CC BY
49
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-2-46-49
УДК 616.12-008.331.1-085
АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ В ГРУППЕ ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА В СВЯЗИ С ПОЛИМОРФИЗМОМ ГЕНОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Костюченко1 Г.И., Вьюн2 О.Г., Костюченко3 Л.А.
1КГБУЗ краевая клиническая больница, г. Барнаул, Российская Федерация 2ФКУЗ «МСЧ МВД России по Алтайскому краю», г. Барнаул, Российская Федерация 3ФГБОУ ВО Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул, Российская Федерация
Аннотация. Актуальность. Артериальная гипертензия является одним из ключевых факторов в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Несмотря на значительные успехи в лечении АГ, риск возникновения сердечно-сосудистых событий во многих случаях не снижается даже при достижении «целевых» значений АД. Ряд исследователей обращает внимание на возможное влияние генетических факторов на патогенез АГ.
Цель исследования. Провести сравнительный анализ эффективности гипотензивной терапии в группе молодых пациентов с артериальной гипертензией с учетом полиморфизма генов, ассоциированных с артериальной гипертензией. Материалы и методы. Обследовано 89мужчин (средний возраст 33,4±2,9 года) с верифицированным диагнозом артериальной гипертензии 1-2 степени (АГ), получавших в качестве антигипертензивной терапии лозартан. Методом ПЦР анализировали полиморфизмы: ген ЛОВ1-а-аддуктин (полиморфизм 1378 О> Т (О1у4б0Тгр); ген ангиотензиногена (полиморфизм ЛОТ 704 Т>С (Ме1235ТНг); ген рецептора 1 типа для ангиотензина II (ЛОТЯ1 11ббЛ>С); ген рецептора 2 типа для ангио-тензина II (ЛОТЯ2 1675 О> Л); ген альдостеронсинтетазы (СУР11В2 -344 С> Т); ген бета 3 субъединицы О-белка (ОМВ 825С> Т); гены Ш-синтазы (N083 -786 Т>С и N083 894 О> Т (О1у298Л$р).
Результаты. В группе пациентов, не достигших «целевых» показателей АД достоверно чаще, выявлялись гомозиготные мутации в гене ЛВБ-а-аддуктина 1378 О> Т, гене ангиотензиногена ЛОТ 521 С> Т, гене рецептора 1 типа для ангиотензина IIЛОТЯ1 11ббЛ>С, гене синтазы окиси азота N083-894 О> Т) по сравнению с группой пациентов, у которых были достигнуты «целевые» цифры АД.
Заключение. Полученные нами результаты могут свидетельствовать о возможном влиянии гомозиготных мутаций в исследуемых генах на эффективность гипотензивной терапии в группе пациентов не достигших целевых значений АД. Ключевые слова: артериальная гипертензия, генетические полиморфизмы, молодой возраст, «целевые» значения АД.
Введение. Артериальная гипертензия (АГ) является одним из важнейших факторов, определяющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, в том числе инфаркта миокарда и ишемического инсульта [1]. Несмотря на внедрение в клиническую практику все более совершенных лекарственных препаратов у 30-40% пациентов не удается достигнуть «целевых» значений артериального давления (АД) [2]. Ряд авторов указывает на возможное участие различных генных полиморфизмов в патогенезе АГ [3].
Цель исследования. Провести анализ эффективности гипотензивной терапии в группе молодых пациентов с АГ с учетом полиморфизма генов, ассоциированных с артериальной гипертензией.
Материалы и методы. В исследование были включены 89 мужчин с верифицированным диагнозом АГ
1-2 степени с средним возрастом 33,4±2,9 года. Длительность заболевания составляла в среднем - 3,3±1,6 года. Все пациенты в качестве гипотензивной терапии получали лозартан в дозировке 50-100 мг/сут., не менее 1 года на момент исследования. Эффективность гипотензивной терапии оценена с использованием рекомендаций Европейского общества по гипертонии/Европейского общества кардиологов (ESH/ESC) [4].
В зависимости от эффективности лечения обследованные пациенты были разделены на 2 подгруппы. В первую подгруппу вошли пациенты, у которых в процессе лечения уровень АД достиг целевых показателей, в среднем систолическое АД (САД) составило 128,2 ±8,1 мм рт. ст., диастолическое аД (ДАД) 82,9 ±4,4 мм рт.ст.). Во вторую подгруппу вошли пациенты, у которых АД в процессе лечения не достигло «целевых» значений (в среднем САД 157,8 ±12,3 мм рт. ст. и ДАД 95,6 ±5,4 мм рт. ст.)
Генные полиморфизмы оценивали методом ПЦР, используя диагностические наборы фирмы «ДНК-Технология» (РФ). Анализировали следующие полиморфизмы: ген АОБ1-а-аддуктин (полиморфизм 1378 G> Т ^1у460Тгр); ген ангиотензиногена (полиморфизм AGT 704 Т>С (Met235Thr); ген рецептора 1 типа для ангиотензина II (AGTR1 1166А>С); ген рецептора 2 типа для ангиотензина II (AGTR2 1675 G> А); ген аль-достеронсинтетазы (CYP11B2 -344 С> Т); ген бета 3 субъединицы G-белка (GNB 825С> Т); гены N0-синтазы (N0S3 -786 Т>С и N0S3 894 G> Т (Gly298Asp). Для получения более объективной информации о связи исследуемых генетических полиморфизмов с эффективностью гипотензивной терапии в статистический анализ были включены только пациенты с гомозиготным вариантом полиморфизма, а в группу сравнения вошли пациенты с «диким типом» и гетерозиготным вариантом мутации.
Частота исследуемых полиморфизмов в группе здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу с исследуемой группой пациентов молодого возраста с артериальной гипертензией, была любезно предоставлена сотрудниками научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины - филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук.
Полученные результаты обработаны непараметрическим методом с вычислением критерия X2 с использованием таблиц сопряженности с помощью программы STATISTICA 6.0. Достоверным считалось значение р <0,05.
Результаты и обсуждение. В таблице 1 представлена частота генных полиморфизмов в группе молодых пациентов с артериальной гипертензией в сравнении с контролем.
Таблица 1
Частота генных полиморфизмов в группе пациентов молодого возраста с артериальной гипертензией в
сравнении с контрольной группой
Варианты полиморфизмов Группа пациентов молодого возраста с АГ (n - 89) Контрольная группа (n - 150) Кси-квадрат р
Группа полиморфизмов генов ангиотензина II и рецепторов 1 и 2 типа к генов ангиотензину II
AGT 704 T>C TT+TC 66 120 0,58 0,447
CC 23 30
AGT 521 C>T CC+CT 87 146 0,04 0,841
TT 2 4
AGTR1 1166 A>C AA+AC 78 134 0,16 0,689
CC 11 16
AGTR2 1675 G>A GG+GA 46 80 0,03 0,873
AA 43 78
Группа полиморфизмов генов NO-синтазы
NOS3 -786 T>C TT+TC 50 105 4,68 0,030*
CC 39 45
NOS3 894 G>T GG+GT 84 138 0,48 0,488
TT 5 12
Группа полиморфизмов генов бета 3 субъединицы G-белка, аддуктина и альдостеронсинтетазы
GNB3 825 C>T CC+CT 80 136 0,04 0,843
TT 9 14
ADD1 1378 G>T GG+GT 84 145 0,73 0,393
TT 5 5
CYP11B2 - 344 C>T CC+CT 51 104 3,55 0,059
TT 38 46
Примечание: *р <0,05 в сравнении с соответствующими контрольными значениями.
Как видно из таблицы 1, в группе пациентов молодого возраста с артериальной гипертензией гомозиготная мутация в гене NO-синтазы NOS3 -786 T>C встречалась достоверно чаще по сравнению с контролем, что может свидетельствовать о патогенетической значимости полиморфизма в формировании артериальной
гипертензии. Подобную точку зрения высказывает ряд авторов [5,6].
В таблице 2 представлено распределение генных полиморфизмов в группе пациентов молодого возраста с артериальной гипертензией с учетом достижения «целевых» значений АД.
Таблица 2
Сравнительный анализ генных полиморфизмов в группе пациентов молодого возраста с артериальной гипертензией в зависимости от достижения «целевых» значений АД
Варианты полиморфизмов Группа, достигшая «целевых» значений АД (n - 66) Группа, не достигшая «целевых» значений АД (n - 23) Кси-квад-рат р
Группа полиморфизмов генов ангиотензина II и рецепторов 1 и 2 типа к генов ангиотензину II
AGT 704 T>C TT+TC 51 15 1,29 0,255
CC 15 8
AGT 521 C>T CC+CT 66 21 5,87 0,015*
TT 0 2
AGTR1 1166 A>C AA+AC 61 17 5,40 0,020*
CC 5 6
AGTR2 1675 G>A GG+GA 36 10 0,84 0,360
AA 30 13
Группа полиморфизмов генов NO-синтазы
NOS3 -786 T>C TT+TC 40 10 2,03 0,154
CC 26 13
NOS3 894 G>T GG+GT 65 19 8,11 0,004*
TT 1 4
Группа полиморфизмов генов бета 3 субъединицы G-белка, аддуктина и альдостеронсинтетазы
GNB3 825 C>T CC+CT 61 19 1,81 0,178
TT 5 4
ADD1 1378 G>T GG+GT 64 20 3,23 0,072
TT 2 3
CYP11B2 - 344 C>T CC+CT 39 12 0,33 0,563
TT 27 11
Примечание: *р <0,05 в сравнении с соответствующим контрольным значением.
Как видно из таблицы 2, в группе пациентов, не достигших «целевых» значений АД достоверно чаще, встречаются гомозиготные мутации в генах ангиотен-зина II (AGT 521 С> Т), рецептора ангиотензина II 1 типа (AGTR1 1166 A>C), Ш-синтазы (NOS3 894 G> Т). Таким образом, как показывает наше исследование, эффективность гипотензивной терапии может зависеть от исходно измененного метаболизма ряда БАВ, участвующих в патогенезе АГ. Выводы:
1. В группе пациентов молодого возраста с АГ достоверно чаще выявляется гомозиготная мутация в гене Ш-синтазы (NOS3 -786 Т>С).
2. В группе пациентов, не достигших «целевых» значений АД на фоне проводимой гипотензивной терапии, достоверно чаще выявляются гомозиготные мутации в генах ангиотензина II (AGT 521 C> T), рецептора ангиотензина II 1 типа (AGTR1 1166 A>C), NO-синтазы (NOS3 894 G> T) по сравнению с группой пациентов, у которых АД достигло «целевых» значений.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Oparil S., Amin Zaman М., Calhoun D. Pathogenesis of hypertension // Annals of Internal Medicine. 2003. № 139. Р. 761-776. (DOI 10.7326/0003-4819-139-9-20031104000011)
2 Calhoun D.A., Jones D., Textor S. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research // Hypertension. 2008. № 6(56). P. 1403-1419. (DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.189141)
[3] Fromm M.F., Schmidt B.M., Pahl A. CYP3A5 genotype is associated with elevated blood pressure // Pharmacogenetic Genomics. 2005. № 10 (15). P. 737-741. (DOI: 10.1097/01.fpc.0000175599.49764.98)
[4] Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., et all. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European
Society of Cardiology // Journal of Hypertension. 2013. 31 (7). P. 1281-1357.
[5] Fernández-Llama P., Poch E., Oriola J. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms in essential hypertension. Relation with target organ damage // American Journal Hypertensions. 1998. № 4 (11). P. 439-444.
[6] Tiret L., Rigat B., Visvikis S. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels // American Journal Human Genetics. 1992. № 1 (51). P. 197-205.
THE ANALYSIS OF THE EFFICIENCY OF HYPOTENSIVE THERAPY IN THE GROUP OF YOUNG PATIENTS ON THE BACKGROUND OF GENETIC POLYMORPHISM ASSOCIATED WITH ARTERIAL HYPERTENSION
Kostyuchenko1 G.I., Vyun2 O.G., Kostyuchenko3 L.A.
1Regional clinical hospital, Barnaul, Russian Federation 2Medical & sanitary hospital of the ministry of internal affairs of Russia in Altai region Krai, Barnaul, Russian Federation
3Altai state medical university, Barnaul, Russian Federation
Annotation. Topicality. Arterial hypertension is one of the key factors in the development of cardio-vascular complications. In spite of a considerable success in the treatment ofAH, in many cases, the risk of cardio-vascular events does not decrease even upon reaching AH "target" values. A number of researchers give attention to possible influence of genetic factors on AH pathogenesis. Research objective. To conduct comparative analysis of the efficiency of hypotensive therapy in the group of young patients on the background of genetic polymorphism associated with arterial hypertension.
Materials and methods. There were examined 89 men (average age 33,4±2,9 years) with verified diagnosis of 1-2 degree arterial hypertension (AH) receiving losartan as antihypertensive therapy. Polymorphisms were analyzed by means of PCR: ADD1-a-adducin gene (polymorphism 1378 G >T (Gly460Trp); angiotensinogen gene (polymorphism AGT 704 T >C (Met235Thr); type I receptor gene for angiotensin II (AGTR1 1166 A >C); type II receptor gene for angiotensin II (AGTR2 1675 G >A); aldosteronsynthetase gene (CYP11B2 -344 C >T), Gprotein subunit beta 3 gene (GNB 825C > T), NO synthase genes (NOS3 -786 T >C and NOS3 894 G >T (Gly298Asp).
Results. In the group of patients, who hadfailed to reach "target" values of AH, homozygous mutations in ADD1-a-adducin gene1378 G>T, angiotensinogen geneAGT 521 C >T, type I receptor gene for angiotensin IIAGTR1 1166 A >C, nitrogen oxide synthase gene NOS3-894 G >T were revealed significantly more frequently in comparison with the group ofpatients, who had reached "target" AH values.
Conclusion. The obtained results indicate possible influence of homozygous mutations in the studied genes on the efficiency of hypotensive therapy in the group of patients, who had failed to reach "target" values of AH. Key words: arterial hypertension, genetic polymorphisms, young age, "target" AH values.
REFERENCES
[1] Oparil S., Amin Zaman M., Calhoun D. Pathogenesis of hypertension. Annals of Internal Medicine. 2003; 139: 761776. (in English) (DOI 10.7326/0003-4819-139-9200311040-00011)
[2] Calhoun D.A., Jones D., Textor S. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension. 2008; 6(56): 1403-1419. (in English) (DOI: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.108.189141)
[3] Fromm M.F., Schmidt B.M., Pahl A. CYP3A5 genotype is associated with elevated blood pressure. Pharmacogenetic Genomics. 2005; 10 (15): 737-741. (in English) (DOI: 10.1097/01.fpc.0000175599.49764.98)
[4] Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., et all. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology. Journal of Hypertension. 2013; 31 (7): 1281-1357. (in English)
[5] Fernández-Llama P., Poch E., Oriola J. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms in essential hypertension. Relation with target organ damage. American Journal Hypertensions. 1998; 4 (11): 439-444. (in English)
[6] Tiret L., Rigat B., Visvikis S. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. American Journal Human Genetics. 1992; 1 (51): 197-205. (in English)
—---
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
~ 49 ~
