлунка за 3 роки спостереження
Таблиця 1 — Дан! свтових дослджень щодо ефективност ерадикацйних схем ¡з сyбцитратом колоДним
Кра/'на Автори Рк пyблiкацiï Ефектившсть ерадикацп, °%
lталiя A.F. Ciccaglione та ствавт. [29] 2015 90
Туреччинa H. Alkim та ствавт. [30] 2016 До 90
C. Dolapcioglu та ствавт. [31] 2016 > 90
B. Ergiil та ствавт. [32] 2013 90,7
Босыя A. Kefeli та ствавт. [33] 2016 > 90
Королiвство Бутан R.K. Vilaichone та ствавт. [34] 2015 82,5
Ташанд H. Prapitpaiboon та ствавт. [35] 2015 96,6
Китай Q. Sun та ствавт. [36] 2010 93
P. Malfertheiner [37] 2010 93,7
Укра'ша Г.Д. Фадеенко та спiвавт. [38] 2014 93,3
А.Е. Дорофеев та ствавт. [39] 2016 92,6
1.Г. Палiй та спiвавт. [40] 2014 92,5
Позитивна динамка Негативна динамка (регрес) (прогресування)
Рисунок 4 — Динамка неповноi кишковоi метаплазП слизовоi оболонки шлунка за 3 роки спостереження
мюце в 3 (5,7 %) пащенпв, причому це спостерПа-лося лише у хворих з I та II стадiею процесу, а прогресування виявлено у 2 (3,8 %) пащенпв (рис. 4).
Дисплазш шлункового ештелш мали 12 (22,6 %) обстежених. На жаль, незважаючи на ефективну ерадикацш та позитивну динамшу кл1н1чних показ-ник1в, протягом першого року спостереження у 2 (3,8 %) пащенпв дiагностовано рак in situ. В шших обстежених динамiка диспластичних змш, як позитивна, так i негативна, була в1дсутня.
Через 2 роки шд наглядом залишилися 46 паш-ентiв. При обстеженнi в бшьшосл хворих (86,9 %) морфолопчш ознаки запалення були в1дсутн1 або виражеш мiнiмально. Регрес атрофiчних змш та не-повно'1 кишково'1 метаплазп зафшсовано в 9 (19,5 %) та 6 (13,0 %) хворих вщповщно, а прогресування цих процеав — у 5 (10,9 %) та 3 (6,5 %) пащенпв вщповщно. В шших обстежених змш не виявлено. Дисплазiя шлункового ештелш залишалася без будь-яко1 динамши.
Через 3 роки спостереження проведене в 40 ос16. Мшмальш морфолог1чн1 ознаки запалення зафш-совано лише в 4 (10,0 %) пащенпв. Позитивна ди-намiка атрофiчних зм1н була в 9 (22,5 %) пащенпв, неповно'1 кишково'1 метаплазп — у 6 (15,0 %). Прогресування атрофп та кишково'1 метаплазП виявлене в 3 (7,5 %) та 6 (5,0 %) обстежених вщповщно. Ознаки дисплазп не прогресували. Випадшв рецидиву або решфшування H.pylori у жодного хворого не за-фшсовано. Раку шлунка (кр1м 2 випадыв у 1-й рш спостереження) виявлено не було.
Отже, враховуючи свгговий досв1т та результа-ти наших дослщжень щодо використання Де-Нолу як компонента антихелшобактерно'' терапй, можна стверджувати, що даний препарат е безпечним засо-бом з доведеною ефективнiстю та заслуговуе на ши-роке використання в клшчшй практицi.
Усунення шфекцшного фактора як основного етiологiчного чинника (шляхом застосування чо-тирикомпонентно'1 терапй з Де-Нолом) сприяло
позитивнш динамщ запальних та перебудовних зм1н у слизовш о6олонц1 шлунка. Динамiчне спостереження протягом 3 роив показало, що з часом кшьшсть пашенпв з позитивною динамiкою струк-турних змш у слизовш шлунка поступово збшьшу-еться. Проте повшстю загальмувати прогресування патолопчного процесу не вдалося. Близько 10 % хворих мали негативну динамшу перебудовних змш слизово'1 шлунка, що потребуе ретельного спостереження та спонукае до пошуку нових ефективних лшувальних засобiв.
Список лператури
1. Глинка Н.Л. Общая химия / Н.Л. Глинка. — М, 2004. — 702 с.
2. Yang N. Biological chemistry of antimony and bismuth / N. Yang, H. Sun // Biological chemistry of arsenic, antimony and bismuth. — Singapore: John Wiley & Sons Ltd., 2011. — 400р.
3. Salvador J.A. Bismuth compounds in medicinal chemistry / J.A. Salvador, S.A. Figueiredo, R..M. Pinto, S.M. Silvestre // Future Med. Chem. — 2012. — Vol. 4, № 11. — P. 1495-1523.
4. Kuever R..A. Bismuth compounds / R..A. Kuever, L.M. Wheeler. United States Patent US2414650. Publication Date: January 21, 1947. Application Number: US48796443A.
5. Bismuth-thiols as antiseptics for epithelial tissues, acute and chronic wounds, bacterial biofilms and other indications. United States Patent US8389021. Publication Date: 03.05.2013.
6. Lee S.P. A potential mechanism of action of colloidal bismuth subcitrate; diffusion barrier to hydrochloric acid/ S.P. Lee// Scand. J. Gastroenterol. — 1982. — Vol. 17, Suppl. 80. — P. 17-21.
7. Turner N.C. The influence of native porcine gastric mucus gel on hydrogen ion diffusion: the effect of potentially ulcerogenic agents/N.C. Turner, G.P. Martin, C. Marriott//J. Pharm. Pharmacol. — 1985. — Vol. 37, № 11. — P. 776-780.
8. Soutar R.L. Interaction of tripotassium dicitrato bis-muthate with macrophages in the rat and in vitro / R.L. Soutar, S.B. Coghill // Gastroenterology. — 1986. — Vol. 91, № 1. — P. 84-93.
9. MendisA.H.W. Helicobacterpylori and bismuth/A.H.W. Men-dis, B.J. Marshall // Biological chemistry of arsenic, antimony and bismuth. — Singapore: John Wiley & Sons Ltd., 2011. — 400р.
10. Coghill S.B. The ultrastructural localisation of De-Nol (colloidal tripotassium dicitrato-bismuthate — TDB) in the upper gastrointestinal tract of man and rodents following oral and instrumental administration /S.B. Coghill, D. Hopwood, S. McPherson, S. Hislop // J. Pathol. —1983. — Vol. 139, № 2. — P. 105-114.
11. Hollanders D. Mucus secretion in gastric ulcer patients treated with tripotassium dicitrato bismuthate (De-Nol) / D. Hollanders, S.M. Morrissey, J. Mehta//Br. J. Clin. Pract. — 1983. — Vol. 37, № 3. — P. 112-114.
12. Hall D.W.R. Protective properties of colloidal bismuth subcitrate on the gastric mucosa / D.W.R.. Hall, W.E. van de Hoven // Scand. J. Gastroenterol. — 1986. — Vol. 21, Suppl. 122. — P. 11-13.
13. Effects of colloidal bismuth subcitrate and aluminum hydroxide on gastric and duodenal levels of prostaglandin E2/ R. Estela, A. Feller, C. Backhouse [et al.]// Rev. Med. Chil. — 1984. — Vol. 112, № 10. — P. 975-981.
14. De-Nol stimulates gastric and duodenal alkaline secretion through prostaglandin dependent mechanism / S.J. Konturek,
J. Bilski, N. Kwiecien [etal.]//Gut. — 1987. — Vol. 28, № 12. — P. 1557-1563.
15. Crampton J.RR. Effect of certain ulcer-healing agents on amphibian gastroduodenal bicarbonate secretion / J.R. Crampton, L.C. Gibbons, W.D. Rees // Scand. J. Gastroenterol. — 1986. — Vol. 21, Suppl. 125. - P. 113-118.
16. Roberts N.B. Effect of cyclo-alkyl lactamimides upon amylase, lipase, trypsin andchymotrypsin/N.B. Roberts, W.H. Taylor, C. Westcott// J. Pharm. Pharmacol. — 1982. — Vol. 34, № 6. — P. 397-400.
17. Acid, pepsin, and mucus secretion in patients with gastric and duodenal ulcer before and after colloidal bismuth subcitrate (De-Nol)/J.H. Baron, J. Barr, J. Batten [etal.]//Gut. — 1986. — Vol. 27, № 5. — P. 486-490).
18. Pharmacological properties of colloidal bismuth subcitrate (CBS, De-Nol) / J. Wieriks, W Hespe, KD. Jaitly [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 1982. — Vol. 17, Suppl. 80. — P. 11-16.
19. Stiel D. Uptake and subcellular localisation of bismuth in the gastrointestinal mucosa of rats after short term administration of colloidal bismuth subcitrate / D. Stiel, D.J. Murray, T.J. Peters // Gut. — 1985. — Vol. 26, № 4. — P. 364-368.
20. Does the duodenal cell ever return to normal? A comparison between treatment with cimetidine and denol/ M.G. Moshal, M.A. Gregory, C. Pillay, J.M. Spitaels // Scand. J. Gastroenterol. — 1979. — Vol. 14, Suppl. 54. — P. 48-51.
21. Bismuth subsalicylate increases intracellular Ca2+, MAP-kinase activity, and cell proliferation in normal human gastric mucous epithelial cells/ J. Gilster, K. Bacon, K. Marlink [et al.]// Dig. Dis. Sci. — 2004. — Vol. 49, № 3. — P. 370-378.
22. Bismuth ions inhibit the biological activity of non-amidated gastrins in vivo / S. Kovac, S.W. Loh, S. Lachal [et al.] // Bio-chem. Pharmacol. — 2012. — Vol. 83, № 4. — P. 524-530.
23. Bismuth-mediated disruption of the glycocalyx-cell wall of Helicobacter pylori: ultrastructural evidence for a mechanism of action for bismuth salts / C.W. Stratton, R.R. Warner, P.E. Cou-dron, N.A. Lilly // J. Antimicrob. Chemother. — 1999. — Vol. 43, № 5. — P. 659-666.
24. A proteomic approach for the identification of bismuth-bin-dingproteins in Helicobacter pylori/R.G. Ge, X. Sun, Q. Gu [et al.]// J. Biol. Inorg. Chem. — 2007. — Vol. 12, № 6. — P. 831-842.
25. Lambert J.R. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infection / J.R. Lambert, P. Midolo // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1997. — Vol. 11, Suppl. 1. — P. 27-33.
26. Ge R.G. Bioinorganic chemistry of bismuth and antimony: target sites of metallodrugs / R. G. Ge, H.Z. Sun // Acc. Chem. Res. — 2007. — Vol. 40, № 4. — P. 267-274.
27. Xia W. Functional disruption of HypB, a GTPase of Helicobacter pylori, by bismuth / W. Xia, H. Li, H. Sun // Chem. Commun. (Camb.). — 2014. — Vol. 50, № 13. — P. 1611-1614.
28. Inhibition of alcohol dehydrogenase by bismuth / L. Jin, K.Y. Szeto, L. Zhang [et al.] // J. Inorg. Biochem. — 2004. — Vol. 98, № 8. — P. 1331-1337.
29. A triple and quadruple therapy with doxycycline and bismuth for first-line treatment of Helicobacter pylori infection: a pilot study / A.F. Ciccaglione, L. Cellini, L. Grossi [et al.] // Helicobacter. — 2015. — № 20(5). — 390-396.
30. Role of bismuth in the eradication of Helicobacter pylori / H. Alkim, A.R.. Koksal, S. Boga [et al.] // Am. J. Ther. — 2016. [Epub ahead of print]
31. First-line bismuth-containing five-day concomitant quintuple therapy for Helicobacter pylori eradication / C. Dolapcio-glu, M. Sayiner, E.E. Akkus [et al.] // Helicobacter. — 2016. — № 21(2). — P. 100-105.
32. The efficacy of two-week quadruple first-line therapy with bismuth, lansoprazole, amoxicillin, clarithromycin on Helicobacter pylori eradication: a prospective study / B. Ergul, Z. Dogan, M. Sarikaya, L. Filik//Helicobacter. — 2013. — № 18(6). — P. 454-458.
33. Comparison of three different regimens against Helicobacter pylori as a first-line treatment: A randomized clinical trial / A. Ke-feli, S. Basyigit, A.O. Yeniova[etal.] //Bosn. J. Basic Med. Sci. — 2016. — Vol. 16(1). — P. 52-57.
34. Seven-day bismuth-based quadruple therapy as an initial treatment for Helicobacter pylori infection in a high metronidazole resistant area / R.K. Vilaichone, H. Prapitpaiboon, P. Gamnarai [et al.] / Asian Pac. J. Cancer Prev. — 2015. — Vol. 16(14). — P. 6089-6092.
35. Prapitpaiboon H. High efficacy of levofloxacin-dexlan-soprazole-based quadruple therapy as a first line treatment for Helicobacter pylori eradication in Thailand / H. Prapitpaiboon, V. Mahachai, R.K. Vilaichone // Asian Pac. J. Cancer Prev. — 2015. — Vol. 16(10). — P. 4353-4356.
36. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth -containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication / Sun Q., Liang X., Zheng Q. [et al.] // Helicobacter. — 2010. — Vol. 15(3). — P. 233-238.
37. Malfertheiner P. Infection: bismuth improves PPI-based triple therapy for H. pylori eradication / P. Malfertheiner // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 7(10). — P. 538-539.
38. Фадеенко Т.Д. Место висмута субцитрата в комплексной терапии пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori / Г.Д. Фадеенко, Е.В. Колесникова // Сучасна гастроентерологiя. — 2015. — № 1. — С. 37-43.
39. Дорофеев А.Э. Коллоидный субцитрат висмута в лечении хеликобактерной инфекции/А.Э. Дорофеев, Н.Н. Руден-ко, А.В. Сибилев//Гастроентерологiя. — 2016. — № 1(59). — С. 26-29.
40. Палш 1.Г. До питання ефективностi ерадикацшног терапп з використанням три- та чотирикомпонентних схем: мкце препаратiв вкмуту / 1.Г. Палт, С.В. Зажа, А.П. Шд-дубецька // Сучасна гастроентерологiя. — 2014. — № 2. — С. 77-84.
41. Атрофический гастрит как предраковое состояние желудка: новый взгляд на старую проблему / Е.А. Коган,
B.П. Тюрин, В.Д. Креймер [и др.] // Клин. мед. — 2011. — № 1. — С. 34-37.
42. Бабак О.Я. Морфологические изменения слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите после проведения антихеликобактерной терапии / Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. // Сучасна гастроентерологiя. — 2007. — № 6(38). — С. 36-39.
43. Regression of atrophy in patients with atrophic body gastritis following Helicobacter pylori treatment / L. Vannella, E. Lahner,
C. Bordi[etal.]//Gut. — 2009. — Vol. 58(Suppl. 2). — P. 72.
44. Атрофiчний гастрит: оптимзащя дiагности-ки, класифтаци та прогнозування: Метод. рекомендаци / Ю.М. Степанов, М.Ю. Зак, Л.М. Мосйчук, Ю.А. Гайдар. — К., 2012. — 32 с.
Отримано 03.06.16 ■
Степанов Ю.М., МосийчукЛ.Н.
ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина
РОЛЬ ВИСМУТА В ЛЕЧЕНИИ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОИ ПАТОЛОГИИ (обзор литературы и собственные данные)
Резюме. В статье представлена история создания коллоидного субцитрата висмута и рассмотрены основные механизмы его действия на слизистую оболочку желудка, как цитопротективного, так и антихеликобактерного. Изложены современные данные мировых исследований по применению субцитрата висмута как компонента антибактериальной терапии с целью повышения эффективности эрадикации, особенно в условиях развития резистентности к базовым препаратам. Представлены результаты собственных исследований,
посвященных изучению динамики изменения структурной перестройки слизистой желудка у больных хроническим атрофическим гастритом в течение 3 лет после проведения эрадикации H.pylori. Применение терапии первой линии с добавлением препарата Де-Нол позволило достичь эрадикации у 94,3 % обследованных и положительных микроструктурных изменений слизистой оболочки желудка.
Ключевые слова: субцитрат висмута, эрадикация Helicobacter pylori, хронический атрофический гастрит.
Stepanov Yu.M., MosiichukL.M.
State Institution «Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Dnipro, Ukraine
THE ROLE OF BISMUTH IN THE TREATMENT OF GASTRODUODENAL PATHOLOGY (Literature Review and Own Researches)
Summary. The article presents the history of colloidal bismuth subcitrate and considers the basic mechanisms of its effects on the gastric mucosa, both cytoprotective and anti-helicobacter. The recent data of the worldwide researches are given on the use of the bismuth subcitrate as a component of antibacterial therapy in order to improve the effectiveness of the eradication, especially under the resistance to the basic drugs. The results of own researches are also shown, they
are dedicated to the dynamics of structural adjustment of the gastric mucosa in patients with chronic atrophic gastritis for 3 years after the eradication of H.pylori. The use of first-line therapy with the addition of the drug De-Nol allowed to achieve eradication in 94.3 % of patients and positive microstructural changes of the gastric mucosa.
Key words: bismuth subcitrate, eradication of Helicobacter pylori, chronic atrophic gastritis.
