CC BY
9ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ Д1АГНОСТИКИ, Л1КУВАЛЬНО1 ТАКТИКИ ТА ПРОФ1ЛАКТИКИ ВИНИКНЕННЯ СИСТЕМНИХ ПОРУШЕНЬ У ВАГ1ТНИХ Ж1НОК З НАДМ1РНОЮ
МАСОЮ Т1ЛА
Дука Ю.М.
Державний заклад «Днтропетровська медична академiя МОЗ Украти», кафедра акушерства, гтекологи та перинатологИ факультету пiслядипломноi освти,
доцент
PATHOGENETIC JUSTIFICATION OF DIAGNOSTICS, MEDICAL TACTICS AND PREVENTION OF SYSTEM VIOLATIONS AT PREGNANT WOMEN WITH EXCESS BODY
WEIGHT
Duka Y.M.
State Institution "Dnepropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology Faculty of Postgraduate Education, Associate Professor
АНОТАЦ1Я
Стаття присвячена питанням дiагностики, л^вання та профшактики системних порушень у ваптних жшок i3 надмiрною масою тiла та ожиршням. На базi обстеження 175 ваптних ж1нок i3 рiзною масою тша (120 ж1нок i3 надмiрною вагою та ожирiнням й 55 ваптних - i3 нормальною масою тша) уточнено ме-ханiзми розвитку акушерських ускладнень залежно вiд маси тша з огляду на !х генетичну детермшо-ванiсть, гормональний статус, обмiннi та цитокиновi особливостi. Визначено основш генотипи-агресори розвитку гестацiйних ускладнень та перинатальних втрат. Доведена значущють дослiдження на материн-ську тромбофшю на прегравiдарному етапi з метою покращення перинатальних наслiдкiв у жшок з над-мiрною масою тша та ожиршням. Запропонований дiагностичний алгоритм, що дозволяе удосконалити ранню дiагностику формування ендокринно-метаболiчних порушень у ваптних жшок з надмiрною вагою та ожиршням. Розроблено комплексну програму профшактики i лiкування гестацiйних ускладнень iз ура-хуванням генетично! детермiнованостi та фенотипу ваптно! ж1нки.
ABSTRACT
The thesis is devoted to questions of diagnostics, treatment and prevention of system violations at pregnant women with the excess body weight and obesity.
On the basis of inspection of 175 pregnant women with various body weight (120 women with the excess body weight and obesity, and also 55 pregnant women - with normal body weight) mechanisms of development of obstetric complications depending on body weight are specified. The main genotypes aggressors of development of gestational complications and perinatal losses are defined. Importance of inspection on a maternal trombofiliya before pregnancy approach is proved. It promotes improvement of perinatal outcomes at women with the excess body weight and obesity.
The diagnostic algorithm which allows to improve early diagnostics of formation of endocrine and metabolic violations at pregnant women with the excess body weight and obesity is offered. The complex program of prevention and treatment of gestational complications taking into account genetic determinancy and a phenotype of the pregnant woman is developed.
Ключовi слова: ожирiння, ваптнють, тромбофшя, генетична детермшованють, цитокшовий статус, невиношування.
Keywords: obesity, pregnancy, trombofiliya, genetic determinancy, status of tsitokin, pregnancy loss.
Вступ. може виникати неадекватна реакщя на призначення
Складна i для дiагностики, i для проведения ль того або шшого л^вання пвд час ваптносп [7,9]. кування патолопя репродуктивно! системи у жшок Ваптнють у хворих з ожиршням i метаболiч-
з нормальною масою тша е ще складшшою у паще- ними порушеннями е складною комплексною про-нток з ожиршням. У жшок з надмiрною масою тша
блемою. Цi пацieнтки належать до групи найви-щого ризику щодо виникнення рiзноманiтних ускладнень соматичного й акушерського характеру, загрозливих для здоров'я i життя, як матер^ так i плоду [1,2,3,4,5,6].
Дослвдження, присвяченi ролi тромбофш!, як1 проводилися вiд початку 90-х р. ХХ ст., засввдчили вкрай високу частоту !х не лише в пацieнток iз рiз-ними тромбоемболiчними ускладненнями, але й ти-пово акушерськими ускладненнями, такими як зви-чнi викидш, важк1 гестози, передчасне ввдшару-вання нормально розташовано! плаценти, синдром затримки внутрiшньоутробного зростання плоду, антенатальна загибель плоду
[8,10,12,13,14,15,16,17,18,19,25,26,27].
Зважаючи на той факт, що ожиршня, яке су-проводжуеться метаболiчними порушеннями, часто поеднуеться з тромбофшчними ускладненнями, а також роль тромбофш! в акушерськ1й патологи, вважали актуальним визначити ролi генних полiморфизмiв у перебiгу гестацiйного процесу та !х вплив на систему гемостазу ваптних ж1нок з ожиршням для розробки прогностично! моделi та профшактики виникнення в них акушерських ускладнень.
Численнi дослiдження, присвяченi невиношу-ванню вагiтностi, свiдчать про те, що причин звич-но! втрати ваптносп досить багато; i щоб допомо-гти жiнцi виносити дитину, необхвдно передусiм зрозумiти головну причину невиношування [11,21,22,23,24].
Нинi е достатня шльшсть протоколiв провш-них професiйних оргашзацш, щодо ведення ж1нок iз загрозою невиношування вагiтностi та звичним невиношуванням: королiвсько! колеги акушерiв Велико! Британи (RСОG), Американсько! колеги акушерiв-гiнекологiв (АСОG), Свропейського то-вариства репродукци й ембрюлоги людини (ЕSНRЕ) та решти шших органiзацiй.
Проте бiльшiсть нацюнальних протоколiв по-будована за принципом, що звична втрата ваптносп - це не багатофакторна патолопя, а одне за-хворювання. Крiм того, дивно виглядають прин-ципи доказовосп в обстеженнi й Мкувант. Доказовiсть грунтована на метааналiзах рiзних до-слвджень, у яких не враховуються багато чиннишв так1, як час початку лжування, свiдчення, протипо-казання, дози лiкувальних засобiв, первинне невиношування або вторинне, викидш вш одного або вш рiзних партнерiв, немае карiотипування аборту-ав та iн.
Саме тому, вважали актуальним виконання на-уково-дослшно! роботи, яка грунтувалася на шди-вiдуалiзацi! пiдходу до обстеження та л^вання ге-стацiйних процесiв та ускладнень у вагггних жшок з урахуванням !х фенотипу та генотипу, а також комплексно! оцшки всiх ланок патогенетичних змiн, як1 ввдбуваються при надмiрнiй масi тiла та ожиршш.
Мета дослiдження: покращення перинаталь-них наслшшв у вагiтних ж1нок з надмiрною масою та ожирiнням шляхом удосконалення ранньо! дiаг-
ностики формування ендокринно-метаболiчних по-рушень, дослiдження проявiв ендотелiально! дис-функцi!, порушень обмшу фолатiв, генетичних по-лiморфiзмiв гешв-кандидапв та циток1нового статусу для шдвищення ефективностi патогенетичного лiкування та профшактики ускладнень перебну гестаци.
Матерiали та методи дослiдження.
Зпдно з метою та завданнями, дослвдження було проведено на базi акушерських вщдшень ко-мунального закладу "Дшпропетровський обласний перинатальний центр iз стацюнаром "ДОР" м. Днiп-ропетровська з урахуванням та дотриманням осно-вних положень 1СН GCP i Гельсiнксько! Деклараций а також iз дотриманням основних положень протоколiв Наказiв МОЗ Укра!ни № 417 «Методи-чш рекомендацi! щодо органiзацi! надання амбула-торно! акушерсько-гiнекологiчно! допомоги» в1д 15.07.2011 р. i № 624 «Невиношування ваптносп» в1д 03.11.2008 р. Програма досл1дження, яка скла-далася з п'яти етатв, розроблена з використанням системного пiдходу в1дпов1дно до поставлено! мети i завдань дисертацiйно! роботи.
На першому етапi дослiдження був проведений вiдбiр ж1нок iз загрозою невиношування вагiт-ностi та рiзною масою тiла вiком вщ 20 до 41 рок1в, у термш гестацi! до 12 тижшв (загалом 175 ж1нок), як1 склали групи проспективного досл1дження.
На другому етат досл1дження iз загально! ш-лькостi ж1нок, що спостерiгалися проспективно, сформовано основну групу спостереження - 120 (68,6 %) жшок iз загрозою невиношування вагiтно-стi на фош надлишково! ваги - I клшчна група, а 55 (31,4 %) ваптних жшок iз нормально! вагою (1МТ 20-24,9 кск2) та iз загрозливими для виношу-вання вагiтностi симптомами склали II клшчну групу, у яких було проведено поглиблене вивчення стану здоров'я.
На третьому етат дослвдження всi результати обстеження жшок були занесет до статистично! бази даних, тсля чого проводилось математичне обрахування з оцiнкою рiвня !х вiрогiдностi й зна-чущостi, виконано кореляцшний аналiз усiх скла-дових порушень гестацшного процесу (антропоме-тричш, анамнестичнi, бiохiмiчнi, ендокриннi, iму-нолопчш, генетичнi, захворюванiсть), що дозволило виявити мiжiнтегральнi багаторiвневi взаемозв'язки перебiгу гестацшного процесу зале-жно вiд ваги тша та визначити фактори ризику, яш сприяють виникненню загрози переривання вагiт-ностi та ускладнень гестаци у тематичних ж1нок. Окрiм дослвджень, як1 рекомендованi Наказами МОЗ №417 та №624, у розширеному обсяз^ за iн-дивiдуальною згодою жшки, було проведено дослi-дження 8 генетичних варiантiв полiморфiзму генiв тромбофш! та полiморфiзму 4 генiв, що вщповвда-ють за обмiн фолапв, у всiх пацiенток I (основна) i II (група порiвняння) клшчних груп за допомогою комплекту реагенпв компанi! "Днк-технолог1я" (Росiя) методом ПЛР у режимi реального часу. У 99 жшок (65 пащенток основно! та 34 ж1нки групи по-рiвняння) дослiджували полiморфiзм гена анпотен-
зиногену-1 (ЛвТ ТШ74Ме1), гена анпотензино-гену-2 (AGT Met235Thr), мутацп-1 синтази окису азоту 3 (NOS3 С786Т) методом ПЛР з використан-ням комплекту реагентiв '^МР-експрес" виробниц-тва НПФ "Лггех" (Росiя). У 94 пащенток (60 ж1нок основно! клшчно! групи i 34 ж1нки з групи порiв-няння) проводили дослвдження мутаци гена ендоте-лiну-1-21 (полiморфiзм Lys198Asn) методом ПЛР iз використанням комплекту реагентiв "SNP-експрес" (Росiя). Геномна ДНК видмлася з лейкоцитiв щль-но! кровi за допомогою реагенту "ДНК-експрес-кров" (НПФ "Лiтех", Ро^). Для зручностi розраху-нк1в кожен геном (гомозигота за алелем 1 (нормальна гомозигота), гетерозигота i гомозигота за алелем 2 (патолопчна гомозигота)) кодували цифрами 0, 1, 2 ввдповвдно.
На четвертому етат дослщження вагiтним женкам iз загрозою переривання вагiтностi проводилась корекщя виявлених порушень. Узагальнення результатiв дослiдження дозволило розробити кон-цепцш ролi ожирiння в перебну гестацп та виник-неннi акушерських ускладнень та перинатальних втрат, що стало основою для розробленого дiагнос-тичного алгоритму; на Г! основi вдалося визначити новi пiдходи до профшактики виникнення ускладнень ваптносл.
Статистичну обробку матерiалiв дослвдження проводили з використанням методiв бiостатистики [20], ре^зованих у лiцензованому пакетi програм STATISTICA v.6.1® (Statsoft Inc., США).
Перевiрку вiдповiдностi розподiлу к1льк1сних даних нормальному закону проводили за критерь ями Колмогорова-Смiрнова з поправкою Лшефо-рса. Основнi статистичнi характеристики представ-ленi у виглядi: кiлькостi спостережень (n), середньо! арифметично! величини (М), стандартно! помилки середньо! (±m), 95% довiрчого iнтервалу для середньо! величини (95% Д1), коефiцiенту варь ацi!' (С), ввдносних величин (%). Порiвняння стати-стичних характеристик у рiзних групах i в динамщ спостереження проводилось iз використанням па-раметричних критерпв: перевiрка рiвностi диспер-сiй - за критерiем Фшера (F); оцiнка вiрогiдностi вiдмiнностей середтх - за критерiями Стьюдента для незв'язаних (t) вибiрок; вiрогiднiсть ввдмшнос-тей вiдносних показник1в - за критерiем Xi-квадрат Пiрсона (%2). Для оцшки взаемозв'язку мiж озна-ками виконувався кореляцiйний аналiз з розрахун-ком коефiцiентiв рангово! кореляцi!' Стрмена (rs). Критичне значення рiвня значущосп (р) принималось <0,05.
Рис. 1. Дiагностичний алгоритм у вагтних жток залежно вiд маси тша.
Результати дослщжень та ix обговорення.
Середнш вгк вагiтних в I клшчнш групi склав 30,9±0,4 (95% Д1: 30,0-31,8) рок1в та в II групi -30,3±0,6 (95% Д1: 29,1-31,5) рок1в (рх:2=0,460 за t-критерiем).
Нами не було виявлено достовiрних вщмшно-стей м1ж групами як за паритетом ваптностг 2,5
[1,0; 4,0] вагiтностей в I груш проти 2,0 [1,0; 3,0] ваптностей в II груш (р=0,232 за U-критерiем), так i за паритетом майбутнiх пологiв - 1,0 [1,0; 2,0] проти 1,0 [1,0; 1,0] вщповщно (р=0,086 за U).
Середнш гестацшний вiк на момент взяття на облiк у жшок тематичних груп складав: 9,39±0,59 (95 % Д 8,22-10,56) та 8,42±0,69 (95 % ДI 7,03-9,81)
тижня ввдповщно в I та II ктшчнш rpyni (Pl:2=0,327).
Середнш 1МТ у жшок I ктшчно! групи складав 30,6±0,3 (95% ДГ: 30,1-31,2) кг/м2, а у II rpyni - 21,3±0,2 (95% ДТ: 20,8-21,8) кг/м2 (pi 2<0,001). Надмipнy масу тша мали 50 (41,6 %) жшок I клтчю! групи, ожиршня I сгупеня - 59 (49,2 %), II-III ступеня - 11 (9,2 %) вап-тних.
Враховуючи велику роль у розвигку ожиpiння позитивного енергетичного балансу (надходження з !жею енергй' в оpганiзм переважае над И витра-гами), вважали за необхвдне притримуватися реко-мендацiй ноpмативiв оптимального приросту маси гiла протягом вагiгносгi, як1 заснованi на значениях вихвдного IMT та pозpобленi ^статутом медицини Американсько! академй наук (1990 р.).Саме тому, перед yсiм, шд час взяття на облiк робили акцент на питанш набору ваги тд час вагiтностi. Оптима-льним збiльшениям ваги тiла у жшок iз надмipною вагою або ожиршням вважали 7 кг протягом вае! вагiтностi, тобто 0,3 кг за тиждень. Динамжа набору маси тша залежала вiд теpмiнy ваптносп. Дь ета, призначена пацiенткам, враховувала можливу наявнiсть порушення обмiнy метюншу на тлi змiни фолатного циклу, мала на yвазi обмеження продук-тiв, багатих на метiонiн, i включення пpодyктiв, збагачених кофакторами фолатного циклу (фолiева кислота, вiтамiни В6 i В12, бета!н). Ддета припускала зниження кiлькостi споживання бiлкiв за нормального вмюту жиpiв i вyглеводiв. Виключалися про-дукти i страви, що мiстять велику шльшсть метюншу як тваринного, так i рослинного походження (крупи, м'ясо, риба, неочищеш й дезодоpоваиi олл). Виключали дуже гаpячi й холодш страви. Енерго-цiннiсть денного ращону складала 1500-1800 ккал i розподшялася на 4 прийоми.
Пiд час вивчення спадкового анамнезу вияв-леш так1 особливостi: обтяжену спадковiсть щодо порушень вуглеводного обм^ мали 25 (20,8 %) жь нок I групи та 5 (9,1 %) - II групи (pi2=0,056 за х2); спадкову схильнiсть до надмipно! ваги тiла - 14 (11,7 %) та 9 (16,4 %) пащенток, вшповшно по гру-пах (р1:2=0,393 за х2); гiпеpтонiчнi порушення, а саме: аpтеpiальнy гiпеpтензiю у батьшв мали 11 (9,2 %) та 7 (12,7 %) (р=0,472 за х2). Вказiвки на порушення мозкового кровотоку в pодичiв I лшп спо-piдненостi вщзначались у 50 (41,7 %) та 27 (49,1 %) ваптних жшок (р12=0,358 за х2), з яких у 19 (38,0 %) та 11 (40,7 %) жшок, вщповщно по групах, в анам-незi у pодичiв вiдзначенi iшемiчнi iнсyльти; в 5 (10,0 %) та 3 (11,1 %) випадках - геморапчш шсу-льти, а у 26 (52,0 %) жшок I ктшчно! групи та 13 (48,2 %) пащенток II групи - вказiвки на транзито-рш iшемiчнi атаки в амейному анамнезi. При цьому високий IMT асоцiювався iз спадковою обтя-женiстю по гiпеpтонiчних порушеннях (r=0,136, р=0,037) i схильнiстю до надмipно! ваги (r=0,164, р=0,012) у жшок iз надмipною вагою та ожиршням.
При аналiзi соматичного анамнезу встановлена пряма корелящя м1ж IMT ж1нок та наявнiстю хро-^чно! аpтеpiально! гiпеpтензi! - 8 (6,7%) ваптних (r= 0,179, р=0,018).
Аналiз акушерського анамнезу виявив пер-винне невиношування ваптносп (НВ) у 35 (29,2 %) та 18 (32,7 %) жшок двох клшчних груп (р1:2=0,634 за х2), але вторинне НВ часпше рееструвалось у ж1-нок iз ожирiнням iз I групи - 16 (13,3 %) проти 2 (3,6 %) жшок в II груш (р1:2=0,050 за х2).
Ваптшсть настала самостшно за перюд в сере-дньому вiд 1 до 4 самостшних фертильних циклiв без контрацепцi! у 97 (80,8 %) I групи, 48 (87,3 %) ж1нок II групи (р1:2= 0,294 за х2). У 23 (19,2 %) жшок
I групи та у 7 (12,7 %) пащенток II ваптшсть настала за допомогою допомiжних репродуктивних технологш (ДРТ). Слiд вшзначити, що приводом для екстракорпорального заплщнення (ЕКЗ) у ж1-нок iз надмiрною вагою був не трубний фактор, вь дсоток якого виявився мшмальним (1 (4,3 %) жшка в першiй клiнiчнiй групi та 2 (28,6 %) - в другш). Приводом для проведения ДРТ стала вщсутшсть прохщносп маткових труб внаслшок злуково! хво-роби, як результату розповсюдженого зовнiшнього ендометрiозу, частота виявлення якого у ж1нок
II клшчно! групи була у 2,4 рази вищою (р= 0,017 за х2). Особливою була i структура його локалiзацi!: зовнiшнiй ендометрiоз у жшок iз нормальною вагою зус^чався в 5 разiв часпше шж у ж1нок iз над-мiрною вагою, а аденомiоз вдвiчi частiше вiдзнача-вся у жшок iз надмiрною вагою (г= 0,18, р=0,018).
Не було виявлено достовiрних вiдмiнностей за частотою переривань ваптносп до 12 тижшв у ж1-нок тематичних груп: 69 (57,5 %) жшок у I груш i 35 (63,6 %) пащенток у груш II (р12=0,443 за х2). Втрати вагiтностi пiсля 12 тижшв траплялися у 12 (10,0 %) та 3 (5,5 %) ваптних вщповщно по групах (р1:2=0,319 за х2). Це сввдчить про те, що ускладне-ний переб^ гестацi! вдвiчi частiше виникае в жшок iз надмiрною вагою i пояснюеться, очевидно, впли-вом ожиршня на переб^ вагiтностi, при якому про-блеми розвиваються з малих термiнiв: з процесу iм-плантацi! плодового яйця, порушення якого приз-водить до виникиения раншх та пiзнiх викиднiв.
Значущих клшчних вiдмiнностей щодо про-явiв загрози переривання вагiтностi м1ж групами не встановлено: ниючий бiль унизу живота мали 90,0 % жшок I групи i 96,4 % пащенток II групи (р12=0,462 за крт^ем х2); кров'янист1 видiлення зi статевих шля-хiв - 32,5 % i 43,6 % ж1нок, ввдповвдно (р12=0,154 за х2). Водночас, поеднання обох клiнiчних симптомiв спостер1галося в 1,8 раза часпше у жшок II клЫчно! групи - 40 % проти 22,5 % у жшок з надшрною вагою (р1:2=0,017 за х2).
При аналiзi загадьте-кл^чних аналiзiв вiрогi-дних вiдмiнностей по групах не спостер^алося (р>0,05).
При оцшщ рiвия плацентацi! виявлено, що у 38 (31,7 %) i 22 (42,3 %) пацiенток I i II груп в1дпо-ввдно, мала мiсце низька плацентацiя (р12=0,248 за х2). У 2 жшок I групи та 1 жшки II клшчно! групи виявлено повне передлежання плаценти, по 2 випа-дки в групах ж1нок iз надмiрною вагою та у 1 жшки II кл^чно! групи зареестровано неповне передле-жання плаценти. Це могло пояснюватися нижчим рiвнем прогестерону (Р) в кровi цих вагiтних
(г= 0,22, р=0,004), а також рубцем на матщ внаслвдок кесарева розтину (КР), що мало мюце в анамнезi у 2 ж-нок iз надмiрною вагою. В обох випадках тдставою для виконання КР в ургентному порядку стало перед-часне вщшарування нормально розташовано! плаце-нти (ПВНРП). Також рубець на матцi мав мiсце у 3 (2,5 %) жшок I клЫчно! групи внаслвдок консервативно! мюмектоми. Ризик виникнення аномального розташування плаценти (АРП) збшьшувався з щдви-щенням кiлькостi попередшх КР.
Етiологiя АРП багатогранна та е проявом аномально! iмплантацi! зародка внаслiдок порушення васкуляризацi! децидуально! оболонки, що зумов-лене атрофiчними змiнами або запальним проце-сом, яю притаманнi ефектам ожирiння [15,16]. Саме тому, вважали за необхвдне виявити кореля-цiйнi зв'язки аномально! плацентаци з рядом клшь чних та лабораторних показник1в. Додатково на не-обхiднiсть пошуку цих зв'язшв наштовхували даннi УЗД в термш гестацi! 5-6 тижнiв: плодове яйце у цих ваптних розташовувалося не в дшянщ дна матки або правого трубного вугла, яш е типовими для iмплантацi!, а в дистальних вiддiлах, ближче до внутршнього вiчка матки, що, напевно, е наслщ-ком бiльш тривалого передiмплантацiйного перь оду. Цей факт доводив наявшсть конфлiкту на рiвнi трофобласт - слизова ендометрiю.
Щд час вивчення гормонального профiлю вап-тних ж1нок проспективних груп були виявлеш так1 змiни: рiвень р-суб'одинищ хорiонiчного гонадо-тропiну людини (ХГЛ) не виходив за меж1 норма-тивних значень, проте наближався до нижньо! меж1 норми у 76 (63,3 %) ваптних I групи та у 16 (29,1 %) жшок II клшчно! групи; гiпопрогестеронемiя вияв-лена у 98 (81,7 %) i у 34 (61,8 %) пацiенток обох
клшчних груп вiдповiдно. Рiвень Р на нижнш меж1 норми був вщзначений у 18 (15 %) жшок I клшчно! групи та у 16 (29,1 %) - друго!. Рiвень Р в кровi вщ-поввдав параметрам норми лише у 6 (5 %) ваптних I групи та у 5 (9,1 %) жшок II клшчно! групи.
Рiвнi Р в жшок основних груп при взятп на об-лш були такими: 48,7 [36,2; 67,0] нгмл у жшок I кль нiчно! групи проти 71,1 [46,5; 90,8] нгмл - у II групi (р12<0,001 за и). Таким чином, в II груш його рь вень майже в 1,5 рази перевищував такий рiвень у ж1нок I групи.
Низький рiвень Р асоцшвався з наявнiстю i ступенем ожиршня (г=-0,197, р=0,009), самостшш-стю настання вагiтностi (г= 0,274, р<0,001) та роз-витком гестацiйно! артерiально! гшертензп (г= 0,15, р=0,048).
Це обумовлювало необхвдшсть застосування у цих пацiенток препарапв прогестерону. Вагiтнi отримували iндивiдуально пщбрат дози мшрот-зованого прогестерону (вщ 200 до 600 мг на добу) тд контролем концентрацi! гормону в сироватщ кровi. Бажаним вважали рiвень Р в межах медiани референтного значення.
У ж1нок iз надмiрною вагою був встановлений прямий кореляцiйний зв'язок мiж рiвнем Р та ХГЛ у термш гестацi! 16-18 тижшв (г= 0,268, р=0,004), в той час як у жшок з нормальною масою тша вiро-пдних взаемозалежностей мiж цими показниками не виявлено (г= 0,169, р=0,216).
Результата дослвдження лiпiдограми, наведенi в таблищ 1, св!дчать про наявнiсть ютотно! взаемозале-жност1 (в!д р<0,05 до р<0,01) високих рiвнiв холестерину, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та щдексу атерогенно-ст1 в!д ШТ вагiтних жiнок.
Таблиця 1
Характеристика лшщного обм1ну в ж1мок' тематичних груп, M±m (95% ДГ)
Показник Кл1н1чна група р м1ж групами за 1-критер1ем
I група (n=120) II група (n=55)
Холестерин (ХС), ммольЛ 5,61±0,10 (5,41-5,81) 5,17±0,15 (4,88-5,46) 0,014
Триглiцериди, ммоль/л 1,91±0,08 (1,76-2,06) 1,87±0,12 (1,63-2,11) 0,812
ХС ЛПНЩ, ммоль/л 2,74±0,08 (2,58-2,90) 2,43±0,11 (2,21-2,66) 0,030
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л 0,495±0,022 (0,453-0,538) 0,415±0,021 (0,373-0,458) 0,023
ХС ЛПВЩ, ммоль/л 1,69±0,03 (1,63-1,75) 1,71±0,03 (1,65-1,78) 0,609
1ндекс атерогенност1 (1А) 2,45±0,07 (2,30-2,60) 2,07±0,10 (1,87-2,27) 0,004
Встановлеш прямi кореляцiйнi зв'язки мiж pi-внем загального ХС у жшок з невиношуванням ва-riTHOCTi з 1МТ (r= 0,153; р=0,044). Рiвень ХС ЛПДНЩ також корелював iз 1МТ (r= 0,169; р=0,026). Тенденщя, що спостеpiгалася, поясню-вала схильшсть до п!двищено! активностi тромбо-ципв, що була доведена лабораторно. Це створю-вало умови до активаци судинно-тромбоцитарного
гемостазу, що е наслщком пiдвищено! лiпофiльно-стi плазми ваптно!, як однiе! з ланок тдвищено! протромбогенно! готовностi оpганiзму.
Результати дослвдження полiмоpфiзму гена апо-л1попроте!ну Е (APOE Leu28Pro) не виявили вipогi-дних вiдмiнностей мiж видiленими групами: гетерозиготна форма гена виявлена лише в одному ви-падку в пацiентки основно! групи (р1:2=0,772 м1ж групами за %2 з поправкою Yates).
Враховуючи приналежнсть уск жшок основно! I групи до групи ризику щодо виникнення порушень ву-глеводного обмiиу щд час гестаци, в момент взяття ва-г1тно! на облш був проведений пероральний тест толе-рантностi до глюкози. Його результати показали, що рiвень глюкози у ж1нок iз надмiрною масою тiла пе-ревищував вiдповiднi показники у вагiтних групи
порiвияния на 13,2 % (р<0,001) при дослiдженнi на-тще i на 11,4 % пiсля навантаження глюкозою (р=0,004).
Результати дослiдження вуглеводного обмiну, наведенi в таблицi 2, сввдчать про наявнiсть ютот-но! взаемозалежносп (вiд р<0,05 до р<0,001) рiвнiв глюкози в кровi, С-пептиду й iндексу НОМА-IR вiд IМТ ваптних ж1нок.
Таблиця 2
Характеристика вуглеводного обмшу у ж1мок' проспективних груп,
М±т (95% Д)
Показник Ктшчна група р м1ж групами за 1-крш^ем
I група (n=120) II група (n=55)
1нсулш, мкЕд/мл 10,57±0,32 (9,94-11,19) 10,96±0,42 (10,12-11,81) 0,471
Глюкоза в KpoBi ммоль/л 4,23±0,06 (4,10-4,35) 3,83±0,08 (3,66-3,99) <0,001
С-пептид, нг^Мл 1,75±0,06 (1,63-1,87) 1,01±0,03 (0,95-1,07) <0,001
Глiкозильований гемо-глобiн, % 4,90 * [4,80; 5,01] 4,90* [4,80; 5,00] 0,462**
1ндекс НОМА 2,04±0,08 (1,89-2,19) 1,80±0,06 (1,67-1,93) 0,043
Примiтка. * - даиi представлено у вигляд Ме [25%; 75%]; ** - за и-крт^ем.
Вiдповiднi коефiцiенти кореляци дорiвнювали: ШТ з рiвнем глюкози -г= 0,353; р<0,001, ШТ з рь внем С-пептиду - г= 0,550; р<0,001, IМТ з шдексом НОМА - г= 0,160; р=0,038. Зворотнi кореляци С-пе-птиду виявлено з рiвнем Р (г= -0,171; р=0,027). Це сввдчило про розвиток у жшок з ожирiниям № та характерних гормональних порушень, насамперед гшопрогестеронемп. Клiнiчно це проявлялося за-грозою переривання вагiтностi в цих жшок, що ш-дтверджувало уявлення про складовi метаболiчних порушень при ожиршш. Високий рiвень шсутну в ж1нок, що спостерiгалися, асощювався з порушен-ням рiвия розташування плаценти (г= 0,171; р=0,026); щдвищенням вмiсту глiкозильованого ге-моглобiну - з обтяженим амейним анамнезом за ЦД 2-го типу (г= 0,156; р=0,042).
Результати дослвдження полiморфiзму гена PPARG-gamma2 (Рго12А1а) не виявили вiрогiдних вiдмiнностей м1ж групами. Це доводило той факт, що з метою прогнозування розвитку у ваптних ж1-нок гестацшного дiабету, а надалi реалiзацi! ризику розвитку у жшок iз надмiрною вагою ЦД 2-го типу бшьш ефективним е визначення рiвия С-пептиду та iндексу НОМА, шж глiколiзованого гемоглобiну. С-пептид виробляеться в рiвному спiввiдношеннi з шсулшом та, на вiдмiну ввд останнього, не шдда-еться "ефекту першого проходження" в печiнцi. Тому його концентрация в кровi вiдповiдае його продукцп пвдшлунковою залозою, не залежить вiд змiни рiвия глюкози в кровi й вiдносно постiйна. Оцшку виразностi IР за показником НОМА-Ж до-цiльно проводити в I триместрi вагiтностi, оск1льки починаючи з II триместру ваптносп формуеться фь зiологiчна IР. Визначення iндексу НОМА-Ж може бути застосовано для динашчного спостереження. Саме цi даиi враховувалися тд час створення дiаг-ностичного алгоритму для вагiтних ж1нок iз надмi-рною вагою.
Показник лептину, який вивчався, у жшок iз надмiрною вагою вдвiчi перевищував подiбнi зна-чення у ж1нок iз нормальною вагою. Однак висо-кою мiрою варiабельностi характеризувався у паць енток саме II групи - коефщенти варiацi! (С) 89,6 % проти 47,4 % (р=0,039 за F-критерiем). Була встано-влена пряма кореляцiйна взаемозалежшсть рiвия лептину зi: ступiнем ожиршня (г= 0,612; р<0,001), спадковiстю по ЦД 2-го типу (г= 0,23; р=0,023), на-явнiстю хронiчноl артерiально! гiпертензil (г= 0,258; р=0,011); показниками обмшу вуглеводiв - рiвнем глюкози (г= 0,415; р<0,001), С-пептиду (г= 0,385; р<0,001), та 1з шдексом НОМА-Ж (г= 0,205; р=0,046). Зворотна залежшсть вiдмiча-лася мiж концентращею лептину та вiком настання менархе (г= -0,199; р=0,050), що доводило значу-щiсть жирово! тканини в процеа становлення мен-струально! функцп.
Проведене дослiджения довело, що пащентки з обтяженим акушерським анамнезом у I груш ма-ють бшш виразний ступiнь порушення вуглеводного обмiну, нiж пацiентки з нормальною масою тша.
Додатковою скаргою, що потребувала консу-льтацi! невропатолога, стала скарга на ошмшня i постшну холоднiсть кистей рук у 46 (38,3 %) та 14 (25,5 %) жшок I та II ктшчних груп ввдпо-ввдно (р12=0,096 за х2). Це могло бути непрямим сввдченням порушення мiкроциркуляцi! у цих ж1-нок i, якоюсь мiрою, пояснювати раннi прояви ас-тенiчного синдрому.
Враховуючi скарги ваптних, а також доведений факт, що ожиршня, яке супроводжуеться мета-болiчними порушеннями, часто поеднуеться з тро-мбофiлiчними ускладненнями, а тромбофш!, в свою чергу, мають велике клiнiчне значення у ви-никненш акушерсько! патологi!, нами проведено
визначення генних полiморфiзмiв, вивчена !х роль у перебiгу гестацiйного процесу та вплив на систему гемостазу ваптних з ожирiнням для розробки прогностично! моделi та профшактики виникнення
в них акушерських ускладнень (гiпертензивних по-рушень пвд час ваптносп, ПВНРП та венозного тромбоемболiзму). При дослiдженнi генiв, що асо-цiюються з тромбофiлieю було виявлено ряд особ-ливостей для кожно! групи ж1нок (табл. 3).
Таблиця 3
Характеристика полiморфiзмiв ген1в тромбофши
Гени Полiмор-фiзми Результат Iгрупа (n=120) II група (n=55) r (р)
F2-протромбiн (фактор II згортання) F2: 20210 G>A 0 114 (95,0 %) 55 (100 %) 0,128 (р=0,092)
1 6 (5,0 %) -
F5-Лейден (фактор V згортання) F5: 1691 G>A 0 95 (79,2 %)** 52 (94,5 %) 0,260 (р=0,001)
1 18 (15,0 %) 3 (5,5 %)
2 7 (5,8 %) -
F7 (фактор VII згортання) F7: 10976 G>A 0 76 (63,3 %)* 44 (80,0 %) 0,155 (р=0,040)
1 41 (34,2 %)* 10 (18,2 %)
2 3 (2,5 %) 1 (1,8 %)
(фактор XIII згортання) F13A1: 9 G>T 0 59 (49,1 %) 33 (60,0 %) 0,105 (р=0,165)
1 53 (44,2 %) 18 (32,7 %)
2 8 (6,7 %) 4 (7,3 %)
FGB-фiбриноген (фактор I згортання) FGB: -455 G>A 0 45 (37,5 %) 27 (49,1 %) 0,194 (р=0,010)
1 54 (45,0 %) 24 (43,6 %)
2 21 (17,5 %) 4 (7,3 %)
Серпш 1 (РА1-1) антаготст тканинного активатора плазмь ногену PAI: -675 5G>4G 0 18 (15,0 %) 15 (27,3 %) 0,180 (р=0,017)
1 53 (44,2 %) 27 (49,1 %)
2 49 (40,8 %)* 13 (23,6 %)
ГТСА2-а2 iнтегрiн (тромбоци-тарний рецептор до колагену) ITGA2-a2: 807 C>T 0 53 (44,2 %) 20 (36,4 %) -0,106 (р=0,162)
1 54 (45,0 %) 24 (43,6 %)
2 13 (10,8 %) 11 (20,0 %)
ГTGB3-P (тромбоцитарний рецептор фiбриногену) ITGB3-P: 1565 T>C 0 76 (63,3 %) 37 (67,3 %) 0,046 (р=0,546)
1 41 (34,2 %) 18 (32,7 %)
2 3 (2,5 %) -
Примiтка. * - p<0,05, ** - p<0,01 м1ж групами за х2; r - коефщенг кореляци м1ж показником i наявтсгю у ж1нки HanMÎpHOÏ ваги (р - значущiсгь коефiцieнта кореляцiï).
З мутащею в генi F2-протромбiн асоцшвались невдачi ЕКЗ (г= 0,296, р=0,010), випадки втрати ва-гiтностi тсля 12 тижнiв в анамнезi (г= 0,234, р=0,038), пiдвищення рiвня ГЦ у II триместрi ваптносп (г= 0,178, р=0,023). Це опосередковано доводило зв'язок мутаци гену Б2, який е вiдповiдальним за втрати плоду у I триместрi вагiтностi, невиношу-вання вагiтностi, розвиток плацентарно! дисфункци та виникнення гшертезивних ускладнень пiд час ваптносп, з 1МТ та робило жшок iз надмiрною вагою групою вкрай високого ризику по виникненню гес-тацiйних ускладнень та перинатальних втрат, що довели розробленi нами математичш моделi.
Виявлено статистично значущiй взаемозв'язок мiж наявнiстю надтрно! ваги у жшок i мутацiею чинника згортання кровi F5-Лейден (г= 0,260, р=0,001). З мутацiею в генi F5-Лейден асоцiювалися невдачi ЕКЗ (г= 0,287, р=0,013) - 4 з 10 випадшв (40,0 %) проти 7 з 64 (10,9 %) випадшв у жшок, у
яких не було iмплантацiйних втрат ваптносп, а та-кож виникнення аномального рiвня плацентацп (г= 0,157, р12=0,038).
Частота виявлення полiморфiзмiв гена Сертн-1 (РА1-1) вiдрiзнялася у вагiтних клшчних груп (г= 0,18, р12=0,017), але була статистично не значу-щою (р1:2=0,544 за %2). Цей факт свщчив про те, що наявнють полiморфiзму вищезазначеного гена не залежить вiд 1МТ ваптно! та не е ключовою при складаннi прогнозу перебпу вагiтностi.
Полiморфiзм гена FGB-фiбриногену iз клшч-но! точки зору пояснював висок1 рiвнi фiбриногену у цих жшок.
Важливим з позицп клiнiчного акушерства було виявлення полiморфiзму гена ГГОВ3-Р: 1565 Т>С, що встановило кореляцiйний зв'язок iз надмь рною вагою (г=0,046, р=0,546), осшльки це робило цих вагiтних нечутливими до профiлактичного за-
стосування в них астрину, що регламентовано Наказом МОЗ Укра!ни № 676 з метою попередження розвитку в них прееклампсп пiд час гестацп. Саме тому, пiд час виконання роботи ми призначали ас-пipин у дозi 75 мг на добу пiсля !ж1 протягом деклькох мiсяцiв пльки ж1нкам iз вiдсyтнiстю полiмоpфiзмy в цьому геш. Таку терап1ю отримували 76 (63,3 %) та 37 (67,3 %) жшок I та II клшчних груп вщповщно. До-датково встановлена кореляцшна вipогiднiсть ще! мутацй' iз загрозою переривання вагiтностi у ранш теpмiни (r= 0,152, р=0,045), як клiнiчно супрово-джувалися частими скаргами на ниючий бiль (r= 0,154, р=0,042), а також iз лабораторним маркером - щдвищенням ступеня ретракцп тpомбоцитiв (r= 0,149, р=0,049). Однак в паpi полiмоpфiзм гена ITGB3-ß та низький piвень Р встановлений зворот-нiй зв'язок (r= -0,220, р=0,004).
Саме тому, в математичну модель прогнозу ви-никнення у цих жшок загрози НВ увшшли полiмоp-фiзми генiв пpотpомбiнy та Leiden.
При аналiзi pезyльтатiв гемостазюграми, яка дослщжувалася у момент взяття на облiк, достовь рна корелящя з IMT була встановлена пльки для показника АЧТЧ (r=-0,193, р=0,010).
Взаемозв'язок показник1в гемостазiогpами з мутащею генiв тpомбофiлi! вiдзначався в парах: ак-тивований частково тромбопластиновий час (АЧТЧ) - ген F5-Лейден (r= -0,153, р=0,043), агрега-цiя тромбоципв - ген F2-пpотpомбiн (r= 0,149, р=0,049),
Достовipного зв'язку piвня Д-димеру та фiбpи-ногену з IMT, що були дослiдженi нами з метою ви-piшення одного iз завдань роботи, у початковий перюд не вщзначалося. Однак в останш теpмiни гестацп сеpеднiй piвень фiбpиногенy корелював iз IMT жшок (r= 0,270, р<0,001).
Висок1 piвнi Д-димеру у вагiтних ж1нок асощю-вались зi зниженням A4T4 (r= -0,154, р=0,049), щдви-щенням РФМК (r= 0,155, р=0,047), що додатково вка-зувало на активащю протромбогенного потенцiалy ва-гiтно! ж1нки. Ь клЫчно! точки зору важливими були кореляцшт зв'язки високих piвнiв Д-димеру в кpовi ваптно! з неповним передлежанням плаценти (r= 0,167, р=0,027) й ускладненнями гестацй' (r= 0,185, р=0,032), а в пологах - iз затримкою час-тин послщу (r=0,215, р=0,011). Пiдвищений piвень фiбpиногенy корелював з ускладненим пеpебiгом друго! половини вагiтностi (r= 0,153, р=0,043) i по-логiв (r= 0,323, р<0,001).
В основу розробки патогенетично обгрунтова-ного алгоритму лiкyвання у ваптних ж1нок iз над-мipною вагою перед yсiм лягло завдання вдоскона-лення способу лiкyвання та профшактики пpоявiв тромбофш! пiд час гестацп та тсля пологiв, засто-сування якого сприяло б збшшенню ефективностi з урахуванням виявлених полiмоpфiзмiв генiв, асо-цiйованих зi схильшстю до тромбоутворення. При виявленi тдвищення piвнiв Д-димера або розчин-них фiбpин-мономеpних комплексiв (РФМК), як1 перевищували значення 0,5 мкгФЕО/мл або 0,2 мг/л, ввдповвдно, призначали низькомолекуля-рт гепарини (НМГ), а саме: надропарин у дозу 0,3-
0,6 мл/добу або бемiпарин по 2500-3500 МЕ анти-фактора-Ха пiд стацiонарним контролем рiвнiв тро-мбоцитiв через кожш 5 днiв та рiвия кальцш через кожиi 14 днiв до нормалiзацi! показник1в тромбше-мi!. Для збшшення ефекту дозування НМГ коригу-вали за IМТ вагiтно! або породшлг Призначали те-рапш НМГ, зпдно з наказом МОЗ Укра!ни № 624, одразу пiсля реестрацп серцебиття ембрiона пщ час проведення УЗД (у середньому 5-6 тижшв гестацi!). Обов'язковим вважали застосування вищезазначе-но! терапi! в термш гестацi! 6-8 тижиiв у жшок iз вказiвками в анамнезi на завмерлу вагiтнiсть до 12 тижшв, навиъ якщо показники коагулограми та рь вня Д-димера були у межах норми. Ця наполегли-вiсть у терапi! саме в цей перюд була обгрунтована тим фактом, що в термш 6 тижиiв гестацi! здшсню-еться змша типу живлення плодового яйця: цито-трофний тип замiщаеться гематогенним. У жшок iз генетичною схильшстю до тромбофш! в цей перюд таке не ввдбуваеться, оск1льки судини мшроцирку-ляторного русла, що е спочатку основою для гема-тотрофного типу живлення шд час триваючо! iнва-зi! трофобласта, у термiнi 6 тижиiв знаходяться в станi надлишкового тромбування, тим самим не до-зволяючи утворитися новому джерелу живлення. Таку терашю отримували 76 (63,3 %) пащенток I клiнiчно! групи i 43 (78,2%) жшки II клiнiчно! групи.
У 7 (5,8 %) пащенток I клично! групи, в яких був виявлений гомозиготний полiморфiзм за алелем 2 в генi F5-Лейден вищезазначена терап1я тривала весь пе-реб1г гестац1!. Подiбна спрямованiсть мала мюце також у 4 випадках сполучення мутац1! в генi F5-Лейден й дефекту в генi F2 -протромб1ну, в разi якого ризик тромбоемболiчних ускладнень п1д час ваптносп та пi-сля полог1в стае вкрай високим.
За наявностi гетерозиготного полiморфiзму в генi F5-Лейден у 18 (15,0 %) випадках у жшок I клЫчно! групи та в 3 (5,5 %) випадках у жшок II клично! групи питання подовження антикоагулянтно! терап1! вирь шувалось iндивiдуально. В 1 (0,8 %) ваптно! ж1нки I клЫчно! групи та в 1 (1,8 %) - II групи з вищезазначе-ним полiморфiзмом у геш F5-Лейден терапгя тривала й надалi у зв'язку з наявнiстю в анамнезi звичного не-виношування ваптносп протягом усього термшу гес-тащ!. Додатково при застосуваннi НМГ iз 16 тижиiв гестацi! обов'язково призначали препарат кальщю.
При виявленi полiморфiзму гена FlзAl: 9 G>T у жшок по групах, а саме: 8 (6,7 %) та 4 (7,3 %) випадюв патолопчно! гомозиготи за алелем 2 в I та II клшiчних групах вщповщно, а також за наявностi мутацй в геш ГгеБ3-р 1565 Т>С (44 (36,7 %) та 18 (32,7 %) випадкiв гетерозиготного та гомозиготного полiморфiзму за алелем 2 вщповщно по групах) терапiя НМГ тсля 12 тижтв зам1щувалася призначенням пентосану по-лiсульфату SP 54, який е гепарино!дом та гравщо-протектором, в дозi по 50-75 мг двiчi на день.
У 3 (2,5 %) та у 3 (5,5 %) жшок I та II клшчних груп, вщповщно, поточна ваптшсть перервалася в термш гестацi! до 12 тижиiв за типом завмерло! ва-гiтностi (р1:2=0,135 за х2). Причому, в одному випадку переривання, мова йшла про валтшсть, яка настала iз
залученням ДРТ. У цьому випадку було проведено ка-рютипування абортуса, при якому встановлена трисо-м1я 21 пари хромосом, що перекреслило надалi доцшь-нiсть самого виношування ще! ваптносп. У 2 (1,7 %) жшок i3 надмрною вагою трапився викидень у термш гестащ! 16 тижнiв. У 2 (1,7 %) випадках у жшок I крично! групи вапттсть була перервана за медичними показаннями в термiнi 21-22 тижнi, внаслвдок виник-нення летально! вади розвитку центрально! нервово! системи в одному випадку та вади розвитку шлунково-кишкового тракту плода - у другому випадку. У 2 (1,8 %) жшок I клшчно! групи ваптшсть заверши-лася антенатальною загибеллю плода в термiнi гес-тацп 24, 26 тижнiв.
%му розрахунок показник1в, що характеризу-вали перебп- гестацi! (а саме: !! ускладнення) та по-логiв розраховували на 111 жшок в I ктшчнш груш та на 52 жшки - в II клшчнш груш, що вщображало вищезазначенi втрати ваптностг
Виявлений вiрогiдний кореляцiйний зв'язок в парах аномального передлежання плаценти з мута-цieю в генi F5-Лейден (r= 0,157, р=0,038) та з висо-кими рiвнями Д-димеру (r= 0,167, р=0,027), що було вiдображене у клiнiцi. Щд час проведення УЗД були виявленi особливостi плацентацп. У 3 випадках збережених ваптностей до 20 тижнiв гестацп -
2 iз 115 жшок I клшчно! групи (1,7 %) та 1 з 52 ж1-нок II групи (1,92,0 %) - виявлено повне передлежання плаценти (р=0,921 за х2). Це асоцшвалося
3 полiморфiзмами в генах фiбриногену FGB 455 G>A, PAI-1: 675 5G>4G та ITGA2-a2: 807 C>T в усiх випадках. У кожно! з цих ж1нок мали мiсце сво! кль нiко-лабораторнi особливостг В обох ж1нок мало мюце звичне НВ. В однie! жшки I ктшчно! групи iз
повним передлежанням плаценти в анамнезi була антенатальна загибель плода в термш гестацi!' 38 тижнiв. Смерть плода настала в антенатальному перiодi вщ асфiксi!, обумовлено! порушеннями кро-вообпу в системi мати-плацента-плiд внаслiдок хрошчно! декомпенсовано! плацентарно! дисфунк-цп. Привертав до себе увагу вкрай високий рiвень ХС в сироватцi кровi ж1нки - 9,38 ммоль/л.
Цей факт мп- пояснювати рiвень плацентацп, оскшьки в цьому випадку мало мюце порушення васкуляризацi!' децидуально! оболонки, що було зу-мовлено атрофiчними змiнами ендометрiю. Саме тому iнвазiя ворсин хорiону ввдбуваеться в най-бiльш сприятливому мiсцi.
Аномальне розташування плаценти потребу-вало ретельного обгрунтування застосування у них антикоагулянтно! терапп. Пiсля цього встановлено, що в жодно! вагiтно!' з вищезгаданими особливос-тями пiсля надходження до стацюнару та подбору iндивiдуально! терапi! протягом усie! вагiтностi бь льше не виникали скарги на кров'янисп видшення зi статевих шлях1в. У пащенток з неповним передлежанням плаценти млращя плаценти ввдбувалася повь льно впродовж 10 тижшв i закшчилася в 28 тижнiв геста^!.
Аналiз генiв, що вiдповiдальнi за фолатний об-мiн (табл. 4), виявив високий ввдсоток полiморфi-зму гена MTHFR: 677 С>Т в обох клшчних групах (р1:2=0,765 за х2). Однак, частота виявлення поль морфiзму гена MTHFR:1298 А>С була нижчою, але не мала вщмшностей по групах.
Таблиця 4
Характеристика полiморфiзмiв ген1в фолатного циклу в жшок проспективних груп
Гени Полiмор-фiзми Результат I клшчна група (n=120) II клiнiчна група (n=55) r (р)
MTHFR:677 (метилентетрагтдро-фо- латредуктаза) MTHFR:677 C>T 0 43 (35,8 %) 21 (38,2 %) -0,021 (р=0,781)
1 68 (56,7 %) 26 (47,3 %)
2 9 (7,5 %) 8 (14,5 %)
MTHFR:1298 (метилентетрагтдро-фо- латредуктаза) MTHFR:1298 А>С 0 55 (45,8 %) 33 (60,0 %) 0,127 (р=0,093)
1 53 (44,2 %) 18 (32,7 %)
2 12 (10,0 %) 4 (7,3 %)
MTR (MTR:2756) - В12-залежна метюнш-син-таза MTR:2756 A>G 0 85 (70,8 %) 31 (56,4 %) -0,127 (р=0,094)
1 31 (25,8 %)* 24 (43,6 %)
2 4 (3,4 %) -
MTRR (MTRR: 66 меп-онш-синтаза-редуктаза MTRR: 66 A>G 0 31 (25,8 %) 9 (16,4 %) -0,058 (р=0,446)
1 54 (45,0 %) 30 (54,5 %)
2 35 (29,2 %) 16 (29,1 %)
Прим1тка. * - p<0,05 м1ж групами по х2; r - коефщент надшрно! ваги (р - значущкть коефщента кореляц1!).
За результатами кореляцiйного аналiзу встано-вленi статистично значущi взаемозв'язки IMT лише iз мутащею гена MTR: 2756-В:2-залежно! метютн-синтази (r= 0,188, р=0,013). Генетична мутадiя з
кореляц1! Сп1рмена м1ж показником i наявнiстю в ж1нки
боку MTRR:66 мала зв'язок iз виникненням загрози переривання вагiтностi до 12 тижшв вагiтностi (r= 0,154, р=0,042) та аномальним розташуванням плаценти (r= 0,148, р=0,050).
Порiвняльний аналiз результатiв дослiдження полiморфiзму генiв артерiальноl гшертензи (AGT Thr174Met, AGT Met235Thr та NOS3 C786T) не ви-явив достовiрних вщмшностей м1ж видiленими групами вагiтних жшок (при bcíx порiвняннях р>0,50), а отже, не встановлений значущш взае-мозв'язок м1ж мутацiею вивчених гешв та 1МТ.
Однак, полiморфiзм гешв ангютензиногену-2 i синтази окису азоту-3 спостерiгали в усiх 4 випад-ках ПВНРП, що дало змогу рекомендувати впрова-дження цього дослщження у клiнiчну практику.
При вивченш рiвнiв гомоцистешу (ГЦ) за триместрами ваптносп статистично значущих взаемо-залежностей з 1МТ не виявлено (p>0,05). Цi показ-ники у I i II триместрах були вищими у жшок iз на-явнiстю випадк1в втрати вагiтностi в анамнеза 7,16±0,19 (95% Д1: 6,77-7,54) проти 6,45±0,25 (95% Д1: 5,94-6,95) у I тримес^ (р=0,027 за t-кри-терiем), 5,69±0,14 (95% ДО: 5,42-5,95) проти 5,15±0,21 (95% ДО: 4,82-5,48) у II триместрi (р=0,050). Вiдповiднi коефiцiенти кореляцй' стано-вили: r= 0,160, р=0,036 i r= 0,184, р=0,018.
Пiдвищений вiдносно норми рiвень ГЦ в I та II прямо корелював з ускладненим перебiгом першо! (r= 0,211, p=0,006 i r= 0,215, p=0,005 вiдповiдно по триместрах) та друго! половин вагггносп (r= 0,183, p=0,022 i r= 0,145, p=0,069) за рахунок виникнення загрози ll переривання.
При проведенi аналiзу виявлених полiморфiз-мiв з боку мутаци гена ендотелiну-1 (Lys198Asn) визначена наявтсть патолопчно! гомозиготи лише в жшок iз надмiрною вагою (6 (10,0 %) випадшв (р=0,030 за х2 з поправкою Yates)). Виявлення тако! мутацй' асоцiювалося з розвитком гшертензивних порушень пвд час вагiтностi в анамнезi в усiх цих жшок, з ПВНРП. Достовiрних вiдмiнностей м1ж групами анi по середнiх рiвнях ендотелiну-1, анi по 1х високш варiабельностi не виявлено (р=0,185 за U- крш^ем, р=0,538 за крш^ем L).
При подальшому вивченi цитокшового статусу встановлено, що рiвень iнтерлейкiну-6 (IЛ-6) у I клшчнш групi коливався в межах 0,862-29,804 пгкл та в середньому складав 1,938 [1,508, 2,477] пгмл, водночас у пащенток II ктшчно! групи щ ко-ливання були менш значними та склали 0,238-3,338 пгмл, що в середньому становило 1,615 [1,077, 2,154] пгмл. Цей показник характеризувався висо-кою мiрою варiабельностi в пащенток iз надмiрною масою тiла - коефщенти варiацil (С) складали 137,5 % i 45,1 % вщповщно (р<0,001 за F-крите-рiем).
Пряма залежшсть концентраци IЛ-6 спостерь галася ввд наявностi i ступеня ожиршня - коефщь ент кореляцй' r=0,251 (р=0,013) та з невиношуван-ням вагiтностi (r= 0,278, р=0,027). У груш пащенток з нормальною масою тша значимих кореляцш IЛ-6
з подiбними чинниками не встановлено. Зворотна корелящя встановлена мiж piвнем Ш-6 та piвнем плацентащ!, а саме - передлежанням плаценти пов-ним або неповним (r= -0,393, p<0,001). Рiвень IЛ-6 у ж1нок iз надмipною вагою характеризувався висо-кою мipою ваpiабельнiстю - коефiцiенти ваpiацi! (С) складали 137,5 % i 45,1 % - у жшок iз надмipною масою тiла (р<0,001 за F-кpитеpiем).
Характеристика продукцй' чинника некрозу пухлини-альфа (TNF-a) виглядала таким чином: ко-ливання 0,143-9,10 пгмл в I клiнiчнiй гpyпi i 0,1678,70 пг^л у II клшчнш гpyпi, що в середньому склало 0,357 [0,238, 0,500] пгмл та 0,452 [0,262, 1,238] пгмл вiдповiдно по групах iз високими пока-зниками ваpiабельностi в обох групах - С=211,3 % i С=155,9 % (р=0,709 за F-кpитеpiем). Установлена тенденцiя до зниження piвня TNF-a в пацiенток I клiнiчно! групи в середньому на 21,0 %, поpiвняно з показником у жшок II групи (р=0,081 за U-крите-piем).
П1двищений piвень TNF-a у жшок з надмipною масою тша асоцшвався з первинним безплщдям (r=0,256, р=0,050), а також вжом ж1нки (r= 0,284, р=0,029), що клшчно пiдтвеpд^валося даними анамнезу: ваптносл, що припадали на молодший вш мали бiльш сприятливий пеpебiг.
Пряма кореляцшна взаемозалежнiсть мала мi-сце в rnpi TNF-a та piвень ХС (r= 0,253, р=0,055). Водночас, м1ж piвнями TNF-a та тривалютю менструального циклу мав мюце зворотний взае-мозв'язок (r= -0,259, р=0,048). Цей факт можливо пояснити процесами, що тривають в ендометри. При пiдвищеннi значення TNF-a в ендометри ввд-шарування фyнкщiонального шару ендометри ввд-буваеться скоpiше, осшльки процеси асептичного запалення в ендометри сприяють прискореному утворенню поясу його ввдшарування [].
Це доводить, що в умовах ожиршня мае мюце прозапальна реакщя. Внаслiдок гшерпродукци ме-дiатоpiв запалення TNF-a та Ш-6 додатково активу-еться система гемостазу. Щ особливостi дозволили вважати вищезазначеш показники прогностичними маркерами при побyдовi математично! моделi прогнозу ризишв виникнення гестацiйних ускладнень та перинатальних втрат.
Саме тому, лише зютавлення виявлених чин-ник1в ризику розвитку (полiмоpфiзм гена F2-пpо-тpомбiнy G20210A, F5-Лейден, у геш MTHFR, ГГЦ) з виявленими з pаннiх теpмiнiв вагiтностi маркерами протромбогенного ризику дозволяе прогнозу-вати з високою вipогiднiстю розвиток протромбо-генно! готовностi i профшактувати розвиток аку-шерських ускладнень i перинатальних втрат.
Рис. 2. Алгоритм надання медично'1 допомоги при ведент вагжностг у жшок i:i невиношуванням вагттоат
38
Висновки.
В результат виконання роботи доведена роль ожиршня у виникненнi акушерсько-пнеколопчних порушень, оцiненi механiзми тромбофшп, ендоте-лiальних розладiв, наявнiсть оксидативного стресу та прозапального статусу, гестацiйних ускладнень та перинатальних втрат, розробленi дiагностичний алгоритм у вагiтних ж1нок з надмiрною вагою з ура-хуванням !х генотипу та фенотипу, а також л^ва-льна програма при генетичних та набутих формах тромбофшп для профшактики материнських та пе-ринатальних втрат.
Виходячи iз вищезазначеного, ми вважаемо, що не можна ототожнювати поняття тромбофшп лише з носшством того або шшого генного поль морфiзму. Виставлена в подiбному форматi тром-бофiлiя не е хворобою. Тшки виявлення вищезга-даного поеднання дозволяе говорити про патолоп-чний стан, обумовлений комбшащею чинник1в ризику, реалiзованих розвитком тромбозiв, шфор-мацiя про як1 може бути отримана з даних анамнезу й виявлена в процесi оцшки перебiгу гестацiйних процесiв.
Саме тому, ми вважаемо ктшчно виправданим введення в практику лшаря-клшщиста поняття «стан протромботично! готовносп», яке об'еднуе низку показнишв: метаболiчне ожирiния i пов'язаш з ним лабораторнi змiни у цих жшок: активацiя прозапального статусу, схильшсть до гшеркоагуляцш-них змш з боку згортувально! системи кров^ висо-кий рiвень маркерiв внутрiшньосудинного згор-тання кровi; а також ряд кттчних ознак, значущих з точки зору практики акушера-пнеколога: пору-шення мiсця iмплантацil плодового яйця, анома-льне розташування плаценти i порушення Г! мира-ци, розвиток плацентарно! дисфункцií, вказiвки на етзод часткового вщшарування хорiону, а також змша iндексiв доплерометрií судин пуповини.
В процесi виконання роботи було доведено, що замщення фiзiологiчного дефiциту антикоагулянтiв, гепарiнопрофiлактика, застосування кофакторно! вь тамiнотерапi! i донаторiв оксиду азоту при гшерго-моцисте!немi!, а також модифжащя керованих чин-нишв ризику (прегравiдарне зниження маси тша бь льше, нiж на 10 % вш початково!, контроль за набором маси тша тд час ваптносп, вiдмова вiд шквдливих звичок, модифжащя способу життя i змши харчового рацiону з урахуванням поповнення дефщипв фолатiв i виключення iз споживання про-дуктiв, що мютять метiонiн) дозволяло iстотно зме-ншити схильшсть до тромбозу, понизити вiрогiд-шсть його манiфестацi! i, тим самим, полшшити пе-ринатальний прогноз. Можливють як1сно! iндивiдуально! терапií визначалася досить раннiм гестацiйним вiком (5-7 тижшв гестацií) на момент потрапляння вагiтних до стацiонару.
Лiтература
1. Абашева И.Ш. Полиморфизм генов, предрасполагающих к развитию воспаления и тром-бофилии, у беременных женщин с синдромом потери плода в анамнезе / И.Ш. Абашева // Вопросы
гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010.
- Т.9, №6. - С.87-89.
2. Айламазян Э.К. Наследственная тром-бофилия: дифференциальный подход к оценке риска акушерских осложнений / Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина / Акушерство и гинекология. -2010. - №3. - С.3-9.
3. Алгоритм клинико-гемостазиологического обследования в акушерско-гинекологической практике /П.А. Кирющенков, Р.Г. Шмаков, Е.В. Анда-мова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. -№ 1. - С. 101-106.
4. Анализ ассоциации полиморфизма генов метаболизма липидов с индексом массы тела, обхватом талии и параметров липидограммы крови у женщин / И.В. Тарковская, О.С. Глотов, Е.Ю. Дит-кина [и др.] // Экологическая генетика человека. -2012. - Т.Х, №4. - С. 66-76.
5. Баранов В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предикторной медицины / В.С. Баранов, Т.Э. Иващенко, Е.В. Баранова. -СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 528 с.
6. Баркаган З.С. Руководство по гематологии.
- 3-е изд. Т.3 /З.С. Баркаган, А.И. Воробьев. - М.: Ньюдиамед, 2005. - 416 с.
7. Бериханова Р.Р. Особенности течения беременности и родов у пациенток с ожирением / Р.Р. Бериханова, Г.И. Хрипунова / Акушерство и гинекология. - 2007. - №6. - С.9-12.
8. Бондарь Т.П. Генетические факторы развития тромбофилии у беременных / Т.П. Бондарь, А.Ю. Муратова // Вестник РУДН. Серия «Медицина», 2012. - Т.1, №1. - С. 119-120.
9. Ведение беременности и родов у больных с метаболическим синдромом и тромбофилией /
A.Д. Макацария, С.М. Баймурадова, Е.Б. Передеря-ева, Т.Б. Пшеничникова,/7 Врач. - 2006. - № 14. - С. 45-47.
10. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности /А.Д. Макацария, Е.В. Белобородова,
B.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова. - М.: Триада-Х, 2005. - 216 с.
11. Доброхотова Ю.Э. Вопросы патогенеза и терапии тромбофилических состояний у беременных с тромботическими осложнениями и невынашиванием беременности / Ю.Э. Доброхотова, А.Д. Ли, Э.М. Джобава/Гинекология. - 2006. - Т. 8, № 3.
- С. 16-23.
12. Долгушина В.Ф. Генетические и приобретенные факторы тромбозов у женщин в акушерской патологией в анамнезе / В.Ф. Долгушина, Н.К. Ве-реина / Акушерство и гинекология. - 2011. - №3. -
C. 27-31.
13. Зайнулина М.С. Пути снижения материнской и перинатальной смертности при нарушении системы гемостаза/М.С. Зайнулина/Медицинский академический журнал. - 2013. - Т. 13, № 1. - С.73-82.
14. Исследование ассоциации полиморфизма генов АРОЕ, LPL и NOS3 с риском сосудистой патологии у детей и беременных женщин / А.С. Гло-
тов, Е.С. Вашукова, М.Д. Канаева [и др.]/ Экологическая генетика человека. - 2011. - Т.IX, №4. - С. 25-34.
15. Макацария А.Д. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. Моле-кулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений: Руководство для врачей / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, А.В. Акиньшина. - М.: ООО «МИА», 2007. - 1064 с.
16. Макацария А.Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве /А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, А.В. Акиньшина - М.: МИА, 2006. - 448 с.
17. Макацария А.Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике / А.Д. Макацария. - М.:МИА, 2011. - 1056 с.
18. Макацария А.Д. Метаболический синдром и низкомолекулярные гепарины /А.Д. Макацария, Е.Б. Передеряева, Т.Б. Пшеничникова /Consilium-Medicum. - 2006. - Т. 8, № 6. - С.35-41.
19. Макацария А.Д. Применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилических состояниях в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева // Рус. мед. журнал. -2005. - Т. 13, № 17. - С. 1130-1138.
20. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М. : Медиа Сфера, 2002. - 312 с.
21. Сидельникова ВМ. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод. пособия и клинические протоколы / ВМ. Сидельникова. - M.: MЕДпресс-информ, 2010. - 224 с.
22. Сидельникова ВМ. Привычная потеря беременности / ВМ. Сидельникова. - M., 2005. - 304 с.
23. Сидельникова ВМ. Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему / ВМ. Сидельникова/ Акушерство и гинекология. - 2007.
- №5. - С. 24-27.
24. Сидельникова ВМ. Mеханизмы адаптации и дизадаптации гемостаза при беременности / ВМ. Сидельникова, Р.Г.Шмаков. - M.: Tриада-Х, 2004. - 192 с.
25. Arya R. How I manage venous thromboembolism in pregnancy. International Society on Thrombosis and Haemostasis. Second Advanced Training Course in Thombosis and Haemostasis / R. Arya // Br. J. Haematol. - 2011. - Vol. 153. - P. 698-708.
26. Association of metabolic syndrome with inflammatory mediators in women with previous gestational diabetes mellitus / E. Banoo, F. Shnili, Z. Badam-chizacleli [et al.] // J. Diabetes. Metab. Disord. - 2013.
- Vol.12, N 3. - P. 186-194.
27. Hemostasis alterations in metabolic syndrome / I. Palomo, M. Alarcon, R. Moore-Carrasco, J.M. Argiles // Inter. J. Molecular Medicine. - 2006. -Vol. 18. - P. 969-974.
ХРОНИЧЕСКОЕ ОБСТРУКТИВНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ЛЕГКИХ И ЕГО СОЧЕТАНИЕ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА: МЕХАНИЗМЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ И МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ КОМОРБИДНОСТИ
Колесникова Е.Н.
ГУ «Национальный институт терапии им. Л.Т.Малой НАМН Украины», научный сотрудник отдела кардиопульмонологии
Харьков
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND ITS COMBINATION WITH CORONARY HEART DISEASE: THE MECHANISMS OF PROGRESSION AND THE MEDICO -SOCIAL SIGNIFICANCE OF COMORBIDITY
Kolesnikova E.N.
Government Institute of Therapy named after L.T. Malaya of National Academy of Medical Science of
Ukraine, Research Associate of Cardiopulmonology department
Kharkiv
АННОТАЦИЯ
В статье представлены данные о формировании хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС). Частое сочетание ХОЗЛ и ИБС во многом объясняется наличием такого общего фактора риска, как курение. Но в последнее время сочетание ИБС и ХОЗЛ все чаще рассматривают с позиций существования между этими заболеваниями тесных патофизиологических связей, приводящих к взаимному отягощению, основным звеном которой является персисти-рующее системное воспаление. Учитывая высокую распространенность ХОЗЛ и частое его сочетание с ИБС, проблема коморбидности этих заболеваний приобретает особую актуальность.
