CC BY
0Материалы и методы
В исследование было включено 29 пациентов с плоскоклеточным раком гортани (T1-3N0M0) и 10 пациентов с хроническими заболеваниями гортани, ассоциированными с диспластическими изменениями эпителия различной степени (DI, II-III). Материалом для исследования послужила ткань, полученная путем биопсии. Химотрипсинподобную (ХТП), каспазаподобную (КП) активности протеасом и общую активность кальпаинов определяли с использованием коммерческих флуорогенных субстратов.
Результаты
ХТП- и КП-активности протеасом в злокачественном эпителии гортани были выше по сравнению с дис-плазиями различной степени в 2 и 1,7 раза соответственно. Общая активность кальпаинов была в 1,5 раза больше в опухолевой ткани в сравнении с хроническими заболеваниями гортани (DI, II-III). На основе полученных данных об изменении протеолитической активности протеасом и кальпаинов в злокачественном эпителии гортани стало возможным разработать математическую модель для оценки степени онкологического риска у пациентов с предопухолевыми заболеваниями гортани. В качестве предикторов для прогноза онкологического риска в модель вошли: ХТП-активность протеасом и активность кальпаинов. Чувствительность и специфичность разработанной модели составили 90,1 и 87% соответственно.
Выводы
Полученные данные позволяют предположить, что протеасомы и кальпаины играют важную роль на этапе возникновения рака гортани. Участие протеасом показано в прогрессировании злокачественных опухолей различных локализаций, в том числе при плоскоклеточном раке головы и шеи [5, 6]. Кальпаины, в свою очередь, служат важным фактором клеточной миграции и инвазии клеток плоскоклеточного рака головы и шеи [7, 8]. Использование разработанного способа прогнозирования риска развития рака гортани позволит выявлять онкологический процесс на ранних стадиях и, вероятно, улучшит результаты лечения больных.
Список литературы
1. Какурина Г. В . , Кондакова И . В ., Чойнзонов Е .Л . Прогнозирование метастазирования плоскоклеточных карцином головы и шеи // Вопросы онкологии . 2012 . Т. 58 . № 1. С . 26-32 .
2 . Спирина Л . В . , Кондакова И . В, Чойнзонов Е . Л . и др . Активность и субъединичный состав протеасом в плоскокле-
точных карциномах головы и шеи // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 2010 . Т. 149, № 1. С . 89-92 . EDN MTYHDT.
3 Иванова Э В , Кондакова И В , Спирина Л В и др Химотрипсинподобная активность протеасом и общая активность кальпаинов при раке желудка и толстой кишки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 2014 . Т. 157 . № 6 . С . 753-756.
4 . Сиденко Е .А., Какурина Г В . , Черемисина О .В . и др . Функционирование протеасом при предопухолевых и неопла-
стических изменениях эпителия человека // Молекулярная медицина . 2020 . Т. 18 . № 2 . С . 11-16 .
5 . Chen Y Zhang X Guo X. Proteasome dysregulation in human cancer: implications for clinical therapies // Cancer Metastasis
Rev. 2017 Dec;36(4):703-716. doi: 10 ,1007/s10555-017-9704-y.
6 Cao Y, Zhu H, He R, Kong L, Shao J, Zhuang R, Xi J, Zhang J Proteasome, a Promising Therapeutic Target for Multiple Diseases Beyond Cancer // Drug Des Devel Ther. 2020. 14, 4327-4342. DOI: 10 . 2147/DDDT. S265793 .
7 . Ma D, Fang J, Liu X et al . High level of calpain1 promotes cancer cell invasion and migration in oral squamous cell carci-
noma // Oncology Letters . 2017;13(6):4017-4026. D0I:10 . 3892/ol . 2017 . 5970 .
8 Miyazaki T, Akasu R, Miyazaki A Calpain-Associated Proteolytic Regulation of the Stromal Microenvironment in Cancer // Curr Pharm Des . 2021;27(28):3128-3138 . DOI: 10 . 2174/1381612827666210311143053 .
Пористые ватериты карбоната кальция как форма доставки и депонирования доксорубицина
Авторы:
(1) Суслов Дмитрий Николаевич, susloff.dmit@yandex.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(2) Сударева Наталья Николаевна, nnsas@mail.ru, ФГБУН Институт высокомолекулярных соединений РАН, Санкт-Петербург
(3) Суворова Ольга Михайловна, ihs-9@yandex.ru, ФГБУН Институт высокомолекулярных соединений РАН, Санкт-Петербург
(4) Юкина Галина Юрьевна, pipson@inbox.ru, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(5) Точильников Григорий Викторович, gr75@mail.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(6) Жилинская Надежда Тарасовна, jilinskie@mail.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-петербург
(7) Змитриченко Юлия Геннадьевна, zmitrichenko@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(8) Дранишников Владислав Георгиевич, dranishnikov2015@mail.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(9) Минченко Юлия Анатольевна, yarmilochkina@mail.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(10) Башкатова Елизавета Владимировна, bashkatova-liza@mail.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(11) Галибин Олег Всеволодович, ogalibin@mail.ru, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Ключевые слова
доксорубицин, пористые ватериты карбоната кальция, вакуольная дистрофия
Актуальность
Доксорубицин (ДОХ) — антрациклиновый антибиотик широкого спектра действия. Обладает высокой эффективностью, характеризуется дозозависимой кардиотоксичностью, гепатотоксичностью и быстрым выведением из организма. В качестве системы доставки (СД) и депонирования предлагаем пористые ватериты карбоната кальция, допированные полианионом декстрансульфатом Na (СаСОЗ+DexS), средние размеры которых 1-3 мкм. Использование подобных СД и депонирования ДОХ должно уменьшать его негативное воздействие на организм, пролонгируя высвобождение, снижая концентрацию в крови и, таким образом, уменьшая его кардиотоксичность и гепатотоксичность при сохранении общей дозы. Кроме того, использование пористых ватеритов позволяет предложить новые пути введения препарата и места его депонирования.
Цель
Изучение переносимости высокой дозы ДОХ в СД из пористых ватеритов карбоната кальция, допиро-ванных декстрансульфатом, в зависимости от пути введения и депонирования, а также контроль состояния печени лабораторных животных.
Материалы и методы
Беспородные мыши, 10 самок и 10 самцов, масса 17-26 и 18-26 г соответственно, были разделены на две группы по 5 самок и самцов в каждой. Группа 1 — 450 мг/кг ДОХ в СД введено внутрибрюшинно; группа 2 — та же доза, СД введены подкожно, в холку. Максимально переносимая доза ДОХ для мышей составляет 10 мг/кг.
Результаты
Двухнедельная выживаемость (рекомендованный период наблюдения при изучении общей токсичности) составила в 1-й группе 50% (5 животных, 4 самца и 1 самка), в 2-й группе — 100%, выживаемость в период 28 сут составила в 1-й группе 20% (2 животных), в 2-й группе — 100%. До конца эксперимента (60 сут) в 1-й группе дожило 1 животное, в 2-й группе — 7 животных (выживаемость — 70%). Смерть животных в 1-й группе отмечена в период с 3-х по 39-е сутки после введения, в группе 2 — с 46-х по 56-е сутки после введения. При гистологическом исследовании выявлено, что признаки гепатотоксичности ДОХ — вакуольная дистрофия печени — выявляются начиная с 3-х суток после внутрибрюшинного введения. При подкожном введении вакуольная дистрофия печени выявлялась до 46-х суток. Начиная с 49-х суток при подкожном введении вакуольная дистрофия печени не выявлялась, а при внутрибрюшинном введении у единственного выжившего животного изменений печени через 61 сут после введения выявлено не было. При аутопсии и гистологическом исследовании органов брюшной полости признаков перитонита, асцита и изменений висцеральной и париетальной брюшины выявлено не было. В месте подкожного введения эпидермис и подкожная жировая клетчатка без изменений. Макрофагов нет.
Выводы
Пористые ватериты карбоната кальция позволяют вводить высокие дозы ДОХ подкожно относительно безопасно, создать депо с контролируемым высвобождением в малотоксичных дозах. Необходимо продолжить изучение и подбор безопасной дозы и кратности введения ватеритов с препаратом.
Список литературы
1. С . Ф . Вершинина, А . Н . Стуков // Экспериментальные опухоли, Практическое руководство . СПб .: Галаника, 2018 . 68 с . 2 . Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общей ред . члена-корреспондента РАМН, профессора Р. У Хабриева . 2-изд . , перераб . и доп . М .: ОАО «Издательство «Медицина», 2005 . 832 с .
Распространенность RET-транслокаций при немелкоклеточном
раке легкого
Авторы:
(1) Тюрин Владислав Ильич, tyurinvladislav@gmai.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(2) Преображенская Елена Васильевна, chekmarevaev@mail.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(3) Митюшкина Наталья Владимировна, nmmail@inbox.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(4) Романько Александр Андреевич, romanko.aleksandr.a@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(5) Анускина Александра Алексеевна, asokolova98@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(6) Мулкиджан Римма Сергеевна, mulkidzhan17@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(7) Саитова Евгения Станиславовна, zhenya.saitowa2017@yandex.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(8) Шевяков Михаил Павлович, shevmihail@icloud.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(9) Алексахина Светлана Николаевна, abyshevasv@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(10) Венина Айгуль Рифовна, garifullina.aigul@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(11) Соколова Татьяна Николаевна, stretanya@yandex.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(12) Мартьянов Александр Сергеевич, aleksandr.s.martianov@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(13) Шестакова Анна Дмитриевна, anna.message19@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(14) Иевлева Аглая Геннадьевна, aglayai@inbox.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(15) Имянитов Евгений Наумович, evgeny@imyanitov.spb.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Ключевые слова
рак легкого, молекулярная диагностика, ПЦР, NGS, RET
Актуальность
Перестройки гена RET, активирующее тирозинкиназу, являются мишенью для таргетной терапии [1-3]. Для их надежного определения используют секвенирование нового поколения (NGS), в то время как традиционные методы, такие как иммуногистохимия (ИГХ), флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) или вариант-специфическая ПЦР (ВС-ПЦР), имеют существенные ограничения [4, 6].
Цель
Разработать и апробировать на большой выборке опухолей легкого тест для выявления RET-транслокаций. Оценить спектр и встречаемость обнаруженных перестроек.
Материалы и методы
Разработанный ПЦР-тест основан на комбинации двух подходов — оценки дисбаланса экспрессии 5'/3'-концов гена RET [5] как результата влияния промотора гена-партнера на экспрессию киназного домена
