ПРОГНОЗУВАННЯ РИЗИК1В В1ДШАРУВАННЯ ХОР1ОНУ У ВАГ1ТНИХ Ж1НОК 1З ЗАГРОЗОЮ НЕВИНОШУВАННЯ ВАГ1ТНОСТ1 ЗАЛЕЖНО В1Д МАСИ Т1ЛА Ж1НКИ
Дука Ю.М.
Державний заклад «Днтропетровська медична академiя МОЗ Укра'ши», кафедра акушерства, гтекологи та перинатологИ факультету пiслядипломноi освти, доцент
PREDICTING THE RISKS OF THE HORION BALANCE IN PREGNANCY WOMEN WITH THREATENING OF PREVENTION OF PREGNANCY DEATH FROM WEIGHT OF WOMEN'S
BODY
Duka Y.M.
State Institution "Dnepropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine",
Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology Faculty of Postgraduate Education, Associate Professor
АНОТАЦ1Я
Стаття присвячена питанням розробки математично! моделi прогнозування розвитку ввдшарування хорюну у ваптних ж1нок залежно вiд !х маси тша на пiдставi розширеного алгоритму дiагностики системных порушень у ще! категори вагiтних жiнок. На 6Bsi обстеження 175 вагiтних жшок iз рiзною масою тiла (120 жшок iз надмiрною вагою та ожиршням й 55 вагiтних - iз нормальною масою тiла) уточнено мехаш-зми розвитку акушерських ускладнень залежно ввд маси тiла з огляду на !х генетичну детермшовашсть, гормональний статус, обмiннi та цитокиновi особливостi. Визначено основнi генотипи-агресори розвитку гестацшних ускладнень та перинатальних втрат. Запропонований в процесi виконання роботи дiагностич-ний алгоритм, дозволив побудувати адекватну, зручну для застосування в практичнш медицинi, прогно-стичну модель щодо оцiнки iмовiрностi виникнення ввдшарування хорiону.
ABSTRACT
The article is devoted to the development of a mathematical model for predicting the development of horion balance in pregnant women depending on their body weight based on an extended algorithm for diagnosing systemic disorders in this category of pregnant women. On the basis of inspection of 175 pregnant women with various body weight (120 women with the excess body weight and obesity, and also 55 pregnant women - with normal body weight) mechanisms of development of obstetric complications depending on body weight are specified. The main genotypes aggressors of development of gestational complications and perinatal losses are defined. The diagnostic algorithm proposed during the execution of the work, allowed to construct an adequate, convenient for use in practical medicine, a prognostic model for assessing the probability of occurrence of horion balance.
Ключовi слова: ож^ння, ваптнють, тромбофшя, генетична детермшовашсть, цитокшовий статус, передчасш пологи.
Keywords: obesity, pregnancy, trombofiliya, genetic determinancy, status of tsitokin, premature births.
Вступ.
З'ясування можливо! ролi жирово! тканини у формуванш ускладнень ваптносп у жшок, поед-нання його з полiморфiзмом гешв тромбофш!, ци-ркулящею сироваткових маркерiв, що кодуються вищезгаданими генами, залишаеться складним i до шнця не з'ясованим завданням. Маловивченими за-лишаються i ri методи прогнозування гестацшних ускладнень, яш характеризували б антропометри-чнi особливостi жшок з надмiрною масою тiла i ожирiнням, i в той же час були б загальнодоступ-ними i iнформативними [6,8,9,10,11,12,15].
Змiни в згортальнш системi при вагiтностi, що перебтае фiзiологiчно, представленi слабкою локальною активащею згортання в матковому руслi, з пiдвищеним синтезом фiбриногену та iнших факто-рiв згортання в сполученш зi слабим зниженням рь вня природних iнгiбiторiв згортання кровг Однак, навiть в умовах фiзiологiчноi вагiтностi, iмпланта-цiя плодового яйця, iнвазiя трофобласта та плацен-тацiя - надзвичайно «швазивш» процеси I та початку II триместру ваптносп, якi можливо порiвняти iз вiдкритою раневою поверхнею та запальною ввд-повщдю. У цей перюд ембрiон, iмплантуючись,
«прориваеться» ^зь епiтелiальний шар ендомет-рiю матки, пошкоджуючи при цьому ендогелiй, гладком'язовий шар судин магерi, змiнюючи кровоток. На тсщ iмплангацii угворююгься продукта ввдмерлих га ушкоджених клгган. У гакiй сигуацii' абсолютно необхщна злагоджена робота - адекватна ефекгивна реакщя епiгелiю матки для усунення «клгганного смптя». Органiзм матерi при цьому випробуе стрес та продукуе адеквагнi механiзми для покращеноi адапгацii до присугносгi плоду. Ц механiзми адапгацii не пригаманнi жшкам iз надмь рною вагою та ожиршням, у яких акгивацiя проза-пального статусу залежить вiд значения 1МТ, що призводить до подальшого погенцiювання схиль-носгi до гшеркоагуляцп з боку системи гемостазу [4,7,8,9,10,14,15,16,17]. Недооцшюеться значу-щiсть дiагностики спадковоi схильностi до обтяже-ного акушерсько-пнеколопчного анамнезу, яка зростае при ощнщ взаемодii генотип-фенотип. Бь льшiсть асощативних генетичних дослiджень не враховують таких феномешв генетично1' архггек-тури, як локусна гетерогеншсть, фенокопп, ген-се-редовищш й мiжгеннi взаемодii [1,2,3,6,9].
Дослвдження, яш проводиться, доводить необ-хвдшсть переходу в1д оцшки ефекпв ожиршня з "1МТ-ор1ентованого шдходу" до оцшки на шдстаи наявносп або ввдсутносп пов'язаних з ожиршням захворювань - "щдхвд, ор1ентований на усклад-нення" (ВООЗ, 2014 р.) [5,11,12,14].
Саме тому, вважаемо актуальним виконання науково-дослвдно1 роботи, яка грунтувалася на ш-див1дуал1зац11 тдходу до обстеження та л1кування гестацшних процеав та ускладнень у ваптних жь нок з урахуванням 1х шдексу маси тша та дозволила довести важливють своечасного ввдокремлення в спостереженш 1з загально1 груши ваптних жшок 1з надлишковою вагою та ожиршням.
Мета дослвдження: побудова адекватних, зру-чних для застосування в практичнш медициш, про-гностичних моделей щодо оцшки 1мов1рност1 вини-кнення ввдшарування хорюну у ж1нок 1з загрозою невиношування ваптносп залежно в1д маси тша.
Матерiали та методи дослщження.
Зпдно з метою та завданнями, дослвдження проводилось серед 175 ваптних ж1нок 1з загрозою невиношування ваптносп, як1 знаходилися на ста-цюнарному Мкувант у ввддшент медицини плоду i патологи раншх термшв ваптносп КЗ "Дншропе-тровський обласний перинатальний центр iз стащ-онаром "ДОР" i надалi спостерiгалися увесь геста-цiйний перiод до моменту полопв.
Загальний алгоритм створення моделей був таким:
• розподiл усiх пащенток на 2 групи: осно-вну групу ж1нок з наявнiстю дослщжувано1 ознаки (випадк1в невиношування вагiтностi) i контрольну групу ж1нок з гладким перебтем вагiтностi i полопв;
• визначення за результатами кореляцшного аналiзу i розрахунку показник1в вщношення шансiв (ВШ) чинник1в (предикторiв), яш мають зв'язок з дослвджуваною ознакою. Показник ВШ розрахову-вали за формулою [Реброва О.Ю., 2002]:
a ■ d
ВШ=-, (1)
с ■ b
де а - шльшсть випадк1в з наявшстю ефекту в основнiй груш, b - шльюсть випадк1в з наявшстю ефекту в контрольнш груш, с - вщсутнють ефекту в основнш групi, d - ввдсутшсть ефекту в контроль-нiй груш
Якщо значення ВШ вiд 0 до 1, то це вщповвдае зниженню ризику; при показниках ВШ рiвних 1 -вiдсутнiсть ефекту; при ВШ вищих за 1 - щдвище-ний ризик.
• за допомогою ROC- аналiзу визначення точки розмежування значень обраного чинника, яка забезпечуе його максимальну прогностичну цшнють за показниками чутливосп i специфiч-ностi. Данi ROC аналiзу представляли як середне
значення площi шд ROC-кривою (AUC - Area Under Curve), побудованою за показниками чутли-вост1 (ЧТ) i специф1чност1 (СП), i меж1 95% дов1р-чого iнтервалу (95% Д1). Точкою розмежування вважалось значення, найближче до вдеально! точки, де специфiчнiсть та чутливють = 1. Чим вище AUC, тим бiльшу прогностичну ^агностичну) щннють мае тест. При значенш AUC, рiвному 0,5, прогнос-тична цiннiсть вiдсутня;
• з використанням методу лопстично! регре-си оцшка iмовiрностi виникнення ускладнення вна-слщок дп окремого чинника шляхом побудови од-нофакторних регресiйних моделей;
• розрахунок коефiцiентiв iнформативностi Кульбака (I) для кожного чинника для прогнозу-вання ризик1в (формула 2):
I = 10lg P ■ 0,5 • (Px-P2)
P
(2)
де I - iнформативнiсть показника для прогнозу; Р1, Р2 - ввдносна частота реестрацп показника у групах;
• обчислення вагових прогностичних коефь цieнтiв (ПК) для кожного чинника за допомогою послщовного аналiзу Вальда;
• розрахунок сумарного балу ПК для кожного спостереження в основнш i контрольнш гру-пах;
• оцiнка iмовiрностi виникнення ускладнення внаслiдок сумюно! дИ чинник1в шляхом побудови багатофакторних регресiйних моделей з ви-значенням граничних значень сумарного балу, що дозволяють класифiкувати вибiрку на групи з низь-ким, помiрним i високим ризиком. Високий ризик визначався якщо обчислена iмовiрнiсть (Р) переви-щувала 0,5 або 50 %;
• перевiрка адекватностi побудованих регре-сiйних моделей i розрахунок показнишв ефектив-ностi методу прогнозування: чутливiсть (ЧТ), спе-цифiчнiсть (СП), точшсть/ безпомилковiсть прогнозу (ТП), вiдтворюванiсть/ валiднiсть (ВП) [13].
Результати дослщжень та \х обговорення.
Створення математичних моделей прогнозу-вання iмовiрностi ввдшарування хорюну у жшок з анамнестичною загрозою переривання ваптносп проводили на двох вибiрках. До основно! групи увiйшла 61 жшка з клiнiчними ознаками ввдшару-вання (наявнiсть кров'янистих видiлень шд час ваптносп, УЗ-ознаки наявностi ретрохорiальноl ге-матоми). Iншi 114 жшок без таких ознак склали контрольну групу.
За даними кореляцшного аналiзу i розрахунку показника ввдношення шанав було вiдiбрано 11 чиннишв, як1 пiдвищували ризик ввдшарування хо-рiону у ж1нок iз загрозою невиношування ваптно-стi з р<0,10 (табл. 1).
Таблиця 1
Показники, вщ1браш для модел1 прогнозування ризику вщшарування плодових оболонок та/ або ___хор1ону ___
Чинник ризику Точка розме-жування Площа тд кривою Я0С (ЛИС, 95% Д) ЧТ/СП (%) ВШ (95% Д) р
Демограф1чн1 1 анамнестичш показники
Вiк, рок1в > 31 0,618 (0,541-0,690) 57,4/ 65,8 2,59 (1,36-4,92) 0,003
Безплiддя так 0,598 (0,522-0,671) 44,3/ 72,8 2,13 (1,10-4,10) 0,023
Пнеколопчш операцil так 0,588 (0,511-0,662) 62,3/ 55,3 2,04 (1,08-3,87) 0,026
Гiперкоагуляцiй-ний синдром так 0,555 (0,501-0,630) 19,7/ 91,2 2,55 (1,02-6,34) 0,043
Кл1н1чн1 показники
Рiвень плацентацil ни-зький так 0,660 (0,584-0,729) 57,4/ 74,6 3,95 (2,03-7,67) <0,001
Генетичн1 маркери
Полiморфiзм гену 1ТвБ3-р iнтегрiн > 0 0,575 (0,499-0,650) 44,3/ 69,3 1,79 (0,94-3,43) 0,076
Мутац1я 1 синтази окису азоту 3 (N083 С786Т) 2 0,620 (0,516-0,716) 55,8/ 67,3 2,60 (1,13-5,98) 0,022
Мутащя гену Б5 2 0,545 (0,508-0,620) 9,8/ 99,1 12,3 (1,43-106,5) 0,004
Лабораторш маркери
Аt до ТПО, МЕ/мл > 12,6 0,611 (0,523-0,694) 47,9/ 74,4 2,68 (1,26-5,68) 0,009
ТТГ, мкМОмл > 2,05 0,635 (0,553-0,712) 38,5/ 85,7 3,75 (1,68-8,36) <0,001
ТNF-а , пг/мл > 0,31 0,626 (0,520-0,723) 73,2/ 54,7 3,30 (1,35-8,02) 0,006
Примггки: 1. ЧТ/ СП - показники чутливост/ специфiчностi;
2. ВШ (95% Д1) - вiдношення шансiв (95% до-вiрчий iнтервал);
3. р - рiвень дiагностичноl значимостi показ-ника.
Встановлено, що шанси виникнення цього ускладнення вiрогiдно (ввд р<0,05 до р<0,01) зрос-тають у жшок старше 31 року в 2,59 разу (95% Д1 1,36-4,92), г=0,195; за наявностi дiагностованого пе-рвинного або вторинного безплiддя - в 2,13 разу (95% Д1 1,10-4,10), г=0,173; тенденцп до гшеркоа-гуляцп в системi гемостазу - в 2,55 разу (95% Д1 1,02-6,34), г=0,157; гiнекологiчних оперативних втручань в анамнезi - в 2,04 разу (95% Д1 1,08-3,87), г=0,167 (табл. 1). Низький рiвень плацентацп тдви-щуе ввдносний ризик вщшарування хорiону майже вчетверо (ВШ=3,95; 95% Д1 2,03-7,67; г=0,316; р<0,001).
Шдвищений ризик вiдшарування хорiону асо-цшвався з патологiчною мутацieю в генах F5-Лей-ден (ВШ=12,3; 95% Д1 1,43-106,5; г=0,218; р<0,01) i синтази окису азоту 3 (ВШ=2,6; 95% Д1 1,13-5,98; г=0,173; р<0,05), а також з наявшстю гетерозигот-них або патолопчних полiморфiзмiв гену ГГОБ3-Р iнтегрiн (ВШ=1,79; 95% Д1 0,94-3,43; 1=0,135; р<0,10).
Серед лабораторних маркерiв важливе значения для прогнозування ризику виникнення цього
ускладнення у жшок iз загрозою переривання вап-тностi мали 3 показники: збшьшена продукцiя гор-монiв щитовидно1 залози - ТТГ понад 2,05 мкМОмл (ВШ=3,75; 95% Д1 1,68-8,36; г=0,275; р<0,001) i Аt до ТПО понад 12,6 МЕ/мл (ВШ=2,68; 95% Д1 1,26-5,68; г=0,227; р<0,01), а також прозапа-льного цитокшу Т№-а понад 0,31 пг/мл (ВШ=3,3; 95% Д1 1,35-8,02; г=0,207; р<0,01).
Результата прогнозування ризишв ввдшару-вання хорюну за однофакторними логiстичними ре-греаями, представленi в табл. 7.10, сввдчать, що iмовiрнiсть ускладнення у жшки з анамнестичними випадками самовiльного аборту перевищуе 50 % (високий ризик) за наявносп гомозиготного поль морфiзму за алелем 2 генiв F5-Лейден (Р=0,857 або 85,7 %) i синтази окису азоту 3 (Р=0,571), низькому розташуваннi плаценти (Р=0,547), схильносп до п-перкоагуляцп (Р=0,545) та тдвищеному рiвнi видь лених лабораторних показнишв - ТТГ (Р=0,588), Т№-а (Р=0,556), Аt до ТПО (Р=0,511). Водночас, при вiдсутностi цих маркерiв або значеннях показ-ник1в нижче граничного рiвня, ризик перевищуе 20 % (Рмш вiд 0,234 до 0,339), що пояснюеться дiею шших факторiв.
Ранжування видiлених чинник1в ризику за по-казником iнформативностi показало, що найвищу значущiсть мають: низький рiвень плацентацil (1=0,64), рiвень ТТГ понад 2,05 мкМОмл (1=0,48) i наявнiсть патологiчноl гомозиготи ге^ F5-Лейден
(1=0,45). до 38,5 %), але високу специфiчнiсть (СП ввд 85,7 %
Водночас, прогнозування ризику ввдшару- до 99,1 %) (див. табл. 2), що вимагае оцшювати ри-вання хорiону тiльки за одним показником здебшь- зик ускладнення за сукупнiстю чинник1в. шого мае ввдносно низьку чутливiсть (ЧТ вщ 9,8 %
Таблиця 2
Показники оцшки ризику вмшарування плодових оболонок та/ або хорiону в залежностi в1д основ-
них чиммик1в
Чинник ризику Точка розмежування Рмш./ Рмакс. I ПК Ранг
Демографiчнi i анамнестичнi показники
Вж, рок1в > 31 0,257/ 0,473 0,23 2 6
Безплщдя так 0,291/ 0,466 0,17 2 9
Гiнекологiчнi операцп так 0,267/ 0,427 0,09 1 11
Гiперкоагуляцiй-ний синдром так 0,320/ 0,545 0,22 4 8
Клiнiчнi показники
Рiвень плацентацп низький так 0,234/ 0,547 0,64 4 1
Генетичнi маркери
Полiморфiзм гену ГГСВ3-Р iнтегрiн > 0 0,301/ 0,435 0,14 2 10
Мутаця 1 синтази окису азоту 3 (NOS3 C786T) 2 0,339/ 0,571 0,23 2 7
Мутацiя гену F5 2 0,327/ 0,857 0,45 10 3
Лабораторт маркери
Аt до ТПО, МЕ/мл > 12,6 0,281/ 0,511 0,28 3 5
ТТГ, мкМОмл > 2,05 0,276/ 0,588 0,48 4 2
ТNF-a , пг/мл > 0,31 0,275/ 0,556 0,34 2 4
Примтки: 1. Рмт./ Рмакс. - iмовiрнiсть ризику невиношування вагтностi при вiдсутностi / наявностi таких чинниюв ризику;
2. I - шформативтсть чинника ризику;
3. ПК - прогностичний коефщент. Побудоваш за допомогою послвдовного ана-
лiзу Вальда, логiт-регресiйного i ROC-аналiзу бага-тофакторнi моделi (адекватнiсть з р<0,001 за крите-рiем х2) дозволили оцшити iмовiрнiсть розвитку ускладнення за сукупною дiею чинник1в (табл. 3, 4). Зокрема, високий ризик (Р > 50%) ввдшарування хо-рюну, розрахований за клiнiко-анамнестичними показниками, прогнозуеться, якщо £ПК за всiма складовими дорiвнюе або перевищуе 6 балiв. При
Таблиця 3
Показники оцiнки ризику вщшарування плодових оболонок та/ або хоршну за сукупною дieю окре-
мих 'шнникш
2ПК > 13 балiв - ризик дуже високий (Р > 90%).
Додавання до клшжо-анамнестичних показни-к1в ПК генетичних маркерiв сприяло пiдвищенню показник1в специфiчностi ввдповщно! прогнозно! моделi до СП=91,2 %, але показник чутливосп за-лишився низьким (ЧТ=42,6 %). Прогнозування ризику ввдшарування плодових оболонок та/ або хорь ону за 3 лабораторними маркерами також мае високу специфiчнiсть (90,4 %), але низьку чутливють (31,1 %).
Показники Точка розме-жування Площа тд кривою ROC ^Ш, 95% Д) ЧТ/СП (%) ВШ (95% Д)
Ктшко -анамнестичш > 6 0,736 (0,664-0,800) 45,9/ 83,3 1,33 (1,19-1,49)
Ктшко-анамнес-тичт, генетичш > 8 0,771 (0,701-0,831) 42,6/ 91,2 1,31 (1,19-1,46)
Лабораторш > 4 0,702 (0,625-0,772) 31,1/ 90,4 1,37 (1,18-1,58)
В цшому (ва чинники) > 11 0,833 (0,766-0,888) 62,3/ 89,5 1,36 (1,23-1,51)
Примггки: 1. ЧТ/ СП - показники чутливосп/ специфiчностi;
2. ВШ (95% Д1) - ввдношення шансiв (95% до-вiрчий iнтервал).
Групи ризику даного ускладнення у ж1нок iз загрозою переривання вагiтностi за 11 вище перель ченими чинниками склали вiдповiдно (рис. 1, табл. 4): якщо 2ПК =0 балiв, то ризик дуже низький ^мо-вiрнiсть вiдшарування Р < 3,8 %), при сумi ПК ввд 1
до 6 балiв - ризик низький (Р < 20,2 %), при сумi ПК вiд 7 до 10 балiв - ризик помiрний (Р < 50 %), ввд 11 до 17 балiв - ризик високий (Р > 50 %), 2ПК > 18 балiв - ризик дуже високий (Р > 90 %).
Таблиця 4
Характеристики моделей прогнозування ризику вщшарування плодових оболонок та/ або хорюну _за сукупною д1сю окремих чинникт_
Показники Ступiнь ризику п ри 2ПК Ефектив-нiсть моделi (ТП/ВП)
дуже низький (Р<5%) низький (Р<25%) помiрний (Р<50%) високий (Р>50%) дуже висо-кий (Р>90%)
Ктшко-анамнести-чш - 0 - 3 4 - 5 6 - 12 >13 70,3/ 35,0%
Ктшко-анамнести-чнi, генетичнi - 0 - 4 5 - 7 8 - 15 >16 74,3/ 36,6%
Лабораторш - 0-1 2 - 3 4 - 9 >10 69,7/ 26,4%
В цiлому (всi чин-ники) 0 1 - 6 7 - 10 11 - 17 >18 80,0/ 52,1%
Примтка. ТП/ СП - показники mочносmi прогнозу/ валiдностi.
Рис. 1. Залежмсть теоретичное iмовiрностi ризику вiдшарування плодових оболонок та/або хорiону вiд сумарного балу ПК, розрахованого за 11 показниками.
Порiвняння окремих моделей мiж собою показало ввдсутшсть вiрогiдних розбiжностей (вщ р=0,119 до р=0,491 мiж Я0С-кривими). Найменшу точнiсть для прогнозування iмовiрностi ввдшару-вання хорюну мае модель, отримана тiльки за лабо-раторними показниками (площа тд криво1 АИС до-
100 90 80 70
5 «с
£ 50 т
Е; 40 а? 30
20 10
рiвнюе 0,702), а найвищу - загальна модель, побу-дована з урахуванням всiх видiлених чинник1в ризику (АиС=0,833). Остання вiрогiдно вiдрiзняеться ввд усiх моделей, побудованих за окремими гру-пами показник1в, - ввд р=0,033 до р=0,005 мш Я0С-кривими (рис. 2).
В цiлому
КлМко-анамнестичш
Клiнiко-анамнестичнi, генетичнi в— Лабораторн
40 50 60
1-специф1чшсть, %
100
Рис. 2. Порiвняння ЯОС-кривих для прогнозування ризику вiдшарування плодових оболонок та/або хорiону за сукупною дieю окремих чинниюв.
0
Висновки.
Таким чином, показники ефективносп методу прогнозування вщшарування хорюну у жшок i3 за-грозою переривання вагiтностi за 11 чинниками склали: чутливiсть - 62,3 %, специфiчнiсть -89,5 %, точнiсть прогнозу - 80,0 %, валщшсть -52,1 %, що вiдповiдаe критер1ям помiрноi (серед-ньо!) оцiнки.
Лггература
1. Абашева И.Ш. Полиморфизм генов, предрасполагающих к развитию воспаления и тром-бофилии, у беременных женщин с синдромом потери плода в анамнезе / И.Ш. Абашева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010.
- Т.9, №6. - С.87-89.
2. Айламазян Э.К. Наследственная тром-бофилия: дифференциальный подход к оценке риска акушерских осложнений / Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина // Акушерство и гинекология. -2010. - №3. - С.3-9.
3. Баранов В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предикторной медицины / В.С. Баранов, Т.Э. Иващенко, Е.В. Баранова. -СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 528 с.
4. Баркаган З.С. Руководство по гематологии.
- 3-е изд. Т.3 / З.С. Баркаган, А.И. Воробьев. - М.: Ньюдиамед, 2005. - 416 с.
5. Бериханова Р.Р. Особенности течения беременности и родов у пациенток с ожирением / Р.Р. Бериханова, Г.И. Хрипунова // Акушерство и гинекология. - 2007. - №6. - С.9-12.
6. Бондарь Т.П. Генетические факторы развития тромбофилии у беременных / Т.П. Бондарь, А.Ю. Муратова // Вестник РУДН. Серия «Медицина», 2012. - Т.1, №1. - С. 119-120.
7. Ведение беременности и родов у больных с метаболическим синдромом и тромбофилией / А.Д. Макацария, С.М. Баймурадова, Е.Б. Передеря-ева, Т.Б. Пшеничникова/ Врач. - 2006. - № 14. - С. 45-47.
8. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности /А.Д. Макацария, Е.В. Белобородова,
B.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова. - М.: Триада-Х,
2005. - 216 с.
9. Долгушина В.Ф. Генетические и приобретенные факторы тромбозов у женщин в акушерской патологией в анамнезе / В.Ф. Долгушина, Н.К. Ве-реина // Акушерство и гинекология. - 2011. - №3. -
C. 27-31.
10. Зайнулина М.С. Пути снижения материнской и перинатальной смертности при нарушении системы гемостаза/М.С. Зайнулина/Медицинский академический журнал. - 2013. - Т. 13, № 1. - С.73-82.
11. Макацария А.Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве /А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, А.В. Акиньшина - М.: МИА,
2006. - 448 с.
12. Макацария А.Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике /А.Д. Макацария. - М.:МИА, 2011. - 1056 с.
13. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2002. - 312 с.
14. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему / В.М. Сидельникова/^ Акушерство и гинекология. - 2007.
- №5. - С. 24-27.
15. Arya R. How I manage venous thromboembolism in pregnancy. International Society on Thrombosis and Haemostasis. Second Advanced Training Course in Thombosis and Haemostasis / R. Arya // Br. J. Haematol. - 2011. - Vol. 153. - P. 698-708.
16. Association of metabolic syndrome with inflammatory mediators in women with previous gestational diabetes mellitus / E. Banoo, F. Shnili, Z. Badam-chizacleli [et al.] // J. Diabetes. Metab. Disord. - 2013.
- Vol.12, N 3. - P. 186-194.
17. Hemostasis alterations in metabolic syndrome / I. Palomo, M. Alarcon, R. Moore-Carrasco, J.M. Argiles // Inter. J. Molecular Medicine. - 2006. -Vol. 18. - P. 969-974.