CC BY
26
— ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА —
УДК: 616-005.2
К.В. Комзин
ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ, ВОВЛЕЧЕННЫХ В РЕГУЛЯЦИЮ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У РАЗЛИЧНЫХ ЭТНИЧЕСКИХ ГРУПП ЖИТЕЛЕЙ КРАЙНЕГО СЕВЕРА ЯКУТИИ, СТРАДАЮЩИХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Аннотация. Артериальная гипертензия является одной из серьезнейших проблем современного здравоохранения. Это заболевание является мультифакторным и, как правило, развивается у генетически предрасположенных к нему людей, что в большей мере обусловлено наличием генетических полимофизмов генов, вовлеченных в регуляцию артериального давления. В данной статье изложены результаты исследования частот встречаемости однонуклеотидных полиморфизмов генов ADDla 1378 G>T; AGT 521 C>T; AGTR1 1166 A>C; CYP11B2 -344 T>C; GNB3 825 C>T; NOS3 -786 T>C и 894 G>T у различных этнических групп жителей Крайнего Севера Республики Саха (Якутия), страдающих эссенциальной артериальной гипертензией. Для обнаружения вышеупомянутых полиморфизмов был использован метод ПЦР в режиме реального времени с детекцией температуры плавления дуплексов. Обследуемые добровольцы (n=139) были объединены в группы: «НКЭГКС» (некоренные этнические группы Крайнего Севера), «КМНКС» (коренные малочисленные народы Крайнего Севера) и «Саха» (представители народа саха). В ходе исследования были выявлены статистически значимые (p < 0.05) различия между исследуемыми группами по точкам ADD1a 1378 G>T; AGT 521 C>T и AGTR1 1166 A>C; CYP11B2 -344 T>C; NOS3 -786 T>C и 894 G>T. Можно предположить, что выявленные различия обусловлены этническими особенностями рассматриваемых групп.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, однонуклеотидные полиморфизмы, ADD1a, AGT, AGTR1, CYP11B2, GNB3, NOS3, ПЦР в реальном времени.
K.V. Komzin
POLYMORPHISMS OF GENES INVOLVED IN THE REGULATION OF ARTERIAL PRESSURE IN VARIOUS ETHNIC GROUPS OF RESIDENTS OF THE HIGH FAR NNORTH OF YYAKUTIA SUFFERING FROMWITH ARTERIAL HYPERTENSION
Abstract. Arterial hypertension is one of the most serious problems of modern health care. This disease is multifactorial and, as a rule, develops in people genetically predisposed to it, which is largely due to the presence of genetic polymorphisms of genes involved in the regulation of blood pressure. This article presents the results of the study of the occurrence frequencies of single nucleotide polymorphisms of the ADD1a 1378 G>T; AGT 521 C>T; AGTR1 1166 A>C; CYP11B2 -344 T>C; GNB3 825 C>T; NOS3 -786 T>C и 894 G>T genes in different ethnic groups of residents of the Arctic zone of the Republic of Sakha (Yakutia), suffering from essential arterial hypertension. To reveal the polymorphisms mentioned above, the real-time PCR method was used with detection of the melting point of duplexes. The surveyed volunteers (n = 139) were grouped into the following groups: NIEGHN (non-indigenous ethnic groups of the High North), IPHN (indigenous peoples of the Far North)
КОМЗИН К.В. - старший преподаватель кафедры гистологии и микробиологии Медицинского института. г. Якутск, ул. Ойунского, 27, каб. 410. E-mail: kv.komzin@s-vfu.ru, De_trout@mail.ru
and Sakha (representatives of the Sakha people).The purpose of this study was to determine the presence of statistically significant differences between the studied ethnic groups. As a result, statistically significant (p < 0.05) differences between different ethnic groups were identified, at points CYP11B2 -344 T> C; NOS3 -786 T> C and 894 G> T; ADDla 1378 G>T; AGT 521 C>T and AGTR1 1166 A>C. It can be assumed that the differences identified are due to the ethnic characteristics of the groups in question.
Keywords: arterial hypertension, single nucleotide polymorphisms, ADD1a, AGT, AGTR1, CYP11B2, GNB3, NOS3, real-time PCR.
Введение
В настоящее время широко известно, что между представителями различных этнических групп имеются значительные отличия, в том числе и в плане протекания патологических процессов. При изучении патогенеза мультифакторных заболеваний особое место занимает наследственность как фактор, оказывающий на него наиболее значимое влияние.
Первичная (эссенциальная) гипертензия является этиологически мультифакторным заболеванием, обусловленным в большей мере нарушениями в регуляции артериального давления на молекулярно-генетическом уровне. Эти нарушения многие исследователи связывают с наличием в геноме человека точечных мутаций в генах (однонуклеотидной заменой), вовлеченных в регуляцию артериального давления. Если встречаемость такой мутации превышает 1 % в исследуемой популяции, такая мутация носит название «однонуклеотидный полиморфизм ^МР)». В рамках данной работы была исследована встречаемость однонуклеотидных полиморфизмов генов, вовлеченных в регуляцию артериального давления, у различных этнических групп, проживающих на территории района Крайнего Севера Якутии. Контингент обследуемых представлен наиболее распространенными на данной территории этническими группами, в которые вошли славяне, саха, эвены и эвенки.
Среди полиморфизмов генов, вовлеченных в регуляцию артериального давления исследовано наличие полиморфизмов генов: ADD1a 1378 G>T; AGT 704 Т>С и 521 С>Т; AGTR1 1166 А>С; AGTR2 1675 G>A; СТР11В2 -344 Т>С; GNB3 825 С>Т; NOS3 -786 Т>С и 894 G>T.
Роль каждого из вышеперечисленных полиморфизмов в развитии артериальной гипертен-зии и связанных с ней состояний была рассмотрена в литературе. Например, полиморфизм гена ADD1a (1378 G>T), кодирующего а-субъединицу белка Аддуцина, связан с увеличением реасорбции №+[1]. В работах Cusi D. аt а1. показана роль данного полиморфизма в развитии «солечувствительной» гипертензии. Полиморфизмы гена кодирующего Ангиотензиноген (AGT 704 ^С и 521 С^Г) связаны с увеличением экспрессии гена и повышением плазменного уровня AGT[2, 3, 4]. Известно, что ангиотензин II взаимодействует с двумя фармакологически отличными подтипами рецепторов клеточной поверхности, типы 1 и 2. Рецепторы типа 1, по-видимому, опосредуют основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина II [5]. Генотипы AGTR1 1166 A>C A/C и С/С связывают с изменением функциональной активности рецептора и повышенным риском развития артериальной гипертензии [6]. Эффекты рецептора к анги-отензину II второго типа (AGTR2) к настоящему времени изучены недостаточно, но тем не менее публикации, имеющиеся на данный момент, свидетельствуют о наличии связи между развитием гипертрофии миокарда левого желудочка и полиморфизмом AGTR2 1675 G>A [7, 8]. Участие полиморфизма гена альдостеронсинтазы СТР11В2 -344 ^С в развитии артериальной гипертензии в настоящее время подвергается сомнениям [9, 10], однако имеются данные об увеличении соотношения альдостерона к ренину плазмы крови у носителей аллеля -344Т [11], что связано с развитием артериальной гипертензии и её эффектами. Ассоциация полиморфизма гена, кодирующего р3-субъединицу G-белка ^N83 825 С>^), с низкой активностью ренина в плазме и повышенным уровнем диастолического давления была обнаружена Schunkert at а1. [12], однако позже данный полиморфизм стали ассоциировать с гипертрофическими процессами в миокарде у пациентов с гипертонией [13, 14]. Полиморфизмы гена, кодирующего эндоте-лиальную NO-синтазу (eNOS), а именно -786 ^С и 894 G>T, наиболее часто связывают с ише-мической болезнью сердца и повышенным риском инфаркта миокарда [15, 16], однако имеются публикации, где данные полиморфизмы ассоциированы с артериальной гипертензией [17, 18].
Материалы и методы
Всего в данном исследовании приняли участие 139 добровольцев, у которых было клинически диагностировано наличие первичной артериальной гипертензии. Из них мужчины -п=42(30 %), женщины - п=97(70 %) соответственно. Средний возраст обследуемых составил 50,3 года. Обследуемые проживали на территории района Крайнего Севера Якутии (п. Тикси). Все обследуемые были разделены по признаку этнической принадлежности на группы: «коренные» (п=86) и «некоренные» (п=53) (табл. 1). Группа «коренных» жителей Крайнего Севера представлена аборигенными этносами, населявшими данные территории до их вхождения в состав Российского государства, а именно эвенами, эвенками и саха. В свою очередь, в качестве «некоренных» жителей в рамках данного исследования рассматривались представители этносов, мигрировавших на данные территории после вхождения данных территорий в состав Российского государства, а именно русские, белорусы, украинцы, объединенные в славянский этнос. Также в группу «некоренных» были включены представители этнических групп, встречающихся на исследуемых территориях единично, а именно - узбеки, поляки, китайцы и киргизы. Далее группа «некоренных» будет обозначена как «некоренные этнические группы Крайнего Севера Республики Саха(Якутия)» (НКЭГКС).
Таблица 1
Распределение обследуемых на группы по этническому признаку
Представители «коренных» этносов Крайнего Севера Представители «некоренных» этносов
N 83 56
% 59,71 40,29
Саха Эвены Эвенки Славяне и др.
N 35 24 20 56
% 25,18 17,27 14,39 40,29
В качестве исследуемого материала использовались пробы цельной венозной крови, полученные при венепункции в пробирки с ЭДТА.
Для выделения ДНК из образцов использованы наборы ПРОБА-РАПИД-ГЕНЕТИКА (производства ООО «НПО ДНК-Технология», Россия, регистрационное удостоверение № ФСР 2010/08695). Для амплификации и детекции продуктов полимеразной цепной реакции использован амплификатор детектирующий «ДТ Прайм» (производства ООО «НПО ДНК-Технология», Россия, регистрационное удостоверение № ФСР 2011/10229), а также наборы реагентов для определения генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском развития артериальной гипертензии, методом ПЦР в режиме реального времени «КардиоГенетика Гипертония» (производства ООО «НПО ДНК-Технология», Россия, регистрационное удостоверение № ФСР 2010/08414).
Обследование всех добровольцев включало определение полиморфизмов семи генов по девяти точкам, а именно: ADD1a 1378 G>T; AGT 704 T>C и 521 C>T; AGTR1 1166 A>C; AGTR2 1675 G>A; CYP11B2 -344 T>C; GNB3 825 C>T; NOS3 -786 T>C и 894 G>T. Исследование полиморфизмов производилось в режиме Real-Time, с детекцией температуры плавления дуплексов. Достоверными считались результаты проб, в которых был идентифицирован внутренний контрольный образец, прошедший этап выделения.
Оценка статистической значимости между группами обследуемых проводилась с использованием критерия х2. Для описательной статистики использовался пакет программного обеспечения SPSS Statistics версии 13.0. Различия считались статистически значимыми при р <0,05.
Результаты
В первую очередь нами был проведен сравнительный анализ частоты встречаемости полиморфизмов, сопряженных с артериальной гипертензией между Эвенским и Эвенкийским этносами. Результаты этого анализа изложены в табл. 2.
Таблица 2
Результаты сравнительного анализа частоты встречаемости полиморфизмов, сопряженных с артериальной гипертензией между Эвенским и Эвенкийским этносами
Частота встречаемости (^
Эвены Эвенки X2 Р
N=28 N=20
G/G 3 4
Add1a G/T 19 11 1,06 0,59
Т/Т 6 5
Т/Т 4 2
AGT 704 ^С 15 13 0,64 0,73
С/С 9 5
С/С 27 17
AGT 521 СЯ 1 2 2,34 0,31
Ш" 0 1
A/A 24 18
AGTR1 A/C 4 2 0,20 0,91
С/С 0 0
G/G 6 6
AGTR2 G/A 13 7 0,74 0,69
A/A 9 7
СУР11В2 С/С 0 0
C/T 8 7 0,22 0,89
Ш" 20 13
С/С 14 11
GNB3 C/T 11 8 0,51 0,77
T/T 3 1
T/T 27 18
N083 786 C/T 1 1 1,51 0,47
С/С 0 1
G/G 24 20
N083 894 G/T 4 0 3,12 0,21
T/T 0 0
Как видно из табл. 2, статистически значимых различий между эвенкийской и эвенской этническими группами не выявлено. Это обстоятельство позволило нам объединить эти группы в одну. Далее в результатах будет фигурировать объединенная группа, состоящая из представителей обеих этнических групп (эвенской и эвенкийской) и называемая «Коренные малочисленные народы крайнего севера Республики Саха(Якутия)» (сокращенно - КМНКС). Отсутствие статистически значимых различий между этими группами, на наш взгляд, может быть объяснено, во-первых, наличием генетического родства между ними, а во-вторых - ошибками самоидентификации обследуемых.
Далее нами было проанализировано соответствие выявленного распределения частот встречаемости генетических полиморфизмов, сопряженных с артериальной гипертензией закону Харди-Вайнберга. Результаты данного анализа представлены в табл. 3.
Таблица 3
Результаты анализа на предмет соответствия выявленного распределения частот встречаемости генетических полиморфизмов, сопряженных с артериальной гипертензией закону Харди-Вайнберга
ADD1a AGT 704 AGT 521 AGTR1 AGTR2 СУР11В2 GNB3 N083 786 N083 894
КМНКС (N=48)
%2 3,21 1,92 6,47 0,21 1,24 1,65 0,02 10,39 0,09
Р 0,07 0,17 0,01* 0,64 0,27 0,2 0,88 0,0009* 0,76
Саха (N=35)
%2 0,01 1,32 0,76 0,07 6,78 2,60 >0,001 7,72 0,31
Р 0,93 0,25 0,38 0,79 0,009* 0,11 0,95 0,005* 0,58
НКЭГКС (N=56)
%2 1,34 0,07 3,15 0,12 9,97 0,07 0,28 1,56 0,88
Р 0,25 0,79 0,08 0,73 0,002* 0,79 0,60 0,21 0,35
* - р < 0.05
В связи с тем, что не все исследуемые распределения описываются законом Харди-Вайнбер-га, было принято решение использовать для анализа общую модель наследования.
Далее нами был проведен сравнительный анализ между группами «КМНКС» и «Саха», результаты которого представлены в табл. 4.
Таблица 4
Результаты сравнительного анализа частоты встречаемости полиморфизмов, сопряженных с артериальной гипертензией между группами «КМНКС» и «Саха»
Частота встречаемости (Ы)
КМНКС Саха %2 Р
N=48 N=35
G/G 7 15
ADD1a G/T 30 16 8,61 0,01*
Т/Т 11 4
T/T 6 9
AGT 704 T/C 28 14 3,47 0,18
С/С 14 12
С/С 44 26
AGT 521 СЯ 3 9 6,76 0,03*
T/T 1 0
A/A 42 32
AGTR1 A/C 6 3 0,32 0,85
С/С 0 0
G/G 12 8
AGTR2 G/A 20 9 3,13 0,21
A/A 16 18
С/С 0 0
CYP11B2 СЯ 15 15 1,18 0,55
T/T 33 20
С/С 25 20
GNB3 C/T 19 13 0,32 0,85
T/T 4 2
Т/Т 45 32
N083 786 С/Т 2 2 0,16 0,92
С/С 1 1
G/G 44 29
N083 894 G/T 4 6 1,48 0,48
Т/Т 0 0
Как видно из табл. 4, статистически значимые различия между группами «КМНКС» и «Саха» были обнаружены для полиморфизмов гена ADD1a (1378 G>T) (р=0,01) и гена AGT (521 С>Т) (р=0,03).
Затем было произведено сравнение между группами «НКЭГКС» и «КМНКС», результаты которого приведены в табл. 5.
Таблица 5
Результаты сравнительного анализа частоты встречаемости полиморфизмов, сопряженных с артериальной гипертензией между группами «НКЭГКС» и «КМНКС»
Частота встречаемости (Ы")
КМНКС НКЭГКС Х2 Р
N=48 N=56
G/G 7 41
ADD1a G/T 30 15 39,70 3,0Е-9*
Т/Т 11 0
Т/Т 6 14
AGT 704 Т/С 28 29 2,65 0,27
С/С 14 13
С/С 44 42
AGT 521 С/Т 3 11 5,03 0,08
Т/Т 1 3
A/A 42 35
AGTR1 A/C 6 18 9,07 0,01*
С/С 0 3
G/G 12 23
AGTR2 G/A 20 16 3,34 0,19
A/A 16 17
CYP11B2 С/С 0 14
С/Т 15 29 26,69 2,0Е-6*
Т/Т 33 13
С/С 25 28
GNB3 С/Т 19 22 0,17 0,92
Т/Т 4 6
Т/Т 45 21
N083 786 С/Т 2 30 35,49 2,0Е-8*
С/С 1 5
G/G 44 30
N083 894 G/T 4 20 18,81 8,0Е-5*
Т/Т 0 6
Как видно из табл. 5, распределение частот встречаемости изучаемых полиморфизмов в группе «КМНКС» статистически значимо отличается от группы «НКЭГКС» по пяти точкам. Наиболее выраженные различия, наблюдаются между вышеупомянутыми группами имеются в точках: ADD1a 1378 G>T (х2=39,7; р=3,0Е-9); AGTR1 1166 А>С (х2=9,07; р=0,01); СТР11В2 -344 Т>С (х2=26,69; р=2,0Е-6); NOS3 -786 Т>С (х2=35,49; р=2,0Е-8) и 894 G>T ^=18,81; р=8,0Е-5).
В табл. 6 представлены результаты сравнения групп «НКЭГКС» и «Саха».
Таблица 6
Результаты сравнительного анализа частоты встречаемости полиморфизмов, сопряженных с артериальной гипертензией между группами «НКЭГКС» и «Саха»
Частота встречаемости (N)
НКЭГКС Саха %2 P
N=56 N=35
G/G 41 15
ADD1a G/T 15 16 11,89 0,003*
T/T 0 0
T/T 14 9
AGT 704 T/C 29 14 1,60 0,45
C/C 13 12
C/C 42 26
AGT 521 C/T 11 9 2,24 0,33
T/T 3 0
A/A 35 32
AGTR1 A/C 18 3 9,51 0,009*
C/C 3 0
G/G 23 8
AGTR2 G/A 16 9 4,65 0,1
A/A 17 18
CYP11B2 C/C 14 0
C/T 29 15 15,94 0,0003*
T/T 13 20
C/C 28 20
GNB3 C/T 22 13 0,85 0,65
T/T 0 2
T/T 21 32
NOS3 786 C/T 30 2 25,99 2,0E-6*
C/C 5 1
G/G 30 29
NOS3 894 G/T 20 6 9,20 0,01*
T/T 6 0
Из табл. 6 видно, что распределение частот встречаемости изучаемых полиморфизмов статистически значимо различается для групп «НКЭГКС» и «Саха» в точках: ADDla 1378 G>T (х2=11,89; p=0,003); AGTR1 1166 A>C(x2=9,51; p=0,009); CYP11B2 -344 T>C(x2=15,94; p=0,0003); NOS3 -786 T>C (f=25,99; p=2,0E-6) и 894 G>T (f=9,20; p=0,01).
Исходя из полученных результатов можно вывести, что между представителями различных этнических групп, проживающих на территории Крайнего Севера Республики Саха(Якутия), имеются статистически значимые различия в отношении частоты встречаемости полиморфизмов генов, вовлеченных в регуляцию артериального давления. Например, неблагоприятный аллель Т, наблюдаемый при полиморфизме 1378 G>T гена ADDla, на 20 % чаще встречается у представителей коренных малочисленных этносов Крайнего Севера Республики Саха (Якутия) (эвены и эвенки), чем у представителей этноса саха, и на 41 % чаще по сравнению с представителями некоренных этнических групп.
References
1. Mische, S.M. Erythrocyte adducin: A calmodulm-regulated actin-bundling protein that stimulates spectrin-actin binding / S.M. Mische, M.S. Mooseker, J.S. Morrow // J Cell Biol. - 1987. - № 105. - Pp. 2837-2845.
2. Ying C.Q. Association of the renin gene polymorphism, three angiotensinogen gene polymorphisms and the haplotypes with essential hypertension in the Mongolian population. / Y.H. Wang, Z.L. Wu, M.W. Fang, J. Wang, Y.S. Li, Y.H. Zhang, C.C. Qiu // Clin Exp Hypertens. - 2010. - № 32(5). -Pp. 293-300.
4. Cai S.Y. Association of angiotensinogen gene M235T variant with essential hypertension. / F. Yu, Y.P. Shi. // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2004 -№ 33 (2). -Pp.151-154.
6. Yuan J. Angiotensinogen T174M and M235T variants and hypertension in the Hani and Yi minority groups of China. / W. Tang, Y. Chun, H. Ying, Y. Yang, C. Xiao // Biochem Genet. - 2009. - № 47(5-6). -Pp. 344-350.
8. Murphy EA. Genetics in hypertension. // A perspective. Circ Res. -1973. - № 32. - Pp.129-138.
10. Niu W, Qi Y. Association of the angiotensin II type I receptor gene +1166 A>C polymorphism with hypertension risk: evidence from a meta-analysis of 16474 subjects. // Hypertens Res. - 2010. -№ 33. - Pp. 11371143.
12. Carstens N. Genetic variation in angiotensin II type 2 receptor gene influences extent of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy independent of blood pressure. / L. van der Merwe, M. Revera, M. Heradien, A. Goosen, P.A. Brink, J.C. Moolman-Smook. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2011. -№ 12 (3). - Pp.274-280.
14. Schmieder R.E. Effect of the angiotensin II type 2-receptor gene (+1675 G/A) on left ventricular structure in humans. / J. Erdmann, C. Delles, J. Jacobi, E. Fleck, K. Hilgers, V.J. Regitz-Zagrosek // Am Coll Cardiol. -2001. -№ 37(1). -Pp.175-182.
15. Lacchini R. T allele of -344 C/T polymorphism in aldosterone synthase gene is not associated with resistant hypertension. / M. Sabha, F.B. Coeli, F.F. Favero, J Yugar-Toledo, T.C. Izidoro-Toledo, V.C. Sandrim, J.E. Tanus-Santos, M.P. de Mello, Jr.H. Moreno. // Hypertens Res. -2009. -№ 32 (2) -Pp.159-162.
17. Cheng X, Xu G. A systemic review of the relationship between aldosterone synthase - 344 C/T polymorphism and hypertension in Han. // Clin Exp Hypertens. -2010. -№ 32 (5). - Pp: 301-307.
19. Nicod, J. Biallelic gene polymorphism of CYP11B2 predicts increased aldosterone to renin ratio in selected hypertensive patients. / D. Bruhin, L. Auer, B. Vogt, F. J. Frey, P.A. Ferrari. // J. Clin. Endocr. Metab. -2003. - № 88. - Pp. 2495-2500.
21. Schunkert H. Association between a polymorphism in the G protein beta3 subunit gene and lower renin and elevated diastolic blood pressure levels. / H.W. Hense, A. Döring, G.A. Riegger, W. Siffert. // Hypertension. -1998. -№ 32(3). - Pp. 510-513.
23. Mahmood M.S. G-protein beta-3 subunit gene825C>T dimorphism is associated with left ventricular hypertrophy but not essential hypertension. / Z.S. Mian, A. Afzal, P.M. Frossard. // Med Sci Monit. -2005. -№ 11 (1). - Pp.CR6-9. 24.
27. Brand E. The 825C/T polymorphism of the G-protein subunit beta3 is not related to hypertension. / S.M. Herrmann, V. Nicaud, J.B. Ruidavets, A. Evans, D. Arveiler, G. Luc, P.F. Plouin, L. Tiret, F. Cambien. // Hypertension. - 1999. -№ 33(5). - Pp.1175-1178. 29.
31. Chen X.J. The association between an endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and coronary heart disease in young people and the underlying mechanism. / C.G. Qiu, X.D. Kong, S.M. Ren, J.Z. Dong, H.P. G, Y.W. Chen, H.L. Tao, J. Sarbesh. // Mol Med Rep. -2018. -№ 17 (3). - Pp. 3928-3934.
33. Tepliakov A. T. Polymorphism of eNOS and iNOS Genes and Chronic Heart Failure in Patients With Ischemic Heart Disease. / S.N. Shilov, E.N. Berezikova, N.F. Iakovleva, S.D. Maianskaia, A.A. Popova, E.B. Luksha, E.N. Voronina, IuIu Torim, R.S. Karpov. // Kardiologiia. -2010. -№ 50 (4). - Pp. 23-30.
35. Srivastava K. Association of eNOS Glu298Asp gene polymorphism with essential hypertension in Asian Indians. / R. Narang, V. Sreenivas, S. Das, N. Das. // Clin Chim Acta. - 2008. - № 387(1-2). - Pp.80-83.
37. Marson BP. eNOS polymorphisms in hypertension. // Clin Chim Acta. - 2008. - № 390(1-2) - P. 161. 39.
