CC BY
59
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ПОЛИМОРФНОГО МАРКЕРА ГЕНА SLCO1B1 У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРЛИПИДЕМИЕЙ И НЕКОТОРЫХ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
© Сироткина А.М. , Хохлов А.Л. , Могутова И.С. , Воронина Е.А. , Царева И.Н.
Ярославская государственная медицинская академия МЗ РФ, г. Ярославль
Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль ОАО «РЖД», г. Ярославль
В настоящее время многочисленные исследования направлены на определение диапазона генов как возможных дополнительных факторов риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии (АГ). Использование статинов и антигипертензивных лекарственных средств не вызывает сомнений. Эффективность и безопасность применения данных лекарственных средств (ЛС) генетически детерминирована и зависит от генов, продукты которых участвуют в осуществлении фармакокинетических и фармакодинамических процессов. Носительство аллельного варианта SLCO1B1 ассоциируется с высоким риском развития миалгии, миопатии, вплоть до рабдомиолиза. В исследование включили 389 пациентов в возрасте 52,47 ± 12,27 лет с гиперлипидемиями IIa и IIb типов по Фредриксону, которым провели определение однонуклео-тидных полиморфизмов гена SLCO1B1 Val174Ala. У 121 пациента с АГ и гиперлипидемией изучали полиморфизм генов ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521, AGTR1: 1166, AGTR2: 1675, CYP11B2: 344, GNB3: 825, NOS3: 786, NOS3: 894. Полиморфизм гена SLCO1B1 Val174A (ТС+СС) выявлен в 33%, генотип ТС имел место в 29%, а генотип СС - в 4% случаев, что ассоциируется с повышенным риском развития миопатии при применении высоких доз статинов. У пациентов с АГ частота встречаемости полиморфизмов генов, ответственных за развитие АГ, высока и составляет от 31 до 84%. У пациентов с гиперлипидемией, АГ и атеросклерозом сосудов достоверно чаще зарегистрирован полиморфизм генов AGTR1: 1166 (AC+CC), AGT: 521 (CT+TT) и CYP11B2: 344 (CT+TT).
Ключевые слова фармакогенетическое тестирование, полиморфизм генов, SLCO1B1 Val174Ala, ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521, AGTR1 : 1166, AGTR2: 1675, CYP11B2: 344, GNB3: 825, NOS3: -786 и NOS3: 894.
Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания продолжают оставаться главной причиной смертности в мире. Необходимость использования статинов и антигипертензивных ЛС не вызывает сомнений. Однако их эффективность и безопасность существенно отличается у разных паци-
ентов. Главным образом это межличностное различие может быть объяснено наследственными факторами. Индивидуализированный подход к выбору ЛС и их доз позволяет прогнозировать эффективность и безопасность терапии [1]. Генетически детерминированный фармакологический ответ пациента зависит от генов, продукты которых участвуют в осуществлении различных фармакокинетических и фармакодинамических процессов [1]. Ген SLCO1B1 кодирует полипептид, транспортирующий органические анионы, участвующий в выведении статинов печенью в желчь [2]. Носительство аллельного варианта SLCO1B1 ассоциируется с высоким риском развития миалгии, миопатии, вплоть до рабдомиолиза, при применении статинов в высоких дозах [6, 7]. У пациентов - носителей (как гетерозиготных, так и гомозиготных) аллельного варианта SLCO1B1 миопатия при применении статинов в высоких дозах встречается в 60 % случаях [6;7].
Частота выявления полиморфизма гена SLCO1B1 (ТС + СС) в российской популяции по данным разных авторов составляет от 30 до 45 % [4, 5, 8]. В других европейских этнических группах - от 8 до 20 %. Применение фар-макогенетического тестирования позволит заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, определять тактику ведения пациентов, персона-лизированно подходить к выбору ЛС и режиму его дозирования [2]. Про-грессирование АГ и ее осложнений связано с воздействием различных факторов риска (ФР), модификация которых на фоне стабилизации артериального давления (АД) приводит к органопротекции и снижению числа сердечно-сосудистых катастроф. Однако нередко прогрессирование изменений в органах-мишенях наблюдается при целевом контроле АД и при отсутствии традиционных ФР. В этой связи в настоящее время многочисленные исследования направлены на определение диапазона генов как возможных дополнительных ФР развития и прогрессирования АГ.
Цель исследования: определить частоты генотипов по аллельному варианту SLCO1B1 Val174Ala, а также частоты встречаемости полиморфизмов генов ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521, AGTR1: 1166, AGTR2: 1675, CYP11B2: -344, GNB3: 825, NOS3: -786 и NOS3: 894 у российских пациентов с гиперлипидемией и АГ.
Материалы и методы. Исследование проводилось на базе Дорожной клинической больницы г. Ярославля и Ярославской государственной медицинской академии в 2012-2013 гг. В исследование было включено 389 пациентов в возрасте 52,47 ± 12,27 лет (238 мужчин, 151 женщина) с гиперлипи-демиями IIa и IIb типов по Фредриксону, которым определяли полиморфизм гена SLCO1B1 Val174Ala с использованием набора реагентов «SNP-экспресс» методом ПЦР в реальном времени при помощи амплификатора IQ 5 (фирма Bio-Rad). У 121 пациента с гиперлипидемией и АГ изучали полиморфизм генов ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521, AGTR1: 1166, AGTR2: 1675, CYP11B2: -344, GNB3: 825, NOS3: -786, NOS3: 894 методом ПЦР в
реальном времени при помощи амплификатора IQ 5 (фирма Bio-Rad) с использованием набора реагентов «SNP-экспресс». Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 10, Medcalc. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05 (р -достигнутый уровень значимости). При описании генетической структуры использовали тестирование на соответствие распределению генотипов равновесию Харди-Вайнберга (анализ распределения частот аллелей и генотипов в данном исследовании соответствовало теоретически ожидаемому распределению).
Результаты. Выявлен полиморфизм гена SLCO1B1 Val174A (ТС + СС) у 127 человек (32,65 %). Из них генотип ТС имел место у 113 пациентов (29,05 %), а генотип СС - у 14 пациентов (3,6 %), что ассоциируется с повышенным риском развития миопатии при применении высоких доз стати-нов и требует коррекции максимальной дозы, которая должна быть ниже по сравнению с носителями генотипа ТТ (рис. 1).
4%
I TT Нормогомозигота ■ ТС Гете роз и гота СС Мутация гомозигота
Рис. 1. Частота полиморфизма гена SLCO1B1 Val174A в группе с гиперли-пидемией IIa и IIb типов по Фредриксону (n = 389)
Пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа - с доказанным атеросклерозом сосудов по данным УЗДГ, 2 группа - без атеросклероза сосудов по данным УЗДГ (табл. 1).
Таблица 1
Характеристика пациентов в группе с гиперлипидемией
Общая Группа Группа 1 Группа 2
Количество пациентов 389 177 212
% от общего числа пациентов 100 45,50 54,50
Средний возраст (годы) 52,47 ± 12,27 57,43 ± 7,84 47,96 ± 11,34
мужчины (количество/%) 238 (61,18 %) 106 (59,89) 132 (62,26)
женщины (количество/%) 151 (38,82 %) 71 (40,11 %) 80 (37,73 %)
ХС ЛПНП (среднее значение ммоль/л) 3,36 ± 0,84 3,57 ± 0,71 3,31 ± 0,88
У пациентов общей, 1 и 2 группы определяли частоту полиморфизма гена SLCO1B1 Val174A (ТС+СС), которая составила 32-33 % и достоверно в группах не отличалась (рис. 2).
Рис. 2. Частота выявления полиморфизма гена SLCO1B1 Уа1174Л1а у пациентов с гиперлипидемией в группах
У 121 пациента с гиперлипидемией и АГ провели тестирование генов, ответственных за развитие АГ: АББ1: 1378, АвТ: 704, АвТ: 521, АвТЮ: 1166, АОТИ2: 1675, СУР11Б2: 344, вШ3: 825, N083 : 786 и N083: 894, характеристика которых представлена в табл. 2.
Таблица 2
Характеристика пациентов группе с гиперлипидемией и АГ
Группа с гиперлипидемией и АГ
Пациенты (количество) 121
Средний возраст (годы) 45,51 ± 11,24
Мужчины (количество/%) 238 (61,18 %)
Женщины (количество/%) 151 (38,82 %)
ХС ЛПНП (среднее значение ммоль/л) 3,36 ± 0,85
Встречаемость полиморфизма анализируемых генов составила от 31 до 84 % (рис. 2).
Рис. 2. Частота встречаемости полиморфизмов генов, ответственных за развитие АГ, в группе с гиперлипидемией и АГ
Достаточно частая встречаемость полиморфизма анализируемых генов (от 31 до 84 %) у пациентов с АГ может рассматриваться дополнительным
фактором стратификации риска и аргументом для проведения фармакогене-тического тестирования с целью персонализированнрого подбора антиги-пертензивной терапии.
В дальнейшем пациентов с гиперлипидемией и АГ, которым проводилось определение полиморфизма генов, ответственных за развитие АГ, разделили на две группы: 1 группа - с атеросклерозом сосудов по данным УЗДГ, 2 группа - без атеросклероза сосудов по данным УЗДГ (табл. 3).
Таблица 3
Характеристика пациентов с гиперлипидемией и АГ в группах
группа 1 группа 2
Количество пациентов 25 96
% от общего числа пациентов 20,66 79,34
Средний возраст (годы) 50,46 ± 11,54 45,25 ± 11,43
Мужчины (количество/%) 19 (76 %) 84 (87,5 %)
Женщины (количество/%) 6 (24 %) 12 (12,5 %)
ХС ЛПНП (среднее значение ммоль/л) 3,68 ± 0,90 3,28 ± 0,86
У пациентов с гиперлипидемией и АГ сравнили частоту встречаемости генов, ответственных за развитие АГ в 1 и 2 группе. В 1 группе достоверно чаще зарегистрирован полиморфизм генов АвТШ: 1166 (АС+СС), АвТ: 521 (СТ+ТТ) и СУР11В2: 344 (СТ+ТТ; рис. 3).
Рис. 3. Частота встречаемости полиморфизмов генов, ответственных за развитие АГ у пациентов с гиперлипидемией и АГ в группах
Выявление полиморфизма указанных генов у пациентов с гиперлипи-демией и АГ может служить основанием для более агрессивной терапии с целью максимальной органопротекции.
Далее в 1 и 2 группах у пациентов с полиморфизмом генов, ответственных за развитие АГ определили частоту встречаемости полиморфизма гена SLCO1B1 Val174A (рис. 4).
Рис. 4. Частота встречаемости полиморфизма гена SLCO1B1 Val174A в группах с полиморфизмом генов, ответственных за развитие АГ
Частота выявления полиморфизма гена SLCO1B1 Val174A в группах с полиморфизмом генов, ответственных за развитие АГ, составляет от 16 до 46 % и достоверно не отличается в 1 и 2 группах. Достаточно высокая встречаемость полиморфизма гена SLCO1B1 Val174A в различных группах может также говорить о воспроизводимости признака в популяции и необходимости генетического тестирования перед началом терапии высокими дозами статинов.
Выводы. Полиморфизм гена SLCO1B1 выявлен в 33 % случаев в различных группах пациентов. Генотип ТС имел место в 29 %, а генотип СС -в 4 % случаев, что ассоциируется с повышенным риском развития миопатии при применении высоких доз статинов и требует коррекции максимальной дозы. Доза статина при генотипе ТС составляет ^ от терапевтической; СС -У от терапевтической [3]. У пациентов с АГ частота встречаемости полиморфизмов генов, ответственных за развитие АГ, высока и составляет от 31 до 84% и может служить дополнительным фактором стратификации риска. У пациентов с гиперлипидемией, АГ и атеросклерозом сосудов по данным УЗДГ достоверно чаще зарегистрирован полиморфизм генов AGTR1: 1166 (AC+CC), AGT: 521 (CT+TT) и CYP11B2: -344 (CT+TT). Наличие полиморфизма указанных генов у пациента с АГ может служить основанием для более агрессивной терапии с целью максимальной органопротекции.
Список литературы:
1. Клиническая фармакогенетика / Д.А. Сычев, И.В. Игнатьев, Г.В. Ра-менская, В.Г. Кукес; под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. - М.: ГЭОТАР-МЕ-ДИА, 2007. - 248 с.
2. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины / В.Г.Кукес, С.В.Грачев, Д.А.Сычев, Г.В. Раменская - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 304 с.
3. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практикующих врачей) / Д.А. Сычев. - М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2011. - 26 с.
4. Частота генотипов по аллельному варианту SLCO1B1*5, ассоциированному с высоким риском развития миопатий при применении статинов, у российских пациентов с гиперлипидемиями / Д.А. Сычев, А.В. Корж, А.В. Грачев, Г.П. Князева // Биомедицина. - 2011. - № 4. - С. 135-137.
5. Фармакогенетическое тестирование по аллельному варианту SLCO1B1*5: значение для персонализации дозирования статинов у пациентов с гиперлипидемиями / А.М. Воскобойников, А.В. Грачев, Г.П. Князева, Д.А. Сычев // Клиническая фармакология ID: 2013-04-213-A-2861.
6. Search Collaborative Group, Link E, Parish S et al.: SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy - a genomewide study // N. Engl. J. Med. - 2008. -№ 359(8). - Р. 789-799.
7. James J DiNicolantonio: CoQ10 and L-carnitine for Statin Myalgia? // Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2012. - № 10 (10). - Р. 1329-1333.
8. Sirotkina А., Khokhlov A., Voronina E. Prevalence of Gene Polymorphism SLCO1B1 in Patients with Dyslipidemia and Systemic Atherosclerosis in Russian Population // Clinical Therapeutics. - 2013. - Vol. 35, Issue 8, Supplement. - P. 67.
