CC BY
22
УДК 616.379-008.64-06-037:616-018.74-008 DOI: 10.22141/2224-0721.14.7.2018.148773
Зяблiцев С.В.1, Чернобривцев О.П.1, Зяблiцев Д.С.2
1 Нац1ональний медичний университет ¡мен10.О. Богомольця, м. Кив, Украна
2 Кишський медичний университет, м. Кив, Украна
Показники ендотелiальноï дисфункцп при цукровому дiабетi 2-го типу як визначальш чинники розвитку ускладнень
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(7):661-667. doi: 10.22141/2224-0721.14.7.2018.148773
Резюме. Актуальнють. Для з'ясування патогенетичноÏ ролi основних. чинниюв, що в'щображають роз-виток ендотел'шльно)' дисфункцп (ЕДФ), була зроблена спроба у рамках одного досл'щження розрахувати Ïx вплив на розвиток судинних ускладнень цукрового диабету (ЦД) 2-го типу. До числа таких, показниюв увйшли ендотел'м-1 (ЕТ-1), фактор некрозу пухлини (TNF-a) та д':енов'1 кон'югати (ДК). Також було обрано два зах.исн'1 фактори — оксид азоту (NO) i ендотел':альна NO-синтаза (eNOS). Мета досл1дження: вивчити вплив показниюв ЕДФ при ЦД 2-го типу на розвиток його ускладнень. Матер'али та методи. До досл'щ-ження залучено дан 152 хворих на ЦД 2-го типу, вЫ па^енлв становив в'щ 34 до 80 роюв, у середньому 53,9 ± 8,4 року. Ж'мок було 95 (62,5 %), чоловЫв — 57 (37,5 %). В'щпов'щно до клiнiчниx рекомендацй, за результатами клнко-лабораторних обстежень визначали наявнсть ретинопати, нефропати за рiвнями Mi-кроальбум'нури та швидкост клубочковоÏ ф'тьтраци (ШКФ), сенсорноÏ полнейропати, макроанпопатй ниж-н'х. юнщвок та артер'альноÏ ппертензи. У плазмi кров'1 ¡муноферментним i б 'юх'ш 'нним методами визначали вм'ют чинниюв ЕДФ. Для математичноÏ обробки отриманих даних використовували програму Statistica 10 (StatSoft, Inc., США), пакет GLZ. Результати. На наявнсть ретинопатй' сильно впливав р'1вень у кров'1 ЕТ-1 (ß = 3,1; р = 2,77Е-05), а також TNF-a (ß = 0,019; р = 0,050). На наявнсть макроанпопатй нижн'х. юнщвок — р'1вень в кров'1 NO (ß = 27,5; р = 0,021) i TNF-a (ß = -0,48; р = 0,017). Для полiнейропатi'Ïзначущим виявився тльки один показник — ЕТ-1 (ß = 1,8; р = 0,016). На наявнсть нефропати за ШКФ впливали р'1вн'1 у кров'1 ЕТ-1 (ß = 2,7; р = 7,58Е-07) i TNF-a (ß = 0,013; р = 0,047). Розвитку нефропати за м'1кроальбум'1нур '1ею спри-яв ЕТ-1 (ß = 4,5; р = 0,043). На наявнсть артер'альноÏ ппертензи впливали ЕТ-1 (ß = 1,69; р = 2,54Е-04) i TNF-a (ß = 0,017; р = 0,014). Шляхом багатофакторно)' лопстичноÏ регресп побудован модел'1 прогнозуван-ня ймов'рност'! розвитку ускладнень ЦД 2-го типу на п'щставнi вивчених чинниюв ЕДФ. Ус модел'1 адекватн i мають високий р '1вень прогностичноÏ точност (60,5-90,8 %). Висновки. На розвиток ускладнень ЦД 2-го типу по-р'зному впливали чинники ЕДФ: ЕТ-1 безпосередньо впливав на розвиток ус':х. ускладнень (окр':м макроанпопатй нижн'х. к'1нц'1вок); TNF-a здйснював вплив на розвиток ретинопатй, нефропати за ШКФ i артерiально'Ï ппертензи; накопичення у кров '1 NO сприяло розвитку макроанпопатй нижн 'х. кн^вок. Ключовi слова: цукровий диабет 2-го типу; ускладнення; ендотел':альна дисфункц':я; ендотел'т-1; NO; TNF-a
Вступ
На сьогодш цукровий дiабет (ЦД) 2-го типу i дiабетичнi судинш ускладнення мають великий вплив на медико-демографiчнi показники, що пов'язано з ранньою швалщизащею i передчасною смертнютю населення в працездатному ввд [1—3]. З'ясування ролi судинного ендотелш призвело до
розвитку концепцИ ендотелiальноï дисфукцИ (ЕДФ) як вщображення порушення за патолопчних умов бар'ерно'^ трофiчноï, регуляторноï та шших функ-цш ендотелш [4, 5]. ЕДФ формуеться при запаленш судин, атеросклероз^ артерiальнiй ппертензИ (АГ), кардюмюпатИ, ретинопатИ, нейропатИ [6, 7]. Гшер-лiпiдемiя, гiперглiкемiя та iншi метаболiчнi чин-
© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Зяблщев Серпй Володимирович, доктор медичних наук, професор кафедри патофвюлопЬ Нацюнальний медичний ушверситет iменi О.О. Богомольця, бул. Т. Шевчен-ка, 13, м. Ки'Гв, 02000, УкраТна; e-mail: zsv1965@gmail.com, контактний тел.: +38 (050) 328-23-87.
For correspondence: Sergey Ziablytsev, MD, PhD, Professor at the Department of thepathophysiology, Bogomolets National Medical University, T. Shevchenko boulevard, 13, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: zsv1965@gmail.com, contact phone: +38 (050) 328-23-87.
ники ЦД призводять до розвитку ЕДФ i судинних ускладнень [8, 9].
Вщповщно до сучасних уявлень, тяжшсть пере-бiгу ЦД визначаеться саме наявшстю ускладнень [10]: легкий перебп визначаеться за вiдсутностi макро- i мiкросудинних ускладнень та полшейропатп; середнiй ступiнь тяжкостi — за наявност початко-вих стадiй ретино- i нефропатГi та полшейропатп; тяжкий перебп — за наявностi виражених стадш ретино- i нефропатп, вегетативно! полшейропатп та макроанпопатп.
На жаль, конкретш механiзми розвитку судинних ускладнень та !х патогенетичнi чинники на да-ний момент висвгглено недостатньо [5, 8, 9]. Також не з'ясовано, чому в одному випадку у хворого про-гресуе ретинопат1я, а у другому, в такого ж за клшь ко-лабораторними показниками хворого, прогресуе нефропатiя [1].
Отже, саме для з'ясування патогенетично! ролi основних чинникiв, що вщображають розвиток ЕДФ, була зроблена спроба у рамках одного досль дження розрахувати вплив таких чинникiв на розвиток судинних ускладнень ЦД 2-го типу. До числа таких показниюв було обрано вмют в кровi гормона ендотелш — ендотелшу-1 (ЕТ-1) (як потужного ен-догенного вазоконстриктора), фактора некрозу пух-лини а (Т№-а), що безпосередньо стосуеться розвитку запалення у ендотелп, та дiенових кон'югат (ДК), рiвень яких в кровi вiдображае активнють вшьнорадикальних процесiв [3, 9]. Також на про-тивагу !м було обрано два захисш фактори — оксид азоту (N0) — ендогенний активатор гуаншатцикла-зи, що запобпае вазоконтрикцп, та рiвень в кровi ендотелiально! М0-синтази (eN0S) [5].
Мета досЛдження — вивчити вплив показниюв ЕДФ при ЦД 2-го типу на розвиток його ускладнень.
Матерiали та методи
До дослщження залучено даш 152 хворих на ЦД 2-го типу, яю перебували на стащонарному лжу-ваннi у вщдГленш ендокринологп Донецького об-ласного клтчного територiального медичного об'еднання у 2013—2014 рр. та на базi Укра!нського науково-практичного центру ендокринно! хiрургli, трансплантацп ендокринних органiв i тканин МОЗ Укра!ни у 2015—2016 рр. Вж пацiентiв становив вiд 34 до 80 роюв, у середньому 53,9 ± 8,4 року. Ж1нок було 95 (62,5 %), чоловтв — 57 (37,5 %). За трива-лютю захворювання пацiенти розподiлилися таким чином: до одного року — 5 (3,3 %), вщ 1 до 3 роюв — 40 (26,3 %), вщ 4 до 5 роюв — 23 (15,1 %), вщ 6 до 7 роюв — 12 (7,9 %), вщ 8 до 10 роюв — 31 (20,4 %), вщ 11 до 15 роюв — 26 (17,1 %) i понад 15 роюв — 15 (9,9 %) хворих. У близьких родичiв ЦД 2-го типу було виявлено у 35 (23,0 %) хворих.
Вщповщно до клiнiчних рекомендацiй [2, 10], за результатами клшжо-лабораторних обстежень ви-значали наявнiсть ретинопатп, нефропатГ! за рiвня-ми альбумiнурГi та швидкост клубочково! фiльтрацГi (ШКФ), сенсорно! полшейропатп, макроанпопатп нижшх кiнцiвок та АГ. Зпдно iз клiнiчною класифь
кацieю [10], перший CTyniHb тяжкосп не був вияв-лений у жодного пащента, другий CTyniHb — у 120 (78,9 %) та третш стутнь — у 32 (21,1 %) хворих.
У плазмГ KpoBi iмyноферментним методом ви-значали вмiст чинникiв ЕДФ: ЕТ-1 (Biomedica Immunoassays, Австpiя), eNOS (BCM Diagnostics, США) i TNF-a (Bender Medsystems, Австр1я). 1н-тенсивнiсть забарвлення продукту ферментативно! реакцГ! к1льк1сно вимipювали на фотометpi PR2100 Sanofi Diagnostic Pasteur (Фpанцiя). Рiвень у кро-вi NO визначали за його кшцевим метаболiтом ш-тритом у реакцГ! Гриса спектрофометрично (спек-трофометр Specord, Нiмеччина) при довжинГ хвилГ 546 нм. РГвень ДК ненасичених жирних кислот визначали методом Z. Placer у модифжацГ! В.Б. Гаври-лова (1983).
Для статистично! обробки отриманих даних ви-користовували програму Statistica 10 (StatSoft, Inc., США). Для вГдбору показникГв ЕДФ, що впливають на наявнГсть ускладнень у хворих ЦД 2-го типу, а та-кож розробки математичних моделей прогнозування ймовГрносп розвитку цих ускладнень виконана сер1я багатофакторних логГстичних регресГйних розрахун-кГв з використанням пакета GLZ (StatSoft, Inc., США) в режимГ покрокового виключення предикторГв. Як предиктори використовували безперервнГ кГлькГсш значення ЕТ-1, NO, eNOS, TNF-a i ДК. Як залежна змшна для кожного рГвняння були використанГ бшо-мшальш категорГальнГ показники, якГ визначають наявнГсть або вщсутнють одного з дГабетичних ускладнень, таких як: ретинопатя, макроангюпатя нижнГх кГнцГвок, полшейропаля, нефропатя за ШКФ i за мжроальбумшурГею (МАУ), АГ. Вщсутнють усклад-нення презентовано категорГальним значенням N i Гндикаторним 0, а наявнГсть — Y i 1 вщповщно.
Результати
У табл. 1 наведет коефщГенти регресГ! i статис-тична значущють !х вГдмГнностей вщ нульово! гшо-тези, якГ були використанГ на етат вГдбору значу-щих предикторГв.
На наявнГсть ретинопатГ! ютотно впливав рГвень у кровГ ЕТ-1 (р = 3,1; р = 2,77Е-05), а також TNF-a (в = 0,019; р = 0,050). На наявнГсть макроанпопатп нижшх кшщвок сильно впливали рГвень в кровГ NO (в = 27,5; р = 0,021) i TNF-a (р = -0,48; р = 0,017). НаявнГсть вГд'емного знака свщчила про обернену залежшсть, тобто високий рГвень TNF-a запобпав розвитку макроангГопатГ! нижнГх кГнцГвок.
Для полГнейропатГ! значущим виявився тГльки один показник — ЕТ-1 (р = 1,8; р = 0,016). На наявнГсть нефропатГ! за ШКФ впливав рГвень у кровГ ЕТ-1 (р = 2,7; р = 7,58Е-07) i TNF-a (р = 0,013; р = 0,047). Розвитку нефропатГ! за МАУ сприяв ЕТ-1 (р = 4,5; р = 0,043). Два чинники — eNOS i ДК мали вщ'емш знаки регресГ!, тобто знижували стутнь нефропатГ! (вщповщно р = -0,01; р = 0,043 i р = -1,8; р = 0,463). На наявнГсть АГ впливав ЕТ-1 (р = 1,69; р = 2,54Е-04) i TNF-a (р = 0,017; р = 0,014). Вщ'емний коефГцГент регресГ! показав показник NO (р = -1,25; р = 0,015).
Такi результати дозволили зробити деяю уза-гальнення. По-перше, обранi чинники ЕДФ мали рiзний вплив на розвиток ускладнень ЦД 2-го типу. Так, ЕТ-1 безпосередньо впливав на розвиток вих ускладнень ЦД 2-го типу (о^м мжроангюпатп н1жних кiнцiвок). Отже, його можна було вважа-ти ключовим для розвитку дiабетичних судинних ускладнень. Серед шших факторiв було звернено увагу на Т№-а, який впливав на розвиток рети-нопатп, нефропатп за ШКФ i АГ. Накопичення у кровi N0 сприяло розвитку макроанпопатп ниж-нiх кiнцiвок.
По-друге, щодо деяких чинникiв ЕДФ спосте-рпалися вiд'eмнi значення коефiцieнтiв регресп. Так, прирют у кровi TNF-a був обернено зв'язаний
iз ступенем макроанпопатп нижшх кiнцiвок; рiвень ДК — iз ступенем нефропатп за МАУ, а рiвень N0 — iз ступенем АГ. Останнш факт можна пояснити за-хисною роллю N0 в розвитку АГ [5]. Вплив шших факторiв на перший погляд здаеться парадоксаль-ним. Доведено патогенетичне значення чинниюв ЕДФ, TNF-a i ДК [5, 9]. Отримаш результати ре-гресiйного аналiзу пiдтверджують таку думку. Наяв-нiсть обернених взаемозв'язкiв вказувала на бшьш складнi вiдношення чинниюв ЕДФ, що потребуе свого подальшого вивчення.
По-трете, звертае на себе увагу вщсутнють патогенного впливу ДК на розвиток ускладнень ЦД 2-го типу. Загальновизнаною е патогенетична роль вiльнорадикального окислення i, у тому числ^ пе-
Таблиця 1. Результати вДбору значущих предиктор'в (ß-коефiцieнти регресп i статистична значущсть ix вДмнностей вД нульовоi ппотези)
Змжж показники регресп ß ± SE Wald P
Залежн Предиктори
Наявнiсть ретинопатií ЕТ-1 3,077 ± 0,734 17,568 2,77E-05
NO -0,762 ± 0,632 1,451 0,228
eNOS 0,001 ± 0,004 0,078 0,779
TNF-a 0,019 ± 0,010 3,853 0,050
ДК -0,197 ± 0,463 0,181 0,671
Наявнiсть MaKpoaHrionaTii нижшх юнфвок ЕТ-1 -9,666 ± 5,247 3,394 0,065
NO 27,548 ± 11,900 5,362 0,021
eNOS 0,037 ± 0,026 1,968 0,161
TNF-a -0,481 ± 0,202 5,658 0,017
ДК -8,083 ± 0,512 2,405 0,121
Нaявнiсть пoлiнейpoпaтií ЕТ-1 1,817 ± 0,753 5,821 0,016
NO -0,325 ± 0,792 0,168 0,682
eNOS -0,005 ± 0,005 1,305 0,253
TNF-a 0,004 ± 0,012 0,125 0,723
ДК -1,007 ± 0,630 2,556 0,110
Нaявнiсть нефропатп за ШКФ ЕТ-1 2,747 ± 0,555 24,462 7,58E-07
NO -0,206 ± 0,472 0,190 0,663
eNOS 0,001 ± 0,003 0,052 0,820
TNF-a 0,013 ± 0,006 3,936 0,047
ДК -0,699 ± 0,449 2,425 0,119
Нaявнiсть нефpoпaтil за мiкpoaльбумiнуpieю ЕТ-1 4,468 ± 1,056 17,894 2,34E-05
NO -0,238 ± 0,910 0,068 0,794
eNOS -0,010 ± 0,005 4,085 0,043
TNF-a 0,012 ± 0,016 0,547 0,460
ДК -1,755 ± 0,639 7,542 0,006
Нaявнiсть apтеpiaльнol rinepTeH3ii ЕТ-1 1,693 ± 0,463 13,385 2,54E-04
NO -1,254 ± 0,517 5,894 0,015
eNOS 0,000 ± 0,003 0,009 0,925
TNF-a 0,017 ± 0,007 6,042 0,014
ДК -0,156 ± 0,423 0,137 0,711
Примтки: ß — коефiцieнт регресп; ± SE — стандартна похибка ß-коефiцieнтiв; Wald — показник Wald-статистики; р — значущсть вДмнност вД нульовоiппотези (прийнята, якщо р < 0,05).
рекисного окисления лшщв при ЦД 2-го типу [5]. Вщсутнють такого зв'язку, на наш погляд, вщобра-жала загальну закоиомiриiсть реакцИ — piBern ДК збiльшувався у першi п'ять роюв хвороби, пiсля чого лишався на стабiльио високому рiвиi [11]. Це могло свщчити про перебудову метаболiчиого гомеостазу на iишiй рiвень, з iитеисифiкацieю вiльиорадикаль-ного окислення.
На наступному етапi було побудовано логiстичиi регресшш моделi прогнозування розвитку усклад-нень та проведена оцiика кожиоï модель Це окре-ме дослщження включало три етапи: 1) розрахунок р-коефщенпв регресiйиих рiвияиь для вiдiбраиих предикторiв i вшьного показника; 2) ощнка адек-ватиостi моделi за результатами побудови кривих операцiйиоï характеристики (ROC); 3) знаходження адекватиоï точки вщсжання за ймовiриiсиою шкалою розвитку ускладнень.
Розрахунок р-коефщенпв регресiйиих рiвияиь для вiдiбраиих предикторiв та вiльиого показника наведений у табл. 2.
За вима ускладненнями було розраховано рiв-няння розрахунку ймовiриостi розвитку ретино-патп
макроанпопати нижн1х к1нц1вок
р(ш> = 1 / (1 + *
(5,873-2,711 *ЕТ1-0,012 *TNFa
(1)
- (АНК)
= 1 /(1 + (¿29,731 - 7.352NO + 0,140 *TNF-a)) (2)
де Р(АНК) — ймов1рн1сть розвитку дiабетичноï макроанпопати нижнiх кiнцiвок; NO — вмют в кро-Bi оксиду азоту (мкмоль/л); TNF-a — вмют в кровi фактора некрозу пухлини (пг/мл);
полiнейропатiï
(ПНП)
= 1 / (1 + ¡/1,639 - 1,661ЕТ-1)),
(3)
де Р(РП) — ймовiрнiсть розвитку дiабетичноï ретино-патïï; ЕТ-1 — вмют в кровi ендотелiну-1 (фмоль/мл); TNF-a — вмют в кровi фактора некрозу пухлини (пг/мл);
Де Р(ПНП) — ймовiрнiсть розвитку дiабетичноï по-лiнейропатïï; ЕТ-1 — вмiст в кровi ендотелiну-1 (фмоль/мл);
нефропатïï за швидкютю клубочковоï фiльтрацïï
Р(НПшкф) = 1 / (1 + е<6'757 - 2312 * ЕТ-1 - 0ДИ3 * TNF-a)), (4)
де Р(НПшкф) — ймовiрнiсть розвитку дiабетичноï нефропати за швидкютю клубочковоï фшьтращц ЕТ-1 — вмiст в кровi ендотелшу-1 (фмоль/мл); TNF-a — вмют в кровi фактору некрозу пухлини (пг/мл);
нефропатИ за мiкроальбумiнурieю
р = 1 / (1 + ¡-(5,09 + 4,352* ЕТ-1 - 0,011* eNOS - 1,893 *ДК)) (5)
де Р(НПмау) — ймовiрнiсть розвитку дiабетичноï не-фропатïï за мiкроальбумiнурieю; ЕТ-1 — вмют в кровi ендотелiну-1 (фмоль/мл); еNOS — вмiст в кровi ендотелiальнï синтази оксиду азоту (пг/мл);
Таблиця 2. Результати розрахунку ß-коефiцieнтiв регресйних piB^Hb для в'щ'браних предиктор'в
та вльного показника
3mïhhï регреси ß ± SE Wald Р
Залежы Предиктори
Наявнють ретинопати ЕТ-1 2,711 ± 0,657 17,022 3,7E-05
TNF-a 0,012 ± 0,005 4,339 0,037
Втьний показник -5,873 ± 1,536 0,181 1,3E-04
Наявнють макроанпопати нижшх юнфвок NO 7,352 ± 1,900 14,972 1,09E-04
TNF-a -0,140 ± 0,035 16,155 5,84E-05
Втьний показник -29,731 ± 8,512 12,201 4,78E-04
Наявнють полЫейропати ЕТ-1 1,661 ± 0,683 5,912 0,015
Втьний показник -1,639 ± 0,450 4,330 0,040
Наявнють нефропати за ШКФ ЕТ-1 2,312 ± 0,476 23,564 1,21E-06
TNF-a 0,013 ± 0,004 9,882 0,002
Втьний показник -6,757 ± 1,270 28,302 1,04E-07
Наявнють нефропати за мiкроальбумiнурieю ЕТ-1 4,352 ± 1,019 18,230 1,96E-05
eNOS -0,011 ± 0,005 4,903 0,027
ДК -1,893 ± 0,535 12,526 4,01E-04
Втьний показник 5,090 ± 0,849 4,749 0,031
Наявнють артерiальноï гiпертензiï ЕТ-1 1,634 ± 0,426 14,721 1,25E-04
NO -1,370 ± 0,413 10,990 0,001
TNF-a 0,018 ± 0,005 11,003 0,001
Втьний показник 2,775 ± 0,225 4,750 0,033
Примтки: ß — коефiцieнт регреси; ± SE — стандартна похибка ß-коефiцieнтiв; Wald — показник Wald-статистики; р — значущсть вщмнност вщ нульово) ппотези (прийнята, якщо р < 0,05).
артер1ально1 ппертензп
Р(АГ) = 1 / (1 + + 1
634 » ЕТ-1 - 1,370 » NO + 0,018 » TNF-a)) (6)
де Р(АГ) — ймовiрнiсть розвитку аpтepiальнo'ï ппер-тензи; ЕТ-1 — BMicT в KpoBi eндотeлiну-1 (фмоль/мл); NO — вмют в KpoBi оксиду азоту (мкмоль/л); TNF-a — вмют в KpoBi фактора некрозу пухлин (пг/мл).
Ощнка адeкватнoстi мoдeлi прогнозування ймо-вipнoстi розвитку ускладнень ЦД 2-го типу здшсню-вали за результатами побудови кривих операцшно! характеристики (ROC) i розрахунками площ (AUC) пщ кривою, а також обчислення пoказникiв най-бшьшо! пpавдoпoдiбнoстi (-2Log), X2 iР — для ощн-ки статистично! значущoстi вiдмiннoстi мoдeлi вщ нульово! гiпoтeзи (табл. 3).
Обговорення
Досить висою значения пoказникiв вipoгiд-нoстi при р < 0,05 у вах пopiвияниях вказувало на адекватшсть усiх побудованих моделей. Цей факт мав велике значення для розумшня мeханiзмiв ви-никнення судинних ускладнень при ЦД 2-го типу. Основним мехашзмом виявився суттевий прирют у кpoвi ЕТ-1, який досягав 2,35 (1,87; 2,80) фмоль/л проти 0,55 (0,40; 0,75) фмоль/л в кoнтpoлi (особи без ЦД), тобто у 4,3 раза (p < 0,001). У даному ви-падку був встановлений вщмшний вщ нормального характер розподшу ваpiацiйних pядiв (p < 0,05), тому для описово! статистики кшьюсних даних викорис-товували мeдiану (Me) та перший i третш кваpтилi (Q1; Q3) ваpiацiйних pядiв iз застосуванням крите-рш Kruskal-Wallis (ANOVA by Ranks test).
Такий багаторазовий прирют рiвня ЕТ-1 i був патогенетичним чинником розвитку ускладнень ЦД 2-го типу. З шшого боку, цей показник можна вважати прогностичним крш^ем для розрахунку ймовiрностi виникнення ускладнень (крiм макро-анпопатп нижнiх кiнцiвок).
1ншим чинником ЕДФ, який виявив вплив на розвиток ускладнень, визначено TNF-a, р!вень яко-го у хворих досягав 117,1 (70,1; 230,0) пг/мл проти 22,3 (16,2; 29,0) пг/мл, тобто у 5,3 раза (p < 0,001). Р!вень в кров! TNF-a мав значення для розвитку ре-тинопатп, нефропати за ШКФ та АГ.
Надалi було проаналiзовано критичш р1вн1 по-казникiв чутливост1, специфiчностi i правильнос-т1 (точност1) для р1внянь (1—6) прогнозу розвитку ускладнень (табл. 4). При проведенш таких роз-рахункiв данi, отриманi у хворих (факт), пор1в-нювали з розрахованими (прогноз) за формулами (1-6).
Проведений аналiз дозволив розрахувати точки в1дс1ч1, тобто межовi значення ймовГрносп (Р), при досягненнi яких можна було прогнозувати розвиток того чи шшого ускладнення. Точшсть прогнозу ста-новила в1д 60,5 % (для полшейропати) до 90,8 % (для нефропатй за МАУ).
Висновки
1. Чинники ЕДФ впливають на розвиток ускладнень ЦД 2-го типу: ЕТ-1 безпосередньо впливае на розвиток уск ускладнень ЦД 2-го типу (окр1м ма-кроангiопатГi нижн1х кшщвок); TNF-a впливав на розвиток ретинопати, нефропатй за ШКФ i артерь
Таблиця 3. О^ночш показники адекватност математичних моделей прогнозування
дiабетичних ускладнень
Модель AUC -2*Log X2 Р
Р Р(РП) 0,785 152,56 6,50 0,039
Р(АНК) 0,943 65,25 87,20 0,000
Р(ПНП) 0,676 103,46 7,13 0,007
Р(НПшкф) 0,789 170,84 39,77 0,000
Р г (НПмау) 0,889 90,48 45,41 0,000
Р(АГ) 0,756 178,33 31,72 6,0E-07
Примтки: A UC — площа пщ д'шграмою ROC; -2*Log — показник правдоподiбностi; X — xi-квадрат, критерй в'1дм'1нност1 вд нульовоУ ппотези; р — статистична значущсть вiдмiнностi вд нульовоУ ппотези.
Таблиця 4. Класифкацйн характеристики моделей прогнозування дiабетичниx ускладнень
за встановленими точками вiдсiчi
Модель Точка B^CÏ4Ï Наявжсть ускладнень Вщсутжсть ускладнень Точжсть модели %
Прогноз, n Факт, n Правильний прогноз, % Прогноз, n Факт, n Правильний прогноз, %
Р(РП) 0,730 87 119 73,11 23 33 69,70 72,37
Р(АНК) 0,259 29 33 90,62 106 120 88,33 88,81
Р(ПНП) 0,876 81 134 60,45 11 18 61,11 60,53
Р(НПшкф) 0,484 57 78 73,08 51 74 68,92 71,05
Р(НПмау) 0,690 118 127 92,91 20 25 80,00 90,79
Р(АГ) 0,486 41 71 57,74 63 81 77,78 68,42
ально! гшертензп; накопичення у KpoBi NO сприяе розвитку макроангiопатГi нижнiх кшщвок.
2. Шляхом багатофакторно! лопстично! регреС! побудованi адекватнi моделi прогнозування ймовiр-ностi розвитку ускладнень ЦД 2-го типу на mдставi вивчених чинниюв ЕДФ. yci моделi мають високий рiвень прогностично! точностi (60,5—90,8 %).
Конфлжт iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту iнтересiв при пщготовщ дано! статтi.
References
1. Pankiv VI. Diabetes mellitus: diagnostic criteria, etiology and pathogenesis. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2013;(56):53-64. doi: 10.22141/2224-0721.8.56.2013.84796. (in Ukrainian).
2. Leontis LM, Hess-Fischl A. Type 2 Diabetes Complications. Available from: https://www. endocrineweb.com/conditions/type-2-diabetes/type-2-diabetes-complications. Accessed: September 27, 2018.
3. Yan ZP, Ma JX. Risk factors for diabetic retinopathy in northern Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. Int J Ophthalmol. 2016Aug 18;9(8):1194-9. doi: 10.18240/ijo.2016.08.17.
4. Pi X, Xie L, Patterson C. Emerging Roles of Vascular Endothelium in Metabolic Homeostasis. Circ Res. 2018 Aug 3;123(4):477-494. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313237.
5. Siniachenko OV, Ziablitsev SV, Chernobrivtsev PA. Endotelial'naia disfunktsiia pri glomerulonefrite [Endothelial dys-
function in glomerulonephritis]. Donetsk: Novyi mir; 2006. 152 p. (in Russian).
6. Blum A, Socea D, Sirchan R. Vascular responsiveness in type 2 diabetes mellitus. QJM. 2016 Dec;109(12):791-796. doi: 10.1093/qjmed/hcw081.
7. Carrizzo A, Izzo C, Oliveti M, et al. The Main Determinants of Diabetes Mellitus Vascular Complications: Endothelial Dysfunction and Platelet Hyperaggregation. Int J Mol Sci. 2018 Sep 28;19(10). pii: E2968. doi: 10.3390/ijms19102968.
8. Babik B, Petak F, Agocs S, et al. Diabetes mellitus: endo-thelial dysfunction and changes in hemostasis. Orv Hetil. 2018 Aug;159(33):1335-1345. doi: 10.1556/650.2018.31130. (in Hungarian).
9. Polovina MM, Potpara TS. Endothelial dysfunction in metabolic and vascular disorders. PostgradMed. 2014 Mar;126(2):38-53. doi: 10.3810/pgm.2014.03.2739.
10. Ministry of Health of Ukraine. Order № 1118 dated December 21, 2012. On approval and implementation of medical and technological documents on the standardization of medical care in type 2 diabetes. Available from: http://old.moz.gov.ua/ua/por-tal/dn_20121221_1118.html. Accessed: December 21, 2012. (in Ukrainian).
11. Ziablytsev SV, Mokrii VY, Crystal MV The value of polymorphism RRO12ALA gene PPARG in violation of lipid peroxidation and antioxidant protection in patients with type 2 diabetes mellitus. Journal of Education, Health and Sport. 2016;6(9):626-636. doi: 10.5281/zenodo.158861.
OTpuMaHO 29.09.2018 ■
Зяблицев С.В.1, Чернобрывцев А.П.1, Зяблицев Д.С.2
1 Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
2 Киевский медицинский университет, г. Киев, Украина
Показатели эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете 2-го типа как определяющие факторы развития осложнений
Резюме. Актуальность. Для выяснения патогенетической роли основных факторов, отражающих развитие эндотелиальной дисфункции (ЭДФ), была предпринята попытка в рамках одного исследования определить их влияние на развитие сосудистых осложнений сахарного диабета (СД) 2-го типа. К числу таких показателей были отнесены: эндотелин-1 (ЭТ-1), фактор некроза опухоли a (TNF-a) и диеновые конъюгаты (ДК). Также были избраны два защитных фактора — оксид азота (NO) и эндотелиальная NO-синтаза (eNOS). Цель исследования: изучить влияние показателей ЭДФ при СД 2-го типа на развитие его осложнений. Материалы и методы. К исследованию привлечены данные 152 больных с СД 2-го типа, возраст пациентов составил от 34 до 80 лет, в среднем 53,9 ± 8,4 года. Женщин было 95 (62,5 %), мужчин — 57 (37,5 %). Согласно клиническим рекомендациям, по результатам клинико-лабораторных обследований определяли наличие ретинопатии, нефропатии по скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и по уровню микроальбуминурии, сенсорной полинейропатии, макроангиопа-тии нижних конечностей и артериальной гипертензии. В плазме крови иммуноферментным и биохимическим методами определяли содержание факторов ЭДФ. Для математической обработки полученных данных использовали программу Statistica 10 (StatSoft, Inc., США), пакет GLZ. Результаты. На наличие ретинопатии сильно
влиял уровень в крови ЭТ-1 (в = 3,1; р = 2,77Е-05), а также ТОТ-а (в = 0,019; р = 0,050). На наличие макро-ангиопатии нижних конечностей — уровень в крови N0 (в = 27,5; р = 0,021) и ТОТ-а (в = -0,48; р = 0,017). Для полинейропатии значимым оказался только один показатель — ЭТ-1 (в = 1,8; р = 0,016). На наличие нефропатии по СКФ влияли уровни в крови ЭТ-1 (в = 2,7; р = 7,58Е-07) и ТОТ-а (в = 0,013; р = 0,047). Развитию нефропатии по микроальбуминурии способствовал ЭТ-1 (в = 4,5; р = 0,043). На наличие артериальной гипертензии влияли ЭТ-1 (в = 1,69, р = 2,54Е-04) и TNF-а (в = 0,017; р = 0,014). Путем многофакторной логистической регрессии построены модели прогнозирования вероятности развития осложнений СД 2-го типа на основе изученных факторов ЭДФ. Все модели адекватны и имеют высокий уровень прогностической точности (60,5-90,8 %). Выводы. На развитие осложнений СД 2-го типа по-разному влияли факторы ЭДФ: ЭТ-1 прямо влиял на развитие всех осложнений (кроме макроангиопа-тии нижних конечностей); TNF-a имел влияние на развитие ретинопатии, нефропатии по СКФ и артериальной гипертензии; накопление в крови N0 способствовало развитию макроангиопатии нижних конечностей. Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа; осложнения; эндотелиальная дисфункция; эндотелин-1; N0; ТОТ-а
S.V. Ziablytsev1, O.P. Chernobryvtsev1, D.S. Ziablitsev2
1 Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
2 Kyiv Medical University, Kyiv, Ukraine
Indicators of endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus as factors for the development of complications
Abstract. Background. To determine the pathogenetic role of the main factors reflecting the development of endothelial dysfunction (EDF), an attempt was made within the framework of one study to calculate their effect on the occurrence of vascular complications of diabetes mellitus 2 type (DM2T). These include endothelin-1 (ET1), tumor necrosis factor a (TNFa), and diene conjugates. Two protective factors were also chosen: nitric oxide (NO) and endothelial NO-synthase. The purpose of study was to investigate the effect of EDF indices in DM2T on the development of its complications. Materials and methods. The study involved 152 patients with DM2T, the age of patients ranged from 34 to 80 years, on average 53.9 ± 8.4 years. Women were 95 (62.5 %), men — 57 (37.5 %). According to the clinical recommendations, the results of clinical and laboratory tests determined the presence of retinopathy, nephropathy according to the levels of albuminuria and glomerular filtration rate (GFR), sensory polyneuropathy, macroangiopathy of the lower extremities, and arterial hypertension. The blood plasma content of EDF factors was determined by enzyme and biochemical methods. For mathematical processing of the obtained data, the program Statistica 10 (StatSoft, Inc., USA), GLZ package was used. Results. The presence of retinopathy was strongly influenced by blood levels of ET1 (p = 3.1; p = 2.77E-05), as well as TNFa
(p = 0.019; p = 0.050). In the presence of macroangiopathy of the lower extremities — by the blood levels of NO (p = 27.5; p = 0.021) and TNFa (p = -0.48; p = 0.017). For polyneuropathy, only one indicator was significant — ET1 (p = 1.8; p = 0.016). The presence of nephropathy for GFR was influenced by the blood levels of ET1 (p = 2.7; p = 7.58E-07) and TNFa (p = 0.013; p = 0.047). ET1 led to the development of nephropathy on microalbuminuria (p = 4.5; p = 0.043). The presence of arterial hypertension was influenced by ET1 (p = 1.69; p = 2.54E-04) and TNFa (p = 0.017; p = 0.014). By means of multivariate logistic regression, models for predicting the risk of DM2T complications are constructed based on the studied factors of EDF. All models are adequate and have a high level of predictive accuracy (60.5-90.8 %). Conclusions. The development of DM2T complications was influenced differently by EDF factors: ET1 directly influenced the development of all complications of DM2T (in addition to macroangiopathy of the lower extremities); TNFa had an effect on the development of retinopathy, nephropathy for GFR and arterial hypertension; NO accumulation in the blood led to the development of macroangiopathy of the lower extremities. Keywords: diabetes mellitus type 2; complications; endothelial dysfunction; endothelin-1; nitric oxide; tumor necrosis factor a
