CC BY
6ПОРУШЕННЯ БАЛАНСУ ПРО-ТА ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ЦИТОК1Н1В У ПАЦ1еНТ1В З ЛЕГЕНЕВОЮ Г1ПЕРТЕНЗ1еЮ НА ТЛ1 ХРОН1ЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ З СУПУТНЬОЮ 1ШЕМ1ЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ
Гетман О. А. Крахмалова О. О.
ДУ «Нащональний институт mepaniï ¡м. Л. Т. МалогНАМН Украгни», Харюв DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30082018/6063
ARTICLE INFO
ABSTRACT
Received: 23 July 2018 Accepted: 26 August 2018 Published: 30 August 2018
KEYWORDS
osteopontin. COPD,
coronary artery disease, pulmonary hypertension.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an inflammatory disease of the lung associated with progressive airflow limitation. There is growing recognition that the inflammatory state associated with COPD is not confined to the lungs but also involves the systemic circulation and can impact nonpulmonary organs. However, there is insufficient data on the potential role of systemic inflammation in the formation of pulmonary hypertension, secondary to COPD. Thus, our goal was to investigate the degree of systemic inflammation that is reflected in the level of interleukin-4 and interleukin (IL-2) exchange in patients with COPD and coronary artery disease (IHD) with and without pulmonary hypertension. METHODS: 121 patients with COPD and stable coronary heart disease (mean age [M +/- SD], 60.7 ± 9.7 years, mean FEV1, 46.2 ± 18.1%) were screened into the study, mean pulmonary artery preasure was measured using echocardiography. Osteopontin and IL-2 levels in the serum were evaluated using ELISA kits. Patients were divided into 2 groups: 1 group with signs of pulmonary hypertension (68 patients); and 53 patients without Pulmonary hypertension (2-group). RESULTS: IL-2 concentrations were in 1 group - 9.8 [7.3; 13.1] and 2.2 [0.9; 3.0] in 2 group respectively. For IL-4, the levels were 2.5 [1.8; 2.9] - 1 group, and in the control group (without PH) 3.5 [0.59; 10.0] does not exceed the values of healthy donors. Correlation analysis shows that in the first group there was a positive correlation between the duration of COPD and the level of IL-2 (r = 0.33, p = 0.04) and the negative correlation between osteopontin, IL -2 with a FEV1 (r = -0.84); FLC (r = -0.55). There is a high correlation between osteopontin (r = -0.45), IL-2 (r = -0.60), and a 6-minute walk test and IL-2 and the Borg dyspnea scale (r = 0, 42) after a 6-minute walk test. Pulmonary hypertension is associated with increased levels of systemic inflammatory markers which may have important pathophysiological and therapeutic implications for subjects with stable COPD and CAD.
Citation: Гетман О. А., Крахмалова О. О. (2018) Porushennia Balansu Pro-Ta Protyzapalnykh Tsytokiniv u Patsiientiv z Lehenevoiu Hipertenziieiu na Tli Khronichnoho Obstruktyvnoho Zakhvoriuvannia Lehen z Suputnoiu Ishemichnoiu Khvoroboiu Sertsia World Science. 8(36), Vol.2. doi: 10.31435/rsglobal_ws/30082018/6063
Copyright: © 2018 Гетман О. А., Крахмалова О. О. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Вступ. Хрошчне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) е не стiльки бронхо-легеневим, скшьки системним розладом, яке пов'язане 3i збiльшенням прозапальних бiлкiв в системному кровооб!гу. Однак недостатньо даних про потенцшну роль системного запалення при формуванш легенево! гшертензп, вторинно! по вщношенню до ХОЗЛ [2, 5, 10]. У хворих на ХОЗЛ - 1ХС зустрiчаеться у 62% пащенпв, а гострий iнфаркт мюкарду у них трапляеться на 50% вище, нiж у загальнiй популяцп. При ХОЗЛ частота госштал!зацп з приводу ССЗ вище, нiж в зв'язку iз загостренням ХОЗЛ [7, 15, 19]. Це пов'язано перш за все з наявшстю у ще! кагорти хворих загальних факторiв ризику та патогенетичних механiзмiв таких як хрошчна гiпоксiя, системне запалення, оксидативний стрес.
На сьогоднiшнiй день вщомо, що одиницею запалення при ХОЗЛ е дрiбнi бронхи, бронхюли та ацинуси, де, в результат запалення слизового i пiдслизового шару, розвиваеться гiпертрофiя гладеньких м'язiв, потовщення стiнок бронхiол, i залучення в процес запалення мiкро оточення бронхюл. Все це потенцiюе розвиток порочного кола запалення, руйнування мiжальвеолярних мембран [1, 3, 4, 9, 14]. Сприяе персистуванню запалення залучення до мюця первинного ушкодження фагоциторно-активних кттин - нейтрофiлiв, макрофапв. iмунокомпетентних кттин, якi е основними джерелами медiаторiв запалення [16]. Баланс системи прозапальних цитоюшв та протизапальних цитокiнiв, факторiв росту, якi регулюють !х вироблення та взаемодiю, а також залучають до мiсця запалення нових iмунокомпетентних клiтин, визначае ступiнь переходу оборотно! обструкцп дихальних шляхiв у необоротну обструкцiю, i, отже, визначае тяжюсть перебiгу ХОЗЛ та його системш прояви [12, 16 ].
Основна частина прозапальних цитоюшв продукуеться нейтрофшами, активованими лiмфоцитами, ендотелiальними i гладком'язовими клiтинами i в нормi не повинш знаходитися в циркуляцп, проте в рядi випадкiв данi рiвнi цитокiнiв можуть з'являтися в циркуляцп i бути проявом уповiльнених прихованих запальних процесiв, а також iмунопатологiчних станiв. 1снують експериментальнi пiдтвердження того, що активащя системи цитокiнiв, головним чином продукщя ФНОа, пов'язана з високою активнiстю симпатоадреналово! системи, ренш-ангютензин-альдостероново! системи i станом хрошчно! гшоксп [17, 18, 22]. Пщвищена активнiсть нейрогуморально! системи стимулюе вироблення цитоюшв, що володiють про-запальним процесом, що визначае розвиток патолопчних змш. Провiдна роль у патогенез! запалення при ХОЗЛ вщведена нейтрофилам. Як показують вже юнуюч! даш вкрай важливо дотримання балансу в регуляцп апоптозу нейтрофiлiв м!ж прозапальних i протизапальними цитокiнами, який забезпечуе своечасне усунення "зайвих" гранулоцитiв шсля виконання !х функцп у вогнищ! запалення [25, 26]. Якщо ж вщбуваеться гальмування апоптозу нейтрофшв. то з'являеться ризик розвитку персистенцп запалення навколишшх тканин, так як нейтрофши вкрай агресивно виробляють цитокши запалення, що спостер!гаеться у хворих з гншно-септичними захворюваннями при дослщженнях р!зних маркерiв апоптозу в бронхо-альвеолярному лаважs, при бюпсп в слизовш бронх!в i в кров! [20, 21, 23].
У розвитку i функщонуванш нейтрофiлiв можна видшити три стадп, коли спостерiгаються найбшьш ютотш вщмшносп по готовносп кттин до реал!зацп процесу апоптозу: 1) дозрiвання в юстковому мозку; 2) перебування в циркуляцп; 3) знаходження в тканинах, в тому числ! сюди необхiдно вiднести i ексудативш нейтрофiли (сал!варш. перитонеальнi, ранов!, штраназальш, вагшальш, бронхоальвеолярш) [13, 23, 26].
Таким чином, активащя системи цитокшв у хворих на ХОЗЛ i 1ХС е маркером прогресування захворювання з залученням в патогенез все нових i нових складових, включаючи нейрогуморальну систему оргашзму людини, що приводить до появи та прогресування ЛГ, що вимагае особливо! фармакотерапевтично! тактики у веденш цих хворих.
Молекули м!жкттинно1 адгезп - бшки - пов'язаш з мембраною i забезпечують тим самим мехашчну взаемодда клггин одна з одною, часто можуть бути з'еднаш з бшками цитоскелету. Таким чином, завдяки 1м, кттина може перемщатися по позакл!тинному матриксу або «тдтягуватися» до шших клггин [13]. Часто одна молекула м!жклггинно! взаемодп може зв'язуватися з декшькома л!гандами за допомогою р!зних дшянок зв'язування. Найчастше зв'язування молекул з! своши л!гандами вщбуваеться з низькою спорщнешстю. проте взаемод!я виявляеться досить сильною за рахунок кластерного розташування молекул адгезп на поверхш кттин, таким чином, формуючи багатоланкове з'еднання. Остеопонтш (OPN) являе собою фосфоршрованний шалопротеш - бшок не коллагеновой юстково! матриц!. Свою назву вш отримав в зв'язку з тим, що вш е сполучною ланкою м!ж кттинним матриксом i мшерал!защею. Остеопонтш - важливий цитокши, що впливае на кл!тинно-опосередкований ¡муштет, що виробляеться макрофагами, нейтрофшами, дендритними клггинами. OPN - це
ключовий цитокш, який регулюе вiдновлення тканин, включаючи !х патологiчне фiброзiрованiе при хрошчному запаленнi.
Остеопонтш забезпечуе адгезiю лiмфоцитiв, моноцитiв, NC-клiтин, еозинофiлiв i базофшв через взаемодiю з лейкоцитарним дуже шзшм антигеном-4 (VLA-4). Остeопонтiн / VLA-4 опосередковуе мщне прилипання циркулюючих лeйкоцитiв (що не вiдносяться до нейтрофшв) до eндотeлiю [3]. Остеопонтш володiе вiдносно селективною лейкоцитарною адгeзiею, забезпечуючи накопичення мононуклеарних клiтин в процес змiни гостро! фази запалення на хрошчну. Показана певна роль остеопонпну в розвитку атеросклерозу. Остеопонтш також бере участь в адгезп лейкоцита поза судинами, опосередковуючи адгезда попередниюв лiмфоцитiв до стромальних кл^ин кiсткового мозку i В-клiтин до дендритних кштин фолiкулiв лiмфовузлiв.
Вщомо, що рiвeнь деяких циркулюючих в кровi цитокiнiв та гострофазових бшюв у пацiентiв ХОЗЛ вище норми. Цшаве дослiджeння проведено групою вчених [4], метою якого було визначення ролi тдвищеного рiвня сироваткового 1Л-2 або його розчинного рецептора (JAK/STAT) в активаци системи запалення у хворих на ХОЗЛ, де не були виявлеш статистично значущi вщмшносп значень рiвня 1Л-2 i рецептора 1Л-2 сироватки кровi в обох групах пацiентiв, що означае вщсутнють рiзницi мiж цими показниками. Однак, динамiчнe дослiджeння цих цитокiнiв на фот легенево! гшертензи, як складнення ХОЗЛ та 1ХС не проводилося. При асттш, запальнi клiтини, особливо еозинофши, мiгрують через легеневу тканину i просвiти повiтроносних шляхiв за допомогою експреси молекул адгези, вироблено! «мюцевими» тканинними клiтинами - такими як фiбробласти - i пщдаються (запальнi клiтини) цитокиновой активаци i адгезивним взаемодiй [8, 12].
Оцшку прогресування хрошчно1 обструктивно! хвороба легень (ХОЗЛ) необхщно проводити, порiвнюючи клшчш показники стану пацiента з показниками функци зовнiшнього дихання (ФЗД) i з бiомаркeрами запалення як спeцифiчними, так i нeспeцифiчними, так як прогресування захворювання у дано1 групи хворих обумовлено особливостями процeсiв ремоделювання стiнок бронхiв . Для оцшки можливостi медикаментозно1 терапп впливати на уповшьнення ступеня прогресування захворювання важливо вивчити динамiку рiвня прозапальних цитоюшв [6, 15, 24] i молекул мiжклiтинноl адгезп. Нами проведене дослщження, мета якого вивчити стан прозапальних цитоюшв i остеопонтину у хворих на ХОЗЛ та 1ХС в залежност вiд наявностi у них легенево1 гшертензи, уточнити ступiнь залежност рiвня прозапальних цитокiнiв i молекул мiжклiтинноl адгези вiд ступеня обструкци (за даними ФЗД), кiлькостi загострень ХОЗЛ. Вщомо, що шдступшсть ХОЗЛ полягае в повшьному, але неухильному прогресуванш [2, 5, 19]. Виражена клiнiчна симптоматика з'являеться лише в розгорнутш стади хвороби (2 стадiя). На раннiх стадiях ХОЗЛ протшае приховано, без постiйних клiнiчних симптомiв. Удосконалення наших уявлень про сутшсть захворювання -патогенеза ХОЗЛ та його коморбщносп з 1ХС - е найважлившим iнструмeнтом. що впливае на основш пiдходи до класифiкацil ХОЗЛ, контролю за переб^ом хвороби, профшактики та лiкування.
Матерiали та методи. У дослщженш взяли участь 121 хворий з ХОЗЛ та 1ХС на тш !х стабiльного переб^у. Всi пацiенти дали письмову шформовану згоду на участь в дослщженш. Дослщження було погоджено з Комгаею з питань етики та деонтологп ДУ «Нацiональний iнститут т'eрапil iмeнi Л.Т.Мало1 НАМНУ». Диагноз ХОЗЛ та 1ХС для всiх хворих пщтверджено з урахуванням критeрilв дiючих кшшчних рeкомeндацiй [15]. В якостi критерпв виключення використовувалися: iнфаркт мiокарда або нестабшьна стeнокардiя протягом 6 мюящв до включення в дослiджeння, неконтрольована артeрiальна гiпeртeнзiя (АГ), декомпенсований цукровий дiабeт. нeконтрольованi захворювання пeчiнки i нирок, онкологiчнi захворювання. Зразки кровi для подальшого визначення рiвнiв бюлопчних маркeрiв вiдбиралися одноразово на початку дослщження натщесерце в ранковi години (8:00-9:00) в охолоджеш силiконовi пробiрки з додаванням натрiевоl солi ЕДТА (eтилeндiамiнтeтраоцтовоl кислоти) в кiнцeвiй концентрацп 20 мкмоль/л i центрифугували при по-постшному охолоджeннi зi швидк1стю 5 тис. оберта за хвилину протягом 15 хвилин. Пiсля цього плазма кровi заморожувалася та збeрiгалася при тeмпeратурi -70°С. 1Л-2 та 1Л-4 визначали за допомогою наборiв рeагeнтiв Вектор-Бест (Росiя), використовуючи твердофазний iмунофeрмeнтний метод згiдно iнструкцil виробника. Аналiз остеопонтину виконано iмунофeрмeнтним методом з використанням набору рeагeнтiв для iмунофeрмeнтного визначення остeопонтiна в плазмi кровi "Osteopontin (human), ELISA kit" виробництва Enzo Life Science. Процедура визначення концентрацп остеопонтша, 1Л-2 та 1Л-4 плазми кровi здiйснювалася в
Лабораторп 6ioxiMi4mx та iмуноферментнiх методiв дослiджень з морфологieю ДУ «Нащональний шститут терапп iMeHi Л.Т.Мало! НАМН Украши».
yciM хворим проведено загальноклiнiчне обстеження, яке включало: збiр скарг, анамнезу, об'ективний огляд, антропометричт вимiри - зрют, вага, обчислення iндексу маси тша (1МТ), збiр даних за допомогою опитувальниив таких як MMRC, Борга та опитувальника якостi життя SF-36.
У переглядi документа GOLD в 2013 рощ була запропонована классификащя, заснована на iнтегральнiй оцiнцi тяжкосп хворих на ХОЗЛ. Вона враховуе не тiльки ступiнь тяжкосп бронxiальноl обструкцн (ступiнь порушення бронxiальноl прохщносп) за результатами спирометрического дослiдження, а й ктшчш данi про пащента. Для верифшацн ступеня вираженостi диспное в рамках цього дослщження, були використаш п'ятибальна шкала Medikal Research Council Dyspnea ^MRC) Scale модифшащя шкали Флетчера. За допомогою дано1 шкали фiксувався рiвень фiзичноl активносп, що призводить до розвитку диспное. Шкала тяжкосп задишки MRC дозволяе ощнити тiльки порушення фiзичноl активносп, пов'язано! з задишкою. Задишка, як один з основних клшчних ознак ХОЗЛ, ощнювалася також за -модифшованою 10-бальною шкалою Борга [Borg, 1982].
Оскшьки згiдно з протоколом дослщження вшм хворим за шкалою MRC (mMRC) оцiнювалася задишка, а визначення кiлькостi загострень протягом року е одшею з кiнцевиx точок дослщження, ус xворi розподiленi за групами ХОЗЛ (A, B, C, D), згщно рекомендацiй Толерантнiсть до фiзичного навантаження визначалась за тестом 6-хвилинно! ходьби (англ. -Six-Minute Walk Test (6MWT)), який дозволяе об'ективно ощнити рiвень щоденно! активносп хворих, оскшьки передбачае використання навантаження шд час ходьби на субмаксимальному рiвнi з ощнкою навантаження не! сили, яку зазвичай дозволяе собi хворий у повсякденному життi. Визначення рiвня SpO2 нами проводилося ушм хворим на ХОЗЛ на кожному вiзитi за допомогою пульсоксиметра до та шсля фiзичного навантаження.
Дослщження функцн зовнiшнього дихання (ФЗД) включало в себе проведення сшрометрн (вимiр об'ему форсовано1 життево1 емкостi легешв (FVC), об'ем форсованого видоху за 1 секунду (FEV1), модифшованого вдексу Тiффно (FEV1/FVC) i проведення проби з бронхолпиком) з використанням сшрографу «Сшроком професшний».
Трансторакальна еxокардiографiя проводилась за загальноприйнятим методом на апаран «Philips IU 22» (USA) в В-режимi ехолокацн i режимi тканинно1 доплерографн.
Статистичну обробку проводили з застосуванням стандартного пакету аналiзу програми Statistiсa 6.0 for Windows Microsoft. Для кожно1 з безперервних величин, залежно вiд типу lx розподшу, визначали або середню (M) i стандартне вiдxилення (о), або медiану i квартал розподiлу. При порiвняннi груп хворих за основними показниками (залежно вщ типу розподiлу аналiзованиx показникiв) використовували непарний t - критерш Стьюдента або U - критерш Манна - У1тш. Для вивчення взаемозв'язку змшних застосовували методи регресшного i кореляцiйного аналiзу. Якщо не вдавалося встановити нормальнiсть розподшу хоча б одного з порiвнюваниx показниюв, то використовували коефiцiент кореляцн Спiрмена. Усi xворi були розподшеш в залежностi вiд наявностi легенево1 гшертензн на 2 групи: пащенти, у яких виявили легеневу гшертензда - 68 осiб - 1 група, та 53 пацiента без ознак легеневоl гшертензн - 2 група. Середнш вiк склав 62,5 лет [56,5; 71,0].
У таблиц 1 представлеш основнi данi про пащеннв, включених у дослiдження. Вс пацiенти, що входять до складу сформованих груп в залежносп вщ наявностi легеневоl гшертензн, не розрiзнялися за вiком та гендерною приналежшстю, ФК ХСН; частотi основних факторiв кардiоваскулярного ризику; iндексом маси тша; концентрацн лiпiдiв.
Таблиця 1. Вихщш показники дослiджуваниx груп за кардюваскулярним ризиком
Показник Група 1 (n=63) Група 2(n=58) Р
Стать (М/Ж) 44/24 32/21
Вш, роюв 62,5 [56.5; 71.01 60,0 [54.0; 68.01 0.02
Тривалiсть ХОЗЛ, роюв 5.5 [3.5; 10.01 4.0 [1.0; 6.01 0.08
Тривалiсть 1ХС, рокiв 5,0 [3.0; 6.51 4.0 [2.0; 6.01 0.40
1ндекс маси тiла, кг/м2 28.7 [25.1; 32.0] 29.0 [25.8; 32.81 0.34
Палiння, роюв 30.0 [20.0; 42.51 25.0 [18.0; 30.01 0.09
Цукровий дiабет, % 15% 17% 0.8
Артерiальний тиск, мм.рт.ст. 158.0 [134.0;166.0] 146.0 [138.0; 160.01 0.075
Як можна побачити з таблищ, пащенти не мали статистично значущих вiдмiнностей в кшшчних показниках на початку дослщження.
З даних лiтератури нам вщомо, що у здорових добровольцiв piBm Iнтерлейкiну-2 не бiльше 10 пг/мл, тодi як перевищення цього piBM свiдчить про персистуюче хронiчне запалення. Вiдомi нормальнi значення Iнтерлейкiну-4 на pÎBm вiд 0-4 пг/мл. 1нтерлейкш 4 впливае на продукцiю i секрецiю IgE i IgG1 В^мфоцитами, накопичення еозинофшв. експресiю на В^мфоцитах i тучних клiтинах нiзкоаффiнних рецепторiв для IgE CD23. Вш перешкоджае диференцiювання Тh1-клiтин i продукцiï ними характерних цитокiнiв. 1Л-4 пригнiчуе про запальну активнють макрофагiв i секрещю ними iнтерлейкiну 1, ФНП та штерлейкшу 6, тобто надае протизапальний ефект. На рисунку 1 зображено фрагмент протоколу описовоï статистики показниюв 1Л-2 та 1Л-4 в групах порiвняння.
Variable
Descriptive Statistics (Spreadsheet^
Mean
Median
Minimum
Maximum
Lower Quartile
Upper Quartile
Std.Dev.
ИЛ-2 без Л Г
ИЛ-4 без ЛГ
ИЛ-2 с ЛГ
ИЛ-4 с ЛГ Var5
2,46734 2,200000 0,058481 9,90000 0,997070 3.00000 2,146383 5,34390 10,00776 2,34386
3,500000 0,000000 19,00000 0,595282 10,00000 5,492355
9,800000 2,900000 17,90000 7,300000 13,10000 3,815801
2,500000 0,000000 5,60000 1,800000 2,90000 1,101625
Рис. 1 Фрагмент протоколу описовог статистики Statistica 6.0
За представленими даними можна побачити вщмшност мiж рiвнями 1Л-4 у пащенпв ХОЗЛ та 1ХС з розвитком ЛГ та без нього. Так, медiана Me [Q25; Q75] в rpyni з наявнютю ЛГ 2,5 [1,8; 2,9], а в rpyni контролю (без ЛГ) 3,5 [0,59; 10,0] не перевищуе значень здорових доноpiв. Однак, ми бачимо, що в груш з ЛГ piвень протизапального цитокшу нижчий, нiж в груш без ЛГ. Верхня кваpтiль 1Л-4 в гpyпi без розвитку ЛГ перевищуе цей показник в груш пащенпв з ЛГ в три рази. I хоча статистично! значущосп щ даш не досягли, тенденщю до того, що у пащенпв з розвитком легенево! гшертензп на rai ХОЗЛ та 1ХС вичерпано протизапальний потенщал, можна чiтко прослщкувати (рис. 2).
Histogram of multiple variables
Интерлейкин 4
ИЛ-4 без ЛГ = 31*2*normal(x; 5,3439; 5,4924) ИЛ-4 с ЛГ = 57*2*normal(x; 2,3439; 1,1016)
Рис. 2
В свою чергу розгрядаючи пстонраму разподшу концентрвцп 1Л-2 у пацiентiв в залежносн вiд ХОЗЛ та 1ХС, що медiана перевищуе нормальнi значення в групп з ЛГ, тодi як без наявностi ЛГ - в межах нормальних значень - 9,8 [7,3; 13,1] та 2,2 [0,9; 3,0] вщповщно. На рис. 3 можна побачити, що у тих пащенпв, у яких була ЛГ, медiана 1Л-2 перевищувала в 3 рази цей показник пащенпв без ознак ЛГ.
Puc. 3
npH npoBegeHHi Kopena^HHoro aHani3y (Ta6. 3) mh He bkhbh^h cTaTucTHHHo 3Hany^oro 3B'a3Ky Mi® piBHeM .ereHeBoi rinepTeH3ii' Ta iHTepneHKiHOM 4, HaToMicTb 6y.a oTpuMaHa rapen^ia Mi® iHTepneHKmoM-2 Ta iHTepneHKiHoM-4, ^o Mo»e cBigHHTu npo Te, ^o npu po3BHTKy .ereHeBoi rinepTeroii 6anaHc npo- Ta npoTH3ana.bHHx цнтoкiнiв 3Mi^eHUH b 6iK npo3ana.bHoro IH-2. B cbow Hepry BuaBneHo npaMUH, chtohhö, cTaTucTHHHo 3Hany^HH 3b'^3ok Mi® npo3ana.bHHM IH-2 Ta piBHeM nereHeBoi rinepTeroii (r=0,52; p=0,04).
Ta6nu^ 3. Kopena^ÖHi 3b'^3kh Mi® piBHaMH iHTepneÖKiHiB y пaцieнтiв 3 X03H Ta IXC.
3MiHHi Spearman Rank Order Correlations MD pairwise deleted Marked correlations are significant at p <,05000
Valid Spearman t(N-2) p-value
Hнтepпeнкнн 2 (1) & Hнтepпeнкнн 4 (1) 68 0,359687 3,36060 0,001219
Hнтepпeнкнн 2 (1) & flHA cp, mm pT ct., (кнтa6aтaкe) 49 0,522887 2,07520 0,044975
B pe3ynbTaii npoBegeHoro кope.пaцiмнoгo aHa.3y no rpynax BOTaHoBneHo (Ta6nHiia 3), ^o b 1-iH rpyni npocTe®yeTbca no3HTHBHHH B3a£Mo3B'a3oK Mi® TpHBanicTK) X03H i piBHeM IH-2 (r = 0,33, p=0,04) i HeraTHBHHH кopeпнцiнннн B3aeMo3B'a3oK ocTeonoHTHHoM, IH-2 3 nopymeHHaM 6poHxianbHoi npoxigHocT 00B1 (r = -0,84) i O^EH (r = -0,55). € bhcokhh 3BopoTHiH кopeпнцiнннн B3aeMo3B'a3oK Mi® ocreonomHHoM (r =-0,45), IH-2 (r = -0,60) i npo6oK> 3 6 xbhhhhho xogoro i no3HTHBHHH кopeпнцiнннн B3aeMo3B'a3oK Mi® IH-2 i mKanoro 3agumKH Eopra (r = 0,42) nicra TecTy 3 6 xbhhhhhok) xogoro. Y natjeHnB gpyroi rpynu iia TeHgeH^a He Ha6yna CTaiHCTHHHoi 3HaHy^ycri. TaKHM hhhom, orpuMam pe3ynbTa,TH cBigHaTb npo HaaBmcn> y xBopux Ha X03H Ta IXC цнтoкiн-onocepegкoвaнoгo MexaHi3My 3ananeHHa, nimo Bigo6pa®ae cTyniHb o6cтpyкцii i cTyniHb nereHeBoi rinepTemii, b moMy ocTeonoHTHH i npo3ananbm цнтoкiнн MogyrK>K>Tb peaкцii iMyHHoro 3ananeHHa m Ha кmтнннoмy, тaк i Ha ryMopanbHoMy piBHi, a Ta№® npo Te, ^o npoTmananbri цнтoкiнн He BRnroHaroTbca b ^M^raa'TopHuM MexaH3M 3HH®eHHa xpomHHoro 3ananeHHa npu X03H. Цe e o3Ha№K) iMyHHoi guc^yH^i, 6araTo b HoMy BH3Hanae nporpecyBaHHa 3axBopK®aHHa. flari goc.mg®eHHa mgTBepg®yK)Tb nrny 3ane®HicTb piBHa тнcкy b nereHeBiM apTepii Big aктнвнocтi 3ananeHHa y xBopux Ha X03H Ta IXC. HaTOMicTb y xBopux Ha X03H Ta IXC, y mux He bhsbh^h .ereHeBy rinepTeroiK», Mana мicцe TeHgeH^a go rrigBu^eHHa npo3ananbHux цнтoкiнiв, ane BoHa He 6y.a cTaiHcTUHHo 3Hany^a, to6to MexaH3M cyguHHoro peMogenroBaHHa Ha t. xpoHiHHoro 3ananeHHa He 6yB peani3oBaHHH i .ereHeBa rinepTemia He po3BHHy.acb.
Таблиця 4. Функщональш параметри в залежносп вщ piBHH iнтерлейкiнiв
Параметри 1 група ХОЗЛ + 1ХС та ЛГ 2 група ХОЗЛ + 1ХС без ЛГ
1нтерлейк1 н 2 1нтерлейю н 4 Остеопон тин 1нтерлейк1 н 2 1нтерлейю н 4 Остеопон тин
Кшьюсть загострень ХОЗЛ -0,64356* -0,08542 -0,47434* -0,41456* -0,04357 -0,45606
ОФВ1 (вих) -0,84579* -0,02105 -0,46253* -0,39748* -0,01080 -0,24825
ФЖЕЛ -0,55091* -0,132011 -0,067564 -0,37183 -0,07627 -0,05801
ОФВ1/ ФЖЕЛ -0,252746 -0,164598 -0,024964 -0,149940 -0,225358 -0,160637
Проба с 6хв. ходою, м -0,45262* -0,036383 -0,60754* -0,141787 -0,094320 -0,730611
Шкала Борга до тесту 0,42329* 0,030644 0,231852 0,120755 0,403592 0,118860
Шкала Борга п/тесту 0,320001 0,021948 0,127721 0,190621 0,427144 0,179935
MMRC 0,245273 0,129229 0,078484 0,157071 0,201841 0,139105
SPO2 -0,61031* -0,009035 -0,50592* 0,181971 0,114339 0,191345
Пульс 0,035352 0,113361 0,128564 0,104439 0,007187 0,420549
Подальше дослiдження було спрямоване на визначення зв'язку мiж маркерами системного запалення та лшдним профiлем. Як можна побачити з таблищ 5, статистично значущих вщмшностей на початку дослiдження в рiвнi холестерину та його фракцiй не було.
Таблиця 5. Штдний спектр пащенпв на початку дослщження
Параметри ттдного профшю Група 1 (з розвитком ЛГ) Група 2 (без розвитку ЛГ) р
Загальний холестерин, ммоль/л 5,7 [4,9; 7,2] 5,8 [4,8; 7,0] ns
ХС-ЛПНЩ, ммоль/л 3,3 [2,9; 3,9] 3,3 [3,0; 4,1] ns
ХС-ЛПВЩ, ммоль/л 1,5 [1,3; 1,8] 1,5 [1,2; 1,8] ns
Триглщериди, ммоль/л 1,0 [0,8; 2,1] 1,2 [0,9; 1,9] ns
Примака: p - значимють вщмшностей (критерш Манна-У1тш), ns - не значимi
Був проведений кореляцiйний аналiз мiж показниками лiпiдного спектру та цикокшамн i протешом позаклiтинного матриксу остеопонтином, представлений у таблищ 6.
Таблиця 6. Кореляцшнш зв'язок мiж цитокшами, остеопонтином i загальним холестерином та його фракщями
1 група ХОЗЛ + 1ХС та ЛГ 2 група ХОЗЛ + 1ХС без ЛГ
Интерлей Интерлейк Остеопон Интерлейк Интерлейк Остеопон
кин 4 ин 2 тин, нг/мл ин 4 ин 2 тин, нг/мл
ЗХС, ,0697 ,0024 ,6073 -,0026 ,1403 ,0559
ммоль/л p=,610 p=,986 p=,053 p=,990 p=,523 p=,778
ХСЛВЩ, ,1496 ,1381 -,0617 -,2184 ,2665 ,2580
ммоль/л Р=,271 p=,306 p=,657 p=,305 p=,219 p=,185
ТГ, ммоль/л ,0566 ,0435 -,0232 -,0507 ,0688 ,3445
p=,679 p=,748 p=,868 p=,814 p=,755 p=,073
ХСЛОНЩ, ,0657 ,0278 ,0282 -,0966 ,1196 ,3345
ммоль/л Р=,631 p=,838 p=,840 p=,654 p=,587 p=,082
ХСЛНЩ, ,1363 ,5113 ,6066 ,1017 ,0297 ,0733
ммоль/л Р=,316 p=,075 p=,032 p=,636 p=,893 p=,711
Було доведено, що рiвень загального холестерину корелюе з остеопонтином у пащенпв з наявтстю ЛГ. Так, по даним лгтератури, остеопонтин спiввiдноситься з бiльш агресивним
nepe6iroM aTepocKnepo3y, ane HaMH BH3HaneHo, ^o y xbophx 3 XO3J, IXC 6e3 nereHeBoi rinepTeroii 6yna TeHgeH^a go Kopena^i Mi® piBHeM ocTeonoHTHHy Ta Tpurnu^pugiB, xonecrepHHy ninonpoTeigiB gy®e HH3bKoi ^inbHocri, ane ^ TeHgeH^a He gocarna piBHa craracraHHoi 3Hany^ocri. HaTOMicrb b rpyni XO3J Ta IXC 3 po3bhtkom Jr XC Jll IH^, KopenroBaB 3 ocTeonoHTHHoM Ta MaB TeHgeH^ro go Kopenauii 3 IJ-2. ^h noKa3HHK Mae caMocriÖHe nporHocranHe 3HaneHHa cepeg «Tpagu^HHux» ^aKTopiB pH3HKy cepцeвo-cygннннх ycKnagHeHb XO3J.
B ocHoBi Jr ne®HTb nigBH^eHHa onopy KpoBoToKy b nereHeBHx apTepiax, ^o npHBogHTb go 36inbmeHHa HaBama®eHHa Ha npaBHH mnyHonoK, 3 noganbmoro Moro rinepTpo^iero, gunaTa^ero i, b кiнцeвoмy nigcyMKy, go po3BHTKy cep^Boi HegocTaTHocTi (Rubin L. et al. 1993). Y xBopux Ha XO3J Ta IXC Kopena^HHHÖ aHani3 BHaBHB gocToBipHi 3B'a3KH Mi® BenunuHoro CflJA i BHpa3Hicrro giacroninHoi guc^yHK^i nffl i Jffl cepцa, rno6anbHoi cHCTono-giacroninHoi ^yH^iero I® i Jffl, ^o 6yno onucaHo BH^e. Ipu aHani3i piBHa цнтoкiнiв cnocrepiranaca Kopena^HHuM 3B'a3oK IJ-2 3 E/A tk (r = -0,35, p <0.05), E/A tk (r = -0,40, p <0.05). OB Jffl Ta nno^a niBoro nepegcepga He KopenroBanu 3 piBHaMH цнтoкiнiв. JiHiMHi po3Mipu npaBoro mnyHonKa npaMo 3ane®anu Big Ko^eHrpauii npo3ananbHoro цнтoкiнy i He Manu BigHomeHHa 3 npoTH3ananbHHM: ITT Ta ocTeonoHTHH (r = 0,54, p =0.03), cTiHKa npaBoro mnyHonKa KopenroBana npaMo nponop^HHo aK 3 piBHeM ocTeonoHTHHy (r = 0,50, p =0.04) TaK i IJ-2 (r = 0,55, p =0.039) b rpyni nereHeBoi rinepTeH3ii, цe ^e pa3 goBoguTb, ^o b peMogenroBaHHi cepцa npu XO3J Ta IXC Mae BenuKe 3HaneHHa xpoHinHe 3ananeHHa Ta xapaKTepHHH gna Hboro nigBH^eHuM piBeHb npo3ananbHux цнтoкiнiв, Togi aK npoTH3ananbHHH IJ-4 He Bigirpae poni b ®ogHiM 3 gocnig®yBaHux rpyn. Mana TeHgeH^a go npaMoro B3aeMo3B'a3Ky Mi® npo -3ananbHHMH MoneKynaMH Ta po3MipoM nereHeBoi' apTepii, ane BoHa He gocarna craTucTunHo 3Hany^oro piBHa b o6ox rpynax. ^k B®e o6roBoproBanocb BH^e, mh goKa3anu npaMHH 3B'a3oK Mi® piBHaMH aK cucroninHoro, TaK i cepegHboro TucKy b nereHeBiM apTepii 3 piBHaMH IJ-2 (r = 0,53, p =0.025), (r = 0,64, p =0.05) BignoBigHo, ocTeonoHTHHoM (r = 0,533, p =0.022). Koe^i^eHT naTepanbHoro po3Mipy npaBoro mnyHonKa go naTepanbHoro po3Mipy niBoro mnyHonKa cniBBigHocuBca 3 iHTepneMKiHoM 4 (r = 0,58, p =0.036). 36inbmeHHa nno^i npaBoro mnyHonKa cnocrepiranoca y 6inbmocTi naцieнтiв o6ox rpyn (74% i 63% BignoBigHo). Ino^a npaBoro mnyHonKa b cucrony Ta $pa^ia BHKugy npaBoro mnyHonKa npaMo cniBBigHocunaca go iHTepneMKiHa-4 i 3BopoTHo go IJ-2 b rpyni 3 nereHeBoro rinepTeH3iero (r = 0,5312, p =0.0042) i (r = -0,49, p =0.05).
Ta6nu^ 7. Kopena^HHi 3B'a3KH Mi® piBHeM цнтoкiнiв Ta noKa3HHKaMH EXO-KC.
1 rpyna XO3J + IXC Ta Jr 2 rpyna XO3J + IXC 6e3 Jr
Hnmepne ükuh 4 HnmepneüK uh 2 OcmeonoH muH, hz/ma HHmepne ükuh 4 HHmepneüK uh 2 OcmeonoHm uh, hz/ma
1 2 3 4 5 6 7
OB J®, ,0863 ,1269 -,2100 ,1494 ,2883 -,1455
p=,769 p=,680 p=,419 p=,392 p=,093 p=,404
n®, cm -,6554 ,2185 -,5457 ,0835 ,0706 ,0541
p=,011 p=,473 p=,034 p=,633 p=,687 p=,757
CTeHKa n®, cm ,2437 ,5551 ,5018 ,2204 ,0003 -,0500
p=,382 p=,039 p=,041 p=,196 p=,998 p=,772
JA,cm ,2550 ,3876 ,4841 ,0127 ,0849 ,2179
p=,379 p=,539 p=,465 p=,944 p=,638 p=,231
flJA cp, mm pT ct., (KHTa6aTaKe) -,1082 ,1579 ,1081 ,1677 ,7061 -,2815
p=,752 p=,643 p=,738 p=,394 p=,052 p 4
flJA cp. (perypr) ,522 ,6693 -,2224 -,2244 -,1744
p= --- p= 0,044 p=,033 p=,632 p=,629 p=,708
I® naT/J® naT ,5844 -,1707 -,1119 ,0962 ,1552 -,1462
p=,036 p=,596 p=,691 p=,582 p=,373 p=,402
RV diastolic area, cm2 ,1738 -,2676 -,2191 -,0711 ,1436 -,0945
p=,570 p=,400 p=,415 p=,689 p=,418 p=,595
Продовження таблиц 7
1 2 3 4 5 6 7
RV systolic area, cm2 ,5312 -,1927 -,4980 ,1168 -,0511 ,0405
p=,042 p=,548 p=,050 p=,511 p=,774 p=,820
RV fractional area change, % ,4511 -,4897 ,3851 -,2054 ,2434 -,1489
p=,022 p=,781 p=,014 p=,244 p=,165 p=,401
TAPSE, см -,1178 ,1327 -,0016 -,0305 ,0536 -,0455
p=,688 p=,666 p=,995 p=,866 p=,767 p=,802
ПП площ., см2 -,1007 ,0572 ,1396 ,0399 ,1361 -,3190
p=,732 p=,853 p=,593 p=,823 p=,443 p=,066
СДЛА, мм рт ст ,3098 -,5350 ,0533 -,0150 ,1431 ,2078
p=,417 p=,025 p=,022 p=,946 p=,505 p=,341
Давл заклин лег капил. (ед. вуда) ,3038 ,3357 ,6847 -,0368 -,0907 ,0561
p=,558 p=,515 p=,090 p=,881 p=,712 p=,819
Резюмуючи результати вивчення легенево! гемодинамiки в малому колi кровообну в представлених групах хворих, необхщно констатувати наступне: статистично значуща депрешя фракци викиду правого шлуночка визначалася паралельно зростаннi ступеня тяжкост легенево! гшертензи та рiвня прозапального 1Л-2, що свiдчить про розвиток правошлуночково! серцево! недостатностi i систолiчно! дисфункци ПШ.
В результатi проведеного дослщження виявлено, що дiастолiчна дисфункцiя (ДД) ЛШ в групi порiвняння не зустрiчалася, тому що була ^m^ieM виключення з дослiдження.
Висновки. У хворих хрошчними обструктивними захворюваннями легень виявлено цитокшо опосередкований механiзм запалення, обумовлений шдвищенням рiвня штерлейкшу-2 та проте!ном мiжклiтинного матриксу остеопонтином: вони вщображають ступiнь легенево! гшертензи з подальшим розвитком ремоделювання правих вiддiлiв серця та формування хрошчного легеневого серця.
Рiвень антизапального цитокшу (1Л-4) в сироватцi кровi не корелював анi з рiвнем бронхообструкцп, анi з рiвнем легенево! гшертензи, що говорить про те, що у пащенпв з ХОЗЛ та 1ХС вичерпано компенсаторнi протизапальнi мехашзми на тлi високого рiвня системного запалення. В результат проведеного кореляцшного i регресiйного аналiзу пiдтверджено тюний взаемозв'язок ремоделювання правих вiддiлiв серця та системного запалення.
Л1ТЕРАТУРА
1. Багрий А. Е. Дядик А. И. Моногарова Н. Е. Вишневецкий И. И. Легочная гипертензия и хроническое легочное серце (cor pulmonale). - Газета «Новости медицини и фармации». -кардиология (241). - 2008. - (Тематический номер).
2. Коноплева Л. Ф.Дифференцированное лечение легочной гипертензии и ее осложнений. Здоров'я Укра!ни. -червень,2011.- с.45-47
3. Крахмалова Е. О., Гетман Е. А Синдром легочной гипертензии при коморбидности хронической обструктивное болезни легких и ишемической болезни сердца / Е. А. Крахмалова, Е. А. Гетман //Украинский терапевтический журнал. - 2017. - № 1. - С. 81-88.
4. Митюшова, Е. В. Роль интерлейкина-2 и JAK/STAT сигнализации в экспрессии рецептора интерлейкина-2 в лимфоцитах человека [Текст]: дис. ... канд. биол. наук: 03.03.04 / Елена Викторовна Митюшова. - СПб., 2013. - 101 с.
5. Середюк В. Н. Оцшка д1астол1чно!' i систол1чно!' функци мюкарда правого шлуночка у хворих на хрошчне легеневе серце в стади декомпенсаций // Арх1в клш. мед. - 2005. - № 1. - С. 58-62.
6. Фещенко Ю.1. Хрошчш обструктивш захворювання легень: проблемш питання // Нова медицина. — 2005. - № 1 (18). - С. 18-20.
7. Badesch D. B., Champion H. C., Sanchez M. A. et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54 (1 supl.): S55-66.
8. Boutin-Forzano S., Moreau D., Kalaboka S. et al. Reported prevalence and co-morbidity of asthma, chronic bronchitis and emphysema: a pan-European estimation. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2007; 11: 695-702.
9. Brown D.M. [et al.] Deformability and CD11/CD18 expression of sequestered neutrophils in normal and inflamed lungs [Text] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1995. - Vol. 13, № 5. - P. 531-539.
10. Chaouat A., Naeije R., Weitzenblum E. Pulmonary hypertension in COPD. Eur. Respir. J. 2008; 32: 1371— 1385.
11. Chaouat A., Savale L., Chouaid C. et al. Role for interleukin-6 in COPD-related pulmonary hypertension. Chest 2009; 136: 678-687.
12. Davoine, F. Eosinophil Cytokines, Chemokines, and Growth Factors: Emerging Roles in Immunity [Text] / F. Davoine, P. Lacy // Front Immunol. - 2014. - Vol. 5. - P. 570.
13. Eddahibi S., Chaouat A., Morrell N. et al. Polymorphism of the serotonin transporter gene and pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003; 108: 1839-1844.
14. Eddahibi S., Chaouat A., Tu L. et al. Interleukin-6 gene polymorphism confers susceptibility to pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 475-476.
15. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016; 37:67-119.
16. Hoeper M.M., Welte T. Systemic inflammation, COPD, and pulmonary hypertension. Chest 2007; 131: 634-635.
17. Joppa, Pavol & Petrasova, Darina & Stancák, Branislav & Tkacova, Ruzena. (2006). Systemic Inflammation in Patients With COPD and Pulmonary Hypertension. Chest. 130. 326-33. 10. 1378/chest.130.2.326.
18. Lee, J.S. Serum levels of IL-8 and icam-1 as biomarkers for progressive massive fibrosis in coal workers' pneumoconiosis [Text] / J.S. Lee, J.H. Shin, B.S. Choi // J Korean Med Sci. - 2015. - Vol. 30, № 2. - P. 140-144.
19. Lewis GD, Bossone E, Naeije R, et al. Pulmonary vascular hemodynamic response to exercise in cardiopulmonary diseases. Circulation 2013; 128: 1470-1479.
20. Overbeek S. A. [et al.] Cigarette Smoke-Induced Collagen Destruction; Key to Chronic Neutrophilic Airway Inflammation? [Text] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 1. - P. e55612.
21. Pedersen, A.E. CD25 shedding by human natural occurring CD4+CD25+ regulatory T cells does not inhibit the action of IL-2 [Text] / A.E. Pedersen, J.P. Lauritsen // Scand J Immunol. - 2009. - Vol.70, № 1. - P. 40-43.
22. Riise G.C. et al. Circulating cell adhesion molecules in bronchial lavage and serum in COPD patients with chronic bronchitis [Text] // Eur. Respir. J. - 1994. - Vol. 7, № 9. - P. 1673-1677.
23. Shirai T. et al. Correlation between peripheral blood T-cell profiles and clinical and inflammatory parameters in stable COPD [Text] // Allergol Int. - 2010. - Vol. 59. - P. 75-82.
24. Weitzenblum E., Chaouat A., Kessler R. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. - Pneumonol Alergol Pol. 2013;81(4):390-8.
25. Woodruff P.G. [et al.] Current concepts in targeting chronic obstructive pulmonary disease pharmacotherapy: making progress towards personalised management [Text] // Lancet. - 2015. - Vol. 385, № 9979. - P. 1789-1798.
26. Wright J. L., Levy R. D., Churg A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: current theories of pathogenesis and their implications for treatment. Thorax 2005; 60: 605-609.
