CC BY
64
удк
клинико-генетические ассоциации у вольных артериальной гипертензией
А.Л. Хохлов 1, А.М. Сироткина 1, Е.А. Воронина2, Е.Г. Лилеева 1, Ю.В. Рыбачкова 1, И.С. Могутова2,
Ю.Е. Мельникова 1, М.С. Могутов2, И.В. Дряженкова2, О.А. Лимонова2 1 Ярославская государственная медицинская академия, Ярославль, Россия 2 Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль ОАО «РЖД», Россия
CLINICO-GENETIC ASSOCIATIONS OF PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION
A.L. Khokhlov 1, A.M. Sirotkina 1, E.A. Voronina2, E.G. Lileeva 1, Y.V. Rybachkova 1, I.S. Mogutova2,
Y.E. Melnikova 1, M.S. Mogutov2, I.V. Dryagenkova2, O.A. Limonova 2
1 Yaroslavl state medical academy, Yaroslavl, Russia
2 Road clinical hospital at station Yaroslavl, Russia
© Коллектив авторов, 2012
Фармакогенетическое тестирование позволяет определять эффективность и безопасность терапии, выбирать наиболее эффективное лекарство в качестве первоочередного терапевтического средства, что приводит к уменьшению количества лекарственных препаратов, необходимых для адекватного лечения. На основании комплексного фармакогенетического анализа возможно выявление значимых генетических критериев в прогнозировании течения и эффективного лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. В исследование включены 73 пациента с артериальной гипертензией, средний возраст 56,3±13,4 лет. Выполнено фармакогенетическое тестирование с изучением полиморфизмов генов AGT:704, AGT:521, AGTR1:1166, AGTR2:1675, ADD1:1378, CYP11B2:-344, GNB3:825, NOS3:-786, NOS3:894. Гены, ответственные за активность ангиотензин-превращающего фермента, могут иметь значение не только в прогрессировании артериальной гипертензии, но и в развитии хронической сердечной недостаточности. На основании результатов генетического тестирования можно не только оценить прогноз заболевания, но и рационально подобрать лекарственную терапию, что способствует предупреждению развития тяжелых осложнений, осуществлению контроля над заболеванием.
Ключевые слова: фармакогенетическое тестирование, полиморфизм генов, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность.
Pharmakogenetic testing allows to define efficiency and safety of therapy, to choose the most effective medicine as prime therapeutic means that leads to reduction of quantity of the medical products necessary for adequate treatment. On the basis of complex pharmakogenetk analysis is possible to identify significant of genetic markers in the prediction of the flow and effectiveness of pharmacotherapy of arterial hypertension and chronic heart failure. The study involved 73 of patients with arterial hypertension, mean age 56,3±13,4 years. Performed pharmakogenetk testing with the study of polymorphisms of genes AGT:704, AGT:521; AGTR1:1166, AGTR2:1675, ADD1:1378, CYP11B2:-344, GNB3:825, NOS3:-786, NOS3:894. The genes responsible for the enzyme activity may be of value not only in the progression arterial hypertension, but also in the development of chronic heart failure. On the basis of the results of genetic testing can not only build the forecast of disease, but also rationally choose the drug therapy, which helps to prevent the development of severe complications, the implementation of the control of the disease.
Key words: Pharmakogenetic testing, polymorphisms of genes, arterial hypertension, the chronic heart failure.
Введение
Болезни сердечно-сосудистой системы до сих пор являются лидирующей причиной заболеваемости и смертности. Артериальная гипертензия (АГ) - одно из наиболее распространенных заболеваний, является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии и ее осложнений, главным образом определяющих высокую смертность [6, 7].
В настоящее время многочисленные эпидемиологические исследования показывают, что в развитии эссенциальной АГ наследственные факторы играют значительную роль. Считается, что в 20-40% случаев АГ генетически детерминирована [5]. В настоящее время появились направления по идентификации генов, ответственных за регуляцию АД [11, 15].
В формировании АГ участвуют гены, кодирующие элементы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (гены ангио-тензиногена, рецептора к ангиотензину II; альдостерон-синтетазы), регулирующие внутриклеточный ионный гомеостаз ^-протеин бета(3)- субъединица, альфа-аддуктин), а также определяющие структуру эндотелиальной N0 синтазы (eNOS) [2, 3, 7]. Один из наиболее перспективных подходов к оценке генетической предрасположенности к АГ - изучение ее ассоциации с перечисленными генами, определяющими функционирование систем, влияющих на развитие сердечно-сосудистых осложнений.
По данным эпидемиологических исследований [13, 18] выявлена корреляция между концентрацией ангиотензиногена в плазме и уровнем АД. С АГ связывают 2 полиморфных варианта гена ангиотензиногена - Т174М и М235Т, обусловленных заменой треонина (Т) на метионин (М) в 174-м и 235-м положениях аминокислотной последовательности. У пациентов с АГ по сравнению с нормотониками увеличена доля генотипа М235Т. Исследования, проведенные в разных популяциях, показали ассоциацию полиморфизма М235Т гена агиотензино-гена и ряда генетических маркеров других генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с риском развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), уровнем АД и ответом на лекарственную терапию [10, 13, 18-20]. Ген рецептора к ангиотензину II типа 1 (АТ1) может содержать полиморфный участок А1166С (замена аденина на цитозин в 1166-м положении нуклеотидной последовательности) и вносить свой вклад в регуляцию АД [2, 3, 7]. Проведенные исследования с целью поиска взаимосвязи полиморфизма гена альдостерон-синтазы (CYP11B2 ген), ключевого фермента биосинтеза альдостерона, показали, что наличие полиморфизма данного гена повышает риск развития так называемой, по данным литературы, «соль-чувствительной» гипертензии [9, 14], а также ремоделирования миокарда. В качестве вероятных маркеров АГ, кроме генов РААС, рассматриваются ген а-аддуктина - белка, входящего в состав клеточной мембраны и участвующего в транспорте ионов натрия в клетках почечных канальцев. Имеются данные о связи полиморфизма гена а-аддуктина с развитием АГ и выраженностью ответа на терапию диуретиками. Полиморфизм гена G-протеин бета(3)-субъединица первично влияет на реактивность сосудов и клеточный рост кардиомиоцитов.
Вариант аллеля GNB3:825 С>Т оказался связан с ожирением и АГ; также этот аллель ассоциирован с низкой активностью ренина при АГ и предрасполагает к развитию ГЛЖ [3, 7]. Важную роль в регуляции сосудистого тонуса играет окись азота (N0 - эндотелиальный фактор релаксации) и N0-синтаза (фермент, осуществляющий ее синтез). Окись азота приводит к релаксации гладкой мускулатуры сосудов. Выявлено, что полиморфизм гена N0S3:-786 является фактором риска стенокардии, полиморфизм гена N0S3:894 повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, преэклампсии. Высокая активность РААС при АГ, наряду со снижением активности эндотелиальной N0-синтазы, способствует формированию дисфункции эндотелия с последующим развитием апоптоза, ремоделирования сердечно-сосудистой системы, поражения органов-мишеней и кардиоваскулярных осложнений [1, 12, 17].
Результаты эпидемиологических и контролируемых клинических исследований подтвердили необходимость выделения групп высокого риска для реализации стратегии борьбы с этим риском. Одним из новых и перспективных подходов может стать использование методов молекулярной генетики, ориентированных на выявление и оценку генетического риска и прогнозирование различных осложнений заболевания до появления их клинических проявлений.
За последние годы при прогнозировании эффективности лечебного процесса большое значение придается состоянию полиморфизма генома человека и его изменению при различных заболеваниях [8, 16]. Фармакогенетическое тестирование позволяет определять эффективность и безопасность терапии, выбирать наиболее эффективное лекарство в качестве первоочередного терапевтического средства, что приводит к уменьшению количества лекарственных препаратов, необходимых для адекватного лечения [4, 8, 16]. Идентификация генетического маркера, позволяющего прогнозировать развитие сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, имеет большое значение для выделения групп риска и осуществления профилактики и лечения этих заболеваний.
Цель исследования
Выявить значимость генетических маркеров в прогнозировании течения и повышения эффективности фармакотерапии АГ и ХСН с учетом персонализированного подхода на основе комплексного фармакогенетического анализа.
Материалы и методы
В исследование включено 73 пациента с АГ, средний возраст 56,3±13,4 лет. Средняя длительность заболевания - 7±4,8 лет. Мужчин было 57 (78,1%), женщин 16 (21,9%). Диагноз АГ, стадию, расчет риска развития осложнений определяли на основании данных анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований согласно принятой стратификации риска. При сборе анамнеза анализировались степень, длительность АГ, уточнялись факторы риска: отягощенная наследственность, курение, рассчитывался индекс массы тела (ИМТ), уровень общего холестерина (ОХ), креатинина и глюкозы. Всем больным были выполнены общеклинические методы, электрокардиография, суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиогра-фия (ЭхоКГ). Фармакогенетическое тестирование проведено с изучением полиморфизмов генов, отвечающих за активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) - AGT:704, AGT:521, AGTR1:1166, AGTR2:1675, а также полиморфизм генов: альфа-аддуктина ADD1:378, цитохрома Р450 CYP11B2:-344; GNB3:825; полиморфизм гена NOS3:-786 и полиморфизм гена NOS3:894. Определение однонуклеотидных полиморфизмов генов проводили с использованием набора реагентов «SNP-экспресс» методом ПЦР в реальном времени при помощи амплификатора IQ 5 (фирма Bio-Rad).
Пациенты разделены на 2 группы. Первая группа: пациенты с АГ без ХСН - 38 (52%)
человек. Средний возраст - 48,3±7,8 лет. Средняя длительность заболевания - 5,02±4,2 лет. Мужчин было 35 (92,1%), женщин - 3 (7,9%). ГБ
1 стадии выявлена в 13,2%, 2 стадии - в 86,8% случаев. ГБ 1 степени встречалась в 65,8% случаев,
2 степени - в 34,2% (табл. 1). Вторая группа: пациенты с АГ и ХСН - 35 (48%) человек. Средний возраст 65,2±12,4 лет. Средняя длительность заболевания 9,02±4,6 лет. Мужчин было 22 (62,8%), женщин - 13 (37,2%). ГБ 3 стадии наблюдалась у 100% пациентов. ГБ 1 степени встречалась в 37,1%, 2 степени - в 22,9%, 3 степени -в 40% случаев (см. табл. 1). ХСН 1 стадии имела место у 11 больных (31,4%), 2А стадии - у 15 (42,9%), ХСН 2Б стадии - у 9 (25,7%) (табл. 2).
Статистическая обработка проводилась с использованием стандартных методов вариационной статистики. Для сравнения величин применяли t тест Стьюдента, Хи квадрат для анализа таблиц сопряженности. Достоверными считались различия, если полученное значение p для данного критерия (теста) ниже критического уровня значимости а = 0,05. Статистическую обработку исследования произвели на IBM PC совместимом компьютере с помощью программ STATISTICA® (Data analysis software system, StatSoft, Inc. 2004) версия 7.0.
Результаты и обсуждения
Факторы риска развития ГБ встречались достаточно часто: отягощенная наследственность - у 28 (38,3%), гиперхолестеринемия -
Таблица 1
Характеристика артериальной гипертензии
1 группа, n = 38 2 группа, n = 35 Р
1 стадия 5 (13,2%) - -
2 стадия 33 (86,8%) - -
3 стадия - 35 (100%) -
1 степень 25 (65,8%) 13 (37,1%) 0,01
2 степень 13 (34,2%) 8 (22,9%) 0,28
3 степень - 14 (40%)
Таблица 2
Характеристика хронической сердечной недостаточности
1 стадия, n = 11 (31,4%) 2А стадия, n = 15 (42,9%) 2Б стадия, n = 9 (25,7%)
1 ФК 10 (90,9%) 1 (6,7%) -
2 ФК 1 (9,1%) 2 (13,3%) -
3 ФК - 12 (80%) 9 (100%)
4 ФК - - -
у 41 (56,2%), курение - у 28 человек (38,3%), повышение креатинина - у 4 (5,5%), повышение ИМТ - у 62 (84,9%), гликемия натощак -у 9 (12,3%), ГЛЖ - у 28 (38,3%) пациентов (табл. 3).
Обе группы были сопоставимы по изучаемым ФР, за исключением ИМТ, который был достоверно выше во 2 группе.
В 1 группе (ГБ без ХСН) ассоциированных клинических состояний не отмечалось. Во 2 группе на фоне ХСН и ГБ отмечались ассоции-
рованные клинические состояния: ишемическая болезнь сердца (стенокардия напряжения имела место у 18 человек (51,4%), постинфаркт-ный кардиосклероз (ПИКС) - у 5 (14,3%), фибрилляция предсердий (ФП) - у 14 (40%)), атеросклеротического генеза митральная и аортальная недостаточность - у 6 (17,1%), аортальный стеноз - у 3 (4,1%), сахарный диабет -у 6 (17,1%), перенесенное нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу - у 1 (1,4%).
Таблица 3
Характеристика групп по факторам риска
Факторы риска АГ (1 группа) п = 38 АГ+ХСН (2 группа) п = 35 Всего п = 73 Р 1-2 группы
Курение 18 (47,4%) 10 (28,6%) 28 (38,3%) 0,09
Наследственность 16 (42,1%) 12 (34,3%) 28 (38,3%) 0,49
Общий холестерин > 5,5 ммоль/л 20 (52,6%) 21 (60%) 41 (56,2%) 0,52
Возраст > 65 лет для женщин > 55 лет для мужчин 4 (10,5%) 11 (31,4%) 2 (34,3%) 27 (36,9%) 0,00 0,00 0,01
Креатинин мужчины > 115 мкмоль/л женщины > 97 мкмоль/л 1 (2,6%) 3 (8,6%) 4 (5,5%) 0,26
ИМТ > 30 кг/м2 29 (76,3%) 33 (94,3%) 62 (84,9%) 0,03
Гликемия натощак >5,5 ммоль/л 2 (5,3%) 7 (20%) 9 (12,3%) 0,05
В ходе проведенного генетического тестирования выявлено, что пациенты обеих групп детерминированы по развитию ГБ. При этом одновременно 2 мутации-гомозиготы отмечались у 36 человек (49,3%), 3 мутации - у 17 (23,3%), 4 мутации - у 7 (9,6%), 5 мутаций -у 1 (1,4%) и 6 мутаций - у 1 (1,4%). Наиболее часто отмечались полиморфизмы генов цитохром Р450 CYP11B2:-344 в 83,6% случаев, как маркера «соль-чувствительной» гипертензии, раннего инфаркта миокарда, N0S3:-786 в 74% случаев, что указывает на возможный риск развития стенокардии, AGT:704 в 69,9%, N0S3:894 в 61,6%, AGTR2:1675 в 58,9% случаев (рис.).
При сравнении частот генотипов, изученных нами полиморфных маркеров, в 1 группе достоверно чаще встречались CYP11B2:-344, а также GNB3:825, что возможно ассоциировано с более ранним началом АГ и развитием так называемой «соль-чувствительной» гипертензии. Частоты генотипов других полиморфных маркеров достоверно не отличались (табл. 4).
о
о
<
о
<
о
<
о.
I—
о
<
сч
К
I—
о
<
сч
т
о.
>-
о
Ой
2
О
со
V)
О
V)
О
Частота встречаемости генного полиморфизма в группах(п = 73)
По данным ЭхоКГ у пациентов в 1 группе (с АГ без ХСН) фракция выброса (ФВ) ЛЖ в среднем составляла 61,9+5,4%, во 2 группе (больные с АГ и ХСН) - 59,2±8,9%. Систолическая дисфункция ЛЖ отмечалась у 9 (25,7%), диастолическая дисфункция ЛЖ - у 26 человек (74,3%). Наличие систолической дисфункции ЛЖ указывает на более тяжелое течение заболевания.
Частоты генотипов полиморфных маркеров при диастолической и систолической дисфункциях ЛЖ у больных с АГ и ХСН достоверно не отличались. Однако выявлена некоторая тенденция к увеличению частоты встречаемости AGTR1: 1166 при систолической дисфункции ЛЖ, что возможно ассоциировано с более тяжелым течением ХСН (табл. 5).
При анализе всех пациентов с ГБ отмечено, что более, чем у половины пациентов (56,2% случаев) встречались 3 и более ФР, треть пациентов (34,2% случаев) имели 1-2 ФР, в 9,6% случаев ФР отсутствовали.
У пациентов с повышенным уровнем ОХ в 1 группе достоверно чаще встречался полиморфизм гена NOS3:-786 (р < 0,001), во 2 группе -полиморфизм гена AGTR2:1675 (р = 0,04). Сниженная ФВ ЛЖ наблюдалась достаточно часто у больных с полиморфизмом гена CYP11B2:-344 (р = 0,07).
Заключение
Полученные результаты исследования свидетельствуют о том, что обе группы были сопоставимы по изучаемым факторам риска, за исключением индекса массы тела, который был достоверно выше во 2 группе. Таким образом, можно предположить, что полиморфизм генов может вносить определенный вклад в развитие и прогрессирование АГ у данных пациентов. При сравнении частот генотипов изученных нами полиморфных маркеров в 1 группе (ГБ без ХСН) достоверно чаще встречались CYP11B2:-34 и GNB3:825, что возможно ассоциировано
Таблица 4
Частота полиморфизма генов в исследуемых группах
Наименование гена АГ (1 группа), п = 38 АГ+ХСН (2 группа), п = 35 р
ADD1:378 11 (28,9%) 6 (17,1%) 0,23
AGT:704 25 (65,8%) 26 (74,3%) 0,42
AGT:521 12 (31,6%) 10 (28,6%) 0,49
AGTR1:1166 13 (34,2%) 11 (31,4%) 0,8
AGTR2:1675 21 (55,3%) 22 (62,8%) 0,51
CYP11B2:-344 35 (92,1%) 26 (74,3%) 0,04
GNB3:825 22 (57,9%) 16 (45,7%) 0,04
NOS3:-786 33 (86,8%) 32 (91,4%) 0,53
NOS3:894 13 (34,2%) 12 (34,3%) 0,99
Таблица 5
Частота встречаемости полиморфизмов генов при систолической и диастолической
дисфункциях ЛЖ на фоне АГ
Наименование гена Диастолическая дисфункция, п=26 Систолическая дисфункция, п = 9 р
ADD1:378 5 (19,2%) 1 (11,1%) 0,31
AGT:704 19 (73,1%) 7 (77,7%) 0,78
AGT:521 7 (26,9%) 3 (33,3%) 0,7
AGTR1:1166 6 (23,1%) 5 (55,6%) 0,07
AGTR2:1675 16 (61,5%) 6 (66,7%) 0,7
CYP11B2:-344 20 (76,9%) 5 (55,6%) 0,2
GNB3:825 12 (46,1%) 3 (33,3%) 0,5
NOS3:-786 23 (88,5%) 8 (88,9%) 0,9
NOS3:894 10 (38,5%) 3 (33,3%) 0,7
с более ранним началом АГ и развитием «соль-чувствительной» гипертензии. Частоты генотипов полиморфных маркеров при диастолической и систолической дисфункциях ЛЖ достоверно не отличались. Выявлена некоторая тенденция к увеличению частоты встречаемости AGTR1:1166, что возможно ассоциировано с более тяжелым течением ХСН. У пациентов с повышенным уровнем общего холестерина в 1 группе достоверно чаще встречался полиморфизм гена NOS3:-786 (р < 0,001), во 2 группе -полиморфизм гена AGTR2:1675 (р = 0,04). Сниженная ФВ ЛЖ наблюдалась достаточно часто у больных с полиморфизмом гена CYP11B2:-344 (р = 0,07).
Таким образом, информация, полученная на основании результатов генетического тестирования о вероятной связи степени риска развития АГ и сердечно-сосудистых осложнений, может быть полезна в понимании патогенеза АГ у конкретного пациента, индивидуализации подходов к лечению, выбора тактики первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых осложнений.
Литература
1. Беркович, ОА. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и дисфункция эндотелия у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте / О.А. Беркович, Е.А. Баженова, Н.В. Вахрамеева и[ др.] // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, № 3. - С. 239-244.
2. Генные полиморфизмы в практике врача. Краткий справочник генных полиморфизмов, выявленных Лабораторией «ДНК-Диагностики», г. Барнаул. - Барнаул, 2009. -С. 9.
3. Кондрашева, Е.А. Инвитро диагностика. Лабораторная диагностика / Е.А. Кондрашева,
А.Ю. Островский. - 3-е изд., перераб. и доп. -М. : Медиздат, 2009. - С. 713, 715.
4. Кукес, В.Г. Новые подходы к оптимизации фармакотерапии некоторых заболеваний внутренних органов с позиции персонализированной медицины / В.Г. Кукес. - 2010. - С. 7.
5. Латифуллин, И.А. Эволюция взглядов на патогенез и терапию артериальной гипертензии с точки зрения генетической предрасположенности к развитию заболевания / И.А. Латифуллин, М.Г. Андреева, А.Н. Аскарова, Р.Г. Мухамадие-ва // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2003. - № 2 - С. 28-32.
6. Оганов, Р.Г. Национальные клинические рекомендации : сборник / Р.Г. Оганов. - 3-е изд. -М. : Силицеа-Полиграф, 2010. - С. 464.
7. Сергеева, Т.В. Генетические аспекты гипертонии / Т.В. Сергеева, Ж.Д. Кобалава, В.С. Моисеев, Д.А. Чистяков // Врач. - 2000. - № 2. -С. 9-10.
8. Сычев, ДА. Клиническая фармакогенетика : учебное пособие // Д.А. Сычев, Г.В. Раменская, И.В. Игнатьев, В.Г. Кукес ; под ред. акад. РАМН
B.Г. Кукеса и акад. РАМН Н.П. Бочкова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 111, 248.
9. Шляхто, Е.В. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни / Е.В. Шляхто, А.О. Конради // Артериальная гипертензия. -2002. - Т. 4, № 3.
10. Baker, M. The C-532T polymorphism of the angiotensinogen gene is associated with pulse pressure: A possible explanation for heterogeneity in genetic association studies of AGT and hypertension / M. Baker, T. Rahman, D. Hall [et al.] // Int. J. Epidemiol. - 2007. - Vol. 36, № 6. - P. 1356-1362.
11. Hajjar, I.M. Impact of diet on blood pressure and age-related changes in the US population: analysis of NHANES III / I.M. Hajjar, C.E. Grim, V. George [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2001. -Vol. 161. - P. 589-593.
12. Higashi, Y. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases / Y. Higashi, K. Noma, M. Yoshizumi [et al.] // Circ. J. - 2009. - Vol. 73, № 3. - P. 411-418.
13. Kunz, R. Association between the angiotensinogen 235T variant and essential hypertension in whites: a systematic review and methological appraisal / R. Kunz, R. Kreutz, J. Beige [et al.] // Hypertension. - 1997. - Vol. 30. -Р. 1331-1337.
14. Kupari, M. Associations between human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and left ventricular size, mass and function / M. Kupari, A. Hautanen, L. Lankinen // Circulation. - 1998. - 97. - Р. 569-575.
15. Luft, F.C. Salt sensitivity and resistance of blood pressure. Age and race as factors in physiological responses / F.C. Luft, J.Z. Miller,
C.E. Grim [et al.] // Hypertension. - 1991. -Vol. 17 (Suppl.1). - Р. 1102-1108.
16. Mom, T. Genetic variations related to hypertension: a review / T. Mom, K.A. Al Balushi // J. Hum. Hypertens. - 2005. - Vol. 19, № 1. -P. 7-19.
17. Motawi, T. Endothelial nitric oxide synthase and angiotensinogen gene polymorphism in coronary artery diseases in Egypt / T. Motawi, O. Shaker, M. Taha et al.// Angiology. - 2011. -Vol. 62, № 2. - P. 191-197.
18. Rankinen, T. AGT M235T and ACE ID polymorphisms and exercise blood pressure in the HERITAGE Family Study / T. Rankinen, J. Gagnon, L. Perusse [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circul. Physiol. - 2000. - Vol. 279, № 1. -P. H368-H374.
19. Saeed, M. Association of ACE polymorphism with left ventricular hypertrophy / M. Saeed,
S. Siddiqui, A. Khan [et al.] // Neuroendocrinol. Letters. - 2005. - Vol. 26, № 4. - P. 393-396.
20. Stavroulakis, G.A. Predicting response to chronic antihypertensive treatment with fosinopril: the role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism / G.A. Stavroulakis, T.K. Makris, P.G. Krespi [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2000. - Vol. 14, № 4. -P. 427-432.
А.М. Сироткина Тел.: 8-485-279-29-75
e-mail: [email protected], [email protected]
