Получение 5,6-диметоксииндолов

Ульянов Денис Николаевич; Цупак Евгений Борисович; Сердюк Ольга Владимировна; Бичеров Александр Викторович

УДК 547.812'853

Ульянов Денис Николаевич - аспирант, химический факультет, Южный федеральный университет, ул. Зорге, 7, г. Ростов-на-Дону, 344090, e-mail: chem-den@yandex.ru.

Цупак Евгений Борисович - кандидат химических наук, доцент, химический факультет, Южный федеральный университет, ул. Зорге, 7, г. Ростов-на-Дону, 344090, e-mai: ltsugene@sfedu.ru.

Сердюк Ольга Владимировна - кандидат химических наук, старший преподаватель, химический факультет, Южный федеральный университет, пр. Зорге, 7, г. Ростов-на-Дону, 344090, e-mail: oserduke@mail.ru.

Бичеров Александр Викторович - кандидат химических наук, старший научный сотрудник, Южный научный центр РАН, пр. Чехова, 41, г. Ростов-на-Дону, 344006, e-mail: avbicherov@yandex.ru.

Ul yanov Denis Nikolaevich - Post-Graduate Student, Chemical Department, Southern Federal University, Zorge St., 7, Rostov-on-Don, 344090, e-mail: chem-den@yandex.ru.

Tsupak Evgeniy Borisovich - Candidate of Chemical Science, Associate Professor, Chemical Department, Southern Federal University, Zorge St., 7, Rostov-on-Don, 344090, email: tsugene@sfedu.ru.

Serdyuk Olga Vladimirovna - Candidate of Chemical Science, Senior Lecturer, Chemical Department, Southern Federal University, Zorge St., 7, Rostov-on-Don, 344090, email: oserduke@mail.ru.

Bicherov Alexandr Viktorovich - Candidate of Chemical Science, Senior Researcher, Southern Scientific Centre RAS, Chekhov St., 41, Rostov-on-Don, 344006, e-mail: avbicherov@yandex.ru.

Разработаны новые подходы к синтезу 2-арил-5,6-диметоксииндолов, позволяющие получать в том числе и некоторые их функциональные производные. В основе метода лежит восстановление соответствующих 2-нитродиарилэтанонов гидразином на палладии на угле либо восстановительная гетероциклизация 2-(6-нитро-3,4-диметоксифенил)-3-арилакрилонитрилов триэтилфосфитом. 2-(3,4-диметоксифенил)-5,6-диметоксииндол и 2-(3,4-диметоксифенил)-3-циано-5,6-диметоксииндол обладают люминесценцией, что, вероятно, можно объяснить прототропным 1,3-переходом.

Ключевые слова: индол, хиназолинон, «привилегированные структуры», лекарственные препараты, 2-арил-5,6-диметоксииндол.

The new aproaches to the synthesis of 3-aryl-5,6-dimethoxyindoles were developed including ones which allow to obtain some fuctionalised derivatives. The method is based upon reduction of corresponding 2-nitrodiarylethanones with palladium on charcoal, or on the reductive heterocy-clysation of 2-(6-nitro-3,4-dimethoxyphenyl)-3-acrylonitryls by means of triethylphosphite. 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6-dimethoxyindole and 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-cyano-5,6-dimethoxyindole poses with luminescence, that probably may be explained by prototropic 1,3-shift.

Keywords: indol, quinazolinon, «privilaged structures», drugs, 2-aryl-5,6-dimethoxyindole.

Индол и хиназолинон относятся к «привилегированным структурам» и являются важными фрагментами молекул ряда природных алкалоидов и лекарственных препаратов [1]. Из плесневых грибов вида Aspergillus clavatus [2, 3], Aspergillus alliaceus [4] и других, а также из микробов Candida lipolytic [5] был выделен ряд алкалоидов и антибиотиков, в состав которых входят оба эти гетероцикла [2, 4].

о Н

Aspergillus clavatus Candida lipolytica Aspergillus alliaceus

В свою очередь, присутствие в гетероциклической молекуле о-диметоксибензольного (вератрольного) фрагмента обусловливает в ряде случаев высокую биологическую активность, благодаря чему такие препараты, как папаверин, верапамил, глауцин 1 и

дес-глауцин 2 [6, 7], постоянно востребованы в медицинской практике.

Эти факты делают привлекательным синтез соединений, содержащих в одной молекуле фрагменты как хиназолинона, так и индола, особенно если в них присутствуют метоксильные группы.

MeO

% *h C

MeO

HN%

II СНз

OMe

1

OMe

2

Нельзя не отметить ряд работ с описанием синтеза производных индола, которые могли бы быть использованы для создания материалов молекулярной электроники.

Так, в молекулах дииндолилокарбазолов 3 и 4, синтезированных группой итальянских химиков, можно выделить по 3 карбазольных фрагмента [8].

Производные карбазола и родственного ему карбо-цикла флуорена являются одними из самых эффективных компонентов в органических светоизлучаю-щих диодах. Дииндолилсукцинимиды 5, в том числе алкоксизамещенные, проявляя высокую ингибитор-ную активность по отношению к протеинкиназе, об-

ладают противотромбоцидной и противовоспалительной активностью [9]. Вместе с тем они являются практически готовыми кандидатами в фото- и термохромы - соединения, используемые в качестве молекулярных переключателей.

HO

OH

N H

3

В настоящей работе мы сообщаем результаты наших исследований в области синтеза и свойств 5,6-диметоксииндола и его производных. Известные методы получения этих соединений основаны либо на внутримолекулярной конденсации арилгидразонов в присутствии кислот (синтез индолов по Фишеру) [10], либо на восстановлении (2-нитрофенил)этанонов с последующей гетероциклизацией [11].

В качестве стартовых соединений нами были использованы производные 6-нитрогомовератровой кислоты, восстановление которых водородом in situ

МеО

О

ОН

I

РРА

или соединениями трёхвалентного фосфора должно было привести к возникновению индольных систем.

При ацилировании вератрола гомовератровой кислотой 6 в среде полифосфорной кислоты нами был получен дивератрилэтанон 7, который под действием азотной кислоты превращается в соответствующее нитропроизводное 8. Восстановление кетона 8 гидразином на палладии на угле приводит к целевому 3-вератрил-5,6-диметоксииндолу 9 с удовлетворительным выходом.

МеО

ОМе

HNO,

H

4

5

ОМе

Pd/C

NHjNHJ

8

2-(3,4-диметоксифенил) -5,6 -диметоксииндол 9 представляет собой бледно-зеленое кристаллическое вещество, обладающее голубой люминесценцией при УФ-облучении. В спектре :И ЯМР-продукта присутствуют сигналы протонов четырёх метоксильных групп (3,80-4,00 м.д.), шести ароматических протонов (6,62-7,40 м.д.) и пиррольного КИ-протона (8,30 м.д.).

Интерес к 2-арилиндолам обусловлен в том числе возможностью получения на их основе производных хи-назолина. В литературе описано превращение 2-фенил-3-нитрозоиндола 10 в 2-фенилхиназолинон 11 [12].

0 гись

Эта реакция позволит перейти от синтезированных нами 2-фенил-5,6-диметоксииндолов к одному из самых востребованных в последнее время в фармакологии классу соединений - 6,7-диметоксихиназолино-нам [13-15].

Нами разработан новый подход к синтезу 5,6-диметоксииндолов, позволяющий получать некоторые их функциональные производные. Нитрование 3,4-диметоксифенилацетонитрила в уксусной кислоте приводит к образованию нитрила 3,4-диметокси-6-нитрофенилуксусной кислоты 12 с хорошим выходом. В результате конденсации последнего с вератровым альдегидом получен 2-(6-нитро-3,4-диметоксифенил)-3 -(4-метоксифенил)акрилонитрил 13:

6

7

9

о

MeO

N

NO.

+

O

OMe

О

OMe N

MeO

N

NO

12

13

Восстановление бензилиденгомонитрила 13 три-этилфосфитом привело к замыканию пиррольного кольца с образованием 2-(3,4-диметоксифенил)-3-циано-5,6-диметоксииндола 14:

I _U 3 I

no2

13

Раствор 2-(3,4-диметоксифенил)-3-циано-5,6-диме-токсииндола 14 в хлороформе обладает при УФ-облучении интенсивной сине-зеленой люминесценцией, которая через короткое время переходит в желтую. В его спектре :Н ЯМР содержатся сигналы протонов четырёх метоксильных групп (3,80-3,90 м.д.), пяти ароматических протонов (6,80-8,60 м.д.) и пиррольного МИ-протона (11,83 м.д.). В ИК-спектре нит-рильная группа и МЫИ-группа обнаруживаются характеристическими полосами поглощения в областях 2200 и 3335 см-1 соответственно.

Аналогичным путём был получен 2-пиридил-3-циано-5,6-диметоксииндол 15:

МеО 'NO,

12

+ оА Л JI

N

15

В отличие от 2-(3,4-диметоксифенил)-3-циано-5,6-диметоксииндола 14 5,6-диметокси-2-пиридил-3-цианоиндол 15 люминесценцией не обладает. Вероятно, это можно объяснить тем, что люминесценция обусловлена прототропным 1,3-переходом, который реализуется в первом случае и не может происходить во втором из-за образования водородной связи:

OMe

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

MeO.

MeO

H ¿N

На основе полученных нами 3-цианоиндолов планируется синтезировать новые гетероциклические системы, содержащие индольный и хиназолиноновый циклы, обладающие структурной аналогией с природными алкалоидами. Кроме того, разработанный подход к синтезу функциональных производных 5,6-диметоксииндола позволит получать разнообразные бис-индолилэтены и на их основе фотопереключае-мые соединения.

Экспериментальная часть

1-(3,4-диметоксифенил)-2-(6-нитро-3,4-диме-токсифенил)этанон. К раствору 3,16 г (0,01 моль) 1,2-ди(3,4-диметоксифенил)-этанона в 20 мл уксусной кислоты при охлаждении на бане со льдом по каплям прибавляют 3 мл концентрированной азотной кислоты. Сразу же начинается образование кристаллического осадка. Спустя 30 мин осадок отфильтровывают, тщательно промывают на фильтре метиловым спиртом и получают 5,1 г (70 %) лимонно-желтых кристаллов с т. пл. 211-212 °С. ИК-спектр, см-1: 1155, 1600, 1665

2-(3,4-диметоксифенил)-5,6-диметокси-1Н-индол.

Активация катализатора: 0,2 г палладия на угле (количество катализатора должно не превышать 10 % от количества исходного вещества) в 50 мл метанола смешивают с 2 мл гидразина. Полученную суспензию нагревают до появления пузырьков, после чего смешивают с 2 г (0,005 моль) 2-(3,4-диметоксифенил)-5,6-диметокси-1И-индола. Затем по каплям добавляют гидразин при постоянном перемешивании. При этом раствор окрашивается в коричневый цвет. Реакционную смесь в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. По охлаждении осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством метанола. Осадок высушивают, после чего получают 0,9 г (55 %) зеленых кристаллов с т. пл. 138 оС. Спектр 1Н ЯМР (СБС13): 3,80-4,00 (с, 12Н, 40СН3), 6,62 (с, 1Н, аром), 6,657,40 (м, 5Н, аром), 8,30 (с, 1Н, МИ). ИК-спектр, см-1: 1100, 1610, 3330.

2-(6-нитро-3,4-диметоксифенил)-3-(4-метоксифе-нил) акрило-нитрил. Раствор 2,41 г (0,01 моль) нитрила 6-нитрогомовератровой кислоты, 1,66 г (0,01 моль)

5

4

4-метоксибензойного (анисового) альдегида и 1 мл морфолина в 20 мл этилового спирта кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником в круглодонной колбе объемом 50 мл. Практически бесцветная окраска раствора к окончанию реакции переходит в желто-оранжевую. Через 1-1,5 ч после охлаждения реакционной массы до комнатной температуры отфильтровывают выпавшие кристаллы и перекристаллизовы-вают из изопропилового спирта. Получают 1,57 г (43 %) желтых кристаллов с т. пл. 121-124 оС. ИК-спектр, см-1: 785, 990, 1150, 1615, 2200.

2-(6-нитро-3,4-диметоксифенил)-3-пиридилакри-лонитрил Раствор 2,41 г (0,01 моль) 6-нитронитрила гомовератровой кислоты, 1,66 г (0,01 моль) пиколи-нового альдегида и 1 мл пипиридина в 20 мл изопро-пилового спирта кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровывают выпавшие кристаллы и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 1,75 г (40 %) желтых кристаллов с т. пл. 150 оС. ИК-спектр, см-1: 1150, 1615, 2200.

2-(3,4-диметоксифенил)-3-циано-5,6-диметокси-индол. Раствор 3,4 г (0,01 моль) 2-(6-нитро-3,4-диметоксифенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акрилонитри-ла в 50 мл свежеперегнанного триэтилфосфита кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч в инертной атмосфере, для чего через обратный холодильник попускают медленный ток азота, высушенного пропусканием через концентрированную серную кислоту. Отгоняют большую часть растворителя, добавляют к остатку 50 мл изопропилового спирта и доводят до кипения и после охлаждения раствора до комнатной температуры ставят на ночь в холодильник. Отфильтровывают выпавшие кристаллы. Получают 1,8 г (53 %) бесцветных кристаллов с т. пл. 183185 оС. Спектр 1Н ЯМР (СБС13): 3,80 (с, 3И, ОСИ3), 3,90 (с, 3Н, ОСН3), 6,80-8,60 (м, 5Н, аром), 11,83 (с, 1Н, КИ). ИК-спектр, см-1: 1150, 1615, 2200, 3340.

2-пиридил-3-циано-5,6-диметоксииндол. Раствор 3,4 г (0,01 моль) 2-(6-нитро-3,4-диметоксифенил)-3-пиридилакрилонитрил в 50 мл 3-этилфосфита кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Отгоняют большую часть растворителя, добавляют к остатку 50 мл изопропилового спирта, доводят до кипения и после охлаждения раствора отфильтровывают выпавшие кристаллы. Получают 1,8 г (53 %) бесцветных кристаллов с т. пл. 183-185 оС. Спектр 1Н ЯМР (СБС13): 3,90 (с, 3Н, ОСН3), 4,00, (с, 3И, ОСИ3), 6,87 (с, 1Н, аром), 7,90 (с, 1Н, аром), 7,20-8,63 (м, 4И, аром), 10,00 (с, 1И, КИ). ИК-спектр, см-1: 1150, 1615, 3330.

Поступила в редакцию_

Литература

1. Sundberg R.J. Indoles. London, 1996. 95 р.

2. Goetz V.F., Lopez M., Monaghan R.L., Chang R.S., Lotti

V.J., Chen T.B. Asperlicin, a novel non-peptidal cholecys-tokinin antagonist from Aspergillus Alliaceus. Fermentation, isolation and biological properties // J. Antibiot. 1985. Vol. 38, № 12. P. 1633-1637.

3. Lubertozzi D., Keasling J.D. Developing Aspergillus as a

host for heterologous expression // Biotechnology Advances. 2009. Vol. 27. P. 53-75.

4. Lattmann E., Billington D.C., Poyner D.R., Howitt S.B.,

Offel M. Synthesis and evaluation of asperlicin analogues as non-peptidal cholecystokinin-antagonists // Drug Design and Discovery. 2001. Vol. 17, № 3. P. 219-230.

5. Fiedler E., Fiedler H.-P., Gerhard A., Keller-Schierlein N.,

König W.A., Zähner H. Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen // Arch. Microbiol. 1976. Vol. 107. P. 249-256..

6. Борисенко С.Н., Бичеров А.В., Павлюк О.В., РудневМ.И.,

Борисенко Н. И., Ветрова Е.В., Минкин В.И., Борисенко Р.Н., Лекарь А.В. Разработка метода получения дес-глауцина в среде субкритической воды // Сверхкритические флюиды: теория и практика. 2009. Т. 4, № 3. С. 3-6.

7. Пат. РФ № 2007123697. Синтез дес-глауцина в субкри-

тической воде / Борисенко С.Н., Павлюк О.А., Бичеров А.В., Руднев М.И., Борисенко Н.И., Минкин В.И.

8. Manini P., d'Ischia M., Milosa M., Prota G.J. Acid-

Promoted Competing Pathways in the Oxidative Polymerization of 5,6-Dihydroxyindoles and Related Compounds: Straightforward Cyclotrimerization Routes to Diindolocar-basole Derivatives // Org.Chem. 1998. Vol. 63, Iss. 20. P. 7002-7008.

9. EP 397060, A2, Nov 14, 1990. Preparation of 3,4-bis(indol-

3-yl)maleimides as protein kinase C inhibitors / Barth H. Hartenstein B.H.

10. Fischer E., Jourdan F. Ueber die Hydrazine und Brenztrau-

bensauere // Ber. dtsch. chem. Ges. 1883. B. 16. S. 22412245.

11. De Luca L., De-Grazia S., Ferro S., Gitto R., Christ P., De-

byser Z., Chimirri A. HIV-1 integrase strand-transfer inhibitors: Design, synthesis and molecular modeling investigation // Eur. J. of Med. Chem. 2011. Vol. 46, iss. 2. P. 756-764.

12. Жунгиету Г.И., Будылин В.А., Кост А.Н. Препаративная

химия индола. Кишинев, 1975. 264 с.

13. Lempert-Sreter M., Lempert K., Moeller J. Electron defi-

cient heteroaromatic ammonioamidates // J. of the Chemical Society. 1984. P.T. 1, iss. 6. P. 1143-1151.

14. Pedersen E.B. 3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolines

// Synthesis. 1977. Iss. 3. P. 180-181.

15. Petscher C.A., Bogert M.T. Quinazolines. XLIV. The syn-

thesis of some new quinazoline derivatives of veratrole akin to alkaloids // J. of Organic Chemistry. 1939. Vol. 4. P. 71 -87.

22 мая 2012 г.

Получение 5,6-диметоксииндолов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Synthesis of 5,6-dimetoxyindoles

Текст научной работы на тему «Получение 5,6-диметоксииндолов»