CC BY
47
УДК 616.379-008.64-08-092:616.61 DOI: 10.22141/2224-0721.13.2.2017.100607
Маслянко В.А.
ВДНЗ «Буковинський державний медичний унверситет», м. Черн1вц1, Укра'на
Рання AiarnocrnKO й частота розвитку Aia6e^4HOi нефропатп залежно BiA тривалост цукрового Aiaбeту 1-го типу
For cite: Mezhdunarodnyi Endokrinologicheskii Zhurnal. 2017;13:167-70. doi: 10.22141/2224-0721.13.2.2017.100607
Резюме. Мета дослдження — встановити частоту розвитку д'шбетично)' нефропатп (ДН) залежно вд тривалост цукрового дабету (ЦД) 1-го типу, а також вм'ют цистатину С як маркера раннього ураження нирок. Матер'али та методи. В одномоментне суцльне дослдження було включено 28 па^енлв з ЦД 1-го типу, з них 11 чоловШв i 17 жнок вком 34,8 ± 7,2 року. КлЫко-функцюнальне обстеження включало стандартну оценку функцИ нирок, а також дослдження сироваткового рiвня цистатину С. Результати. У17 з обстежених 28 хворих показники швидкост клубочковоi ф'тьтрацП (ШКФ), розрахованi за формулами CKD-EPIcreat i CKD-EPIcys, св'щчили про рзш стади хрошчно)' хвороби нирок. Висновки. Визначення р'в-ня цистатину С i розрахунок ШКФ з використанням цього показника дозволяе дагностувати докл'1н'1чн'1 стади нирково) дисфункци у хворих на ЦД 1-го типу при нормальному р'вн'! креатинну в кров '1 i вщсутност зниження ШКФ, розрахованоi з використанням показника креатинну. За даними ретроспективного дослдження, частота розвитку й тяжюсть перебгу ДН у хворих на ЦД 1-го типу збльшуеться при тривалост захворювання понад 10 роюв.
Ключовi слова: цукровий дабет 1-го типу; д1абетична нефропаш; цистатин С
C2> ■ ä ® Клшчна Aia6eT0A0riq
/Clinical Diabetology/
International journal of endocrinology
Вступ
Дiабетична нефропат1я (ДН) — одне з найтяж-чих ускладнень цукрового дiабету (ЦД) 1-го та 2-го типу. За умови тзнього виявлення й несвоечасного лжування ДН невпинно прогресуе i зрештою при-зводить до розвитку необоротних процеав — хро-нiчноï хвороби нирок (ХХН), що згодом переходить у хротчну ниркову недостатшсть [1, 2]. ДН i шзт стадИ ХХН е одшею з найчастших причин смерт хворих на ЦД 1-го типу [3]. Складнють патогенезу, тривалий безсимптомний переби призводять до незадовiльноï ефективност патогенетичноï те-рапИ ДН. За даними етдемюлопчного скриншгу, реальна поширешсть ДН перевищуе зареестро-вану в 2—4 рази [4]. Висока медична, сощальна та економiчна значущють дiагностики ДН у хворих на ЦД 1-го типу пояснюе велику кшьюсть робгг, присвячених цш проблема За останш десятилiття у зв'язку з розвитком нових лабораторних методiв змiнилися можливостi й стандарти дiагностики патологИ нирок дiабетичного генезу [5]. Однак сучасш
скринiнговi тести дозволяють виявляти дiабетичну нефропатiю тшьки з першо! клшчно! стадГi — стади мжроальбумшури (МАУ), пропускаючи при цьому почата^ структурнi й функцюнальш порушення, що розвиваються задовго до шдвищення екскрецп альбумiну. Найбiльш ранш ознаки ураження нирок можна виявити вже в першi 5 роюв вщ дебюту ЦД 1-го типу [6]. На думку багатьох дослщниюв, саме в цей перюд початок проведення профiлактичних заходiв з метою запобиання прогресуванню ДН може бути найефектившшим.
Усе вищевикладене визначае актуальшсть по-шуку раннiх неiнвазивних маркерiв доклтчно! (до появи МАУ) дiагностики ДН.
Одним з маркерiв порушення клубочково! фшь-трацп в нирках е цистатин С. Цей бшок видшений зi спинномозково! рщини й сечi в пацiентiв з нир-ковою патологiею [7]. Доведено, що показник цистатину С в сироватщ кровi вiрогiдно вказуе на стан нирково! функци [8]. Опублжоваш окремi роботи присвяченi вивченню цистатину С при ДН [9, 10],
© <^жнародний ендокринолопчний журнал», 2017 © «International Journal of Endocrinology», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп': Маслянко В.А., Вищий державний навчальний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний уыверситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвць 58002, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: V. Maslianko, Higher State Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Theatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: [email protected]
проте його роль в розвитку порушень функцп нирок у пацieнтiв з ЦД 1-го типу залишаеться не до кшця вивченою. Оскiльки роботи, присвячеш вивченню предикторiв розвитку ДН у хворих на ЦД 1-го типу нечисленш, а результати суперечливi, доцшьно встановити додатковi дiагностичнi критерп ощнки раннiх порушень функцп нирок, дослщжуючи цис-татин С в сироватщ кровi у хворих на ЦД 1-го типу з нормальною функщею нирок.
Мета досЛдження — встановити частоту розвитку дiабетичноI нефропатп залежно вщ тривалостi цукрового дiабету 1-го типу, а також вмют цистати-ну С як маркера раннього ураження нирок.
Матерiали та методи
В одномоментне сущльне дослiдження було включено 28 пащенпв з ЦД 1-го типу, з них 11 чоло-вЫв i 17 ж1нок вжом 34,8 ± 7,2 року. Середня трива-лiсть захворювання становила 11,2 ± 6,7 року. У вах пацiентiв детально зiбраний анамнез захворювання. Вщповщно до поставленого завдання проводили комплексне клiнiко-функцiональне обстеження, включаючи стандартну ощнку функцп нирок, а також дослщження сироваткового рiвня цистатину С.
Критерп включення хворих у дослщження: вiк пацiентiв вiд 19 до 57 роюв, iз часу тдтвердження дiагнозу ЦД 1-го типу минуло не менше вщ трьох рокiв, добровшьна згода пацiента на участь в до-слiдженнi, пщтверджена пiдписом в iнформованiй згодi.
Критер2 виключення з дослщження: первинна па-тологiя нирок недiабетичного генезу, ХХН II—V ста-дiй, порушення мозкового кровооб^, хронiчнi захворювання серцево-судинно! системи (за даними анамнезу, огляду, проведеного обстеження, що мiстить електрокардюграфш, ехокардiографiю), хронiчнi захворювання печiнки, онколопчш захворювання, наявнiсть автоiмунних захворювань (за винятком ЦД 1-го типу), ваптшсть, шфекцп сечо-видшьно! системи.
З метою визначення частоти й розвитку рiзних стадiй ДН у хворих на ЦД 1-го типу залежно вщ термшу машфестащ! захворювання проведено ре-троспективне дослщження на базi Чернiвецького обласного клiнiчного ендокринолопчного центру, що мiстило 110 юторш хвороби (58 ж1нок i 52 чо-ловiки) пацiентiв з ЦД 1-го типу (середнш вiк 37,8 ± 8,4 року). Когорта хворих формувалася методом випадково! вибiрки. ДН i визначення 2 стадп проводили на пiдставi результатiв визначення добо-во! екскрецп бiлка з сечею i швидкостi клубочково! фшьтращ! (ШКФ) за формулою CKD-EPI. Кожному хворому проводилася оцiнка вмюту глiкованого гемоглобiну (HbA1c), загального бшка, альбумiну, калiю, кальцiю, фосфору, загального холестерину, гакемп натще, креатинiну, сечовини, сечово! кис-лоти, загального аналiзу сечi, вимiрювання артерь ального тиску (АТ).
Статистична обробка проведена з викорис-танням програми Statistica 8 (StatSoft, Inc, США), методiв непараметрично! статистики. Мiжгрупо-
вi вiдмiнностi оцiнювали за допомогою критерго Манна — Утгш. Взаемозв'язок отриманих даних вивчали за допомогою рангового кореляцшного аналiзу Спiрмена, багатофакторного покрокового регресшного аналiзу. Критерieм статистично зна-чимих вiдмiнностей отриманих результатiв вважали загальноприйняту в медицинi величину р < 0,05.
Результати
Нами проведено аналiз шформативносп рiзних формул визначення ШКФ з використанням кре-атиншу й цистатину С. Для вивчення механiзмiв ушкодження ниркових канальцiв та штерстищю в розвитку й прогресуванш нирково! дисфункцп у хворих на ЦД 1-го типу визначали вмют цистатину С в сироватщ кровi у 28 хворих на ЦД 1-го типу з нормальною або помiрно зниженою функщею нирок. Концентрацiя цистатину С в сироватщ кро-вi в обстежених хворих на ЦД 1-го типу перебувала в межах вщ 720 до 2300 нг/мл, у контрольнш груш — вщ 650 до 1072 нг/мл.
У дослщженш використовували спрощену формулу для пiдрахунку ШКФ за сироватковим рiвнем цистатину С. Опублжоваш результати iнших авто-рiв щодо розрахунку ШКФ з використанням рiвня цистатину С за формулами Ларссона та ш., вони не мають переваги перед спрощеною формулою [10]. При подальшому аналiзi ми розподшили отриманi результати оцiнки ШКФ з використанням формули CKD-EPIcreat на 3 групи: менше вщ 90 120, 90-120 i понад 120 мл/хв/м2 i зiставили значення сироваткового рiвня цистатину С.
Дiагностована негативна кореляцiя м1ж сироватковим рiвнем цистатину С i показниками ШКФ, розрахованими з використанням формули СKD-ЕPIcys-creat. У 14 з обстежених хворих ви-значено показники ШКФ нижче вщ 90 мл/хв/м2 за СKD-ЕPIcreat-cys, при цьому рiвень цистатину С в сироватщ кровi перебував в межах вщ 1071 до 1635 нг/мл. При нормальних показниках ШКФ (90-120 мл/хв/м2) за СKD-ЕPIcreat-cys сиро-ватковий рiвень цистатину С становив вщ 947 до 1102 нг/мл.
Зниження ШКФ у хворих на ЦД спостерпаеться при нормальнiй екскрещ! альбумiну в сечi i, отже, е основним методом дiагностики ХХН. З огляду на складшсть розрахунку ШКФ референсними iзотоп-ними методами, а також методолопчш обмеження, що виникають при оцiнцi ШКФ за рiвнем креатиш-ну, робляться спроби знайти альтернативш способи оцiнки фшьтращйно! функцп нирок.
Встановлено, що формули ощнки ШКФ, яю Грунтуються на показнику цистатину С, дають бшьш вiрогiднi значення ШКФ щодо референсно-го методу (51credta) порiвняно з формулою MDRD. Ми провели зютавлення показникiв ШКФ, розра-хованих за рекомендованими експертами KDIGO формулами CKD-EPIcreat (2009 р.) i CKD-EPIcys (2012 р.), а також результати розрахунку ШКФ за MDRD, Кокрофтом — Голтом, CKD-EPIcreat у хворих на ЦД 1-го типу. При зютавленш формул
168
Мiжнар0дний ендокринолопчний журнал, p-ISSN 2224-0721, e-ISSN 2307-1427
Том 13, № 2, 2017
розрахунку ШКФ за показником креатиншу (Кокрофта — Голта) i CKD-EPIcreat кореляцп не було встановлено. М1ж результатами ШКФ, роз-рахованими за формулами CKD-EPIсreat i CKD-EPIcys, встановлений позитивний взаемозв'язок.
У 17 з обстежених 28 хворих показники ШКФ, розрахованi за формулами CKD-ЕРIcreat i CKD-ЕРIcys, свщчили про рiзнi стадп ХХН. При викорис-таннi формул розрахунку ШКФ, яю Грунтуються на сироватковому рiвнi цистатину С (CKD-ЕРIcys, CKD-ЕРIcreat-cys), кшьюсть хворих з нормальни-ми показниками ШКФ, а також з гшерфшьтращею зменшувалася. При цьому збiльшувалася частота випадюв ШКФ нижче вiд 90 мл/хв/м2.
Отриманi результати свiдчать про дощльнють розрахунку ШКФ з урахуванням рiвня цистатину С (СКD-ЕРIcys) у хворих на ЦД 1-го типу для вери-фжацп вже першо! стадп ХХН. При подальшому аналiзi ми розподшили отриманi результати оцшки ШКФ на 3 групи: до 90, 90-120 i понад 120 мл/хв/м2. Формули розрахунку ШКФ, у яких не враховувався сироватковий рiвень цистатину С, давали значення ШКФ, що вказували на гшерфшьтрацго. При ви-користаннi формул CKD-EPIcys, CKD-EPIcys-creat кiлькiсть пацiентiв з гiперфiльтрацiею знижувалася, збiльшувалося число випадкiв зi ШКФ нижче вщ 90 мл/хв/м2.
Обговорення
Як провюник розвитку клiнiчно розгорнуто! стадп ДН розглядають МАУ, що характеризуеться пщвищеною екскрецiею альбумiну iз сечею в межах 30-300 мг/добу. Уам пащентам, включеним у дослщження, визначали рiвень екскрецп альбу-мiну iз сечею. В 11 (39,3 %) учасниюв дослiдження дiагностована МАУ. При зютавленш показникiв ШКФ, розрахованих з використанням рiзних формул (Кокрофта — Голта, MDRD, CKD-EPIcys, CKD-EPIcreat, CKD-EPIcreat-cys), i рiвня екскрецп бшка iз сечею кореляцп не було встановлено.
З метою визначення частоти розвитку рiзних стадiй ДН у хворих залежно вiд термiну машфес-тацп ЦД 1-го типу було виконано ретроспективне дослщження. Проаналiзованi 110 юторш хвороби пацiентiв iз ЦД 1-го типу з рiзними стад1ями дiа-бетично! нефропатп. Середнiй термш машфеста-цГ1 ЦД 1-го типу становив 14,72 ± 7,29 року. Рiвень НЬА1с становив 8,18 ± 0,72 %. Згiдно з результатами ретроспективного аналiзу, усi пацiенти приймали нефропротективну тератю (iнгiбiтори антютензин-перетворювального ферменту, блокатори ангютен-зину II).
При тривалост ЦД до 5 роюв i вiд 5 до 10 роюв частота першо! стадп ХХН становила 14,7 %, друга й третя стади ХХН не рееструвалися. Вони тра-плялися при тривалостi ЦД понад 10 роюв. Вияв-лення нормоальбумшурп у хворих на ЦД 1-го типу зменшувалося при тривалост захворювання понад 10 роюв (69,2 %).
З метою дослщження функци нирок визначали рiвень креатинiну в сироватцi кровь Середне зна-
чення рiвня креатинiну становило 78,5 мкмоль/л (39; 842 мкмоль/л). При подальшому аналiзi рiвня креатину в сироватцг кровi залежно вщ тривалостi захворювання виявлений вiрогiдний позитивний взаемозв'язок мгж вмiстом креатинiну й перюдом машфестацп ЦД 1-го типу.
Отже, за результатами ретроспективного аналiзу, збГльшення частоти й тяжкостi дгабетично! нефропатп починаеться здебiльшого пгсля 10 рокiв пере-бiгу ЦД 1-го типу.
До плану обстеження хворих на ЦД 1-го типу до-цГльно включити дослщження сироваткового рiвня цистатину й проводити розрахунок ШКФ iз вико-ристанням цього показника.
Висновки
Визначення сироваткового рiвня цистатину С i розрахунок швидкостi клубочково! фiльтрацГi з використанням цього показника дозволяе дгагносту-вати доклгнгчнг стадГ1 нирково! дисфункцГ1 у хворих на цукровий дгабет 1-го типу при нормальному ргвнг креатингну в кровг й вщсутностг зниження швидко-стг клубочково! фгльтрацГ!, розраховано! з викорис-танням показника креатинГну.
За даними ретроспективного дослщження, частота розвитку й тяжкгсть перебггу дгабетично! нефропатп у хворих на цукровий дгабет 1-го типу збГльшуеться при тривалостг захворювання понад 10 рокГв.
Конфлжт штереав. Автори заявляють про вгд-сутшсть конфлгкту гнтересгв при пщготовщ дано! статтГ.
References
1. Coresh J, Astor BS, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Prevalence of chronic kidney disease and decreasedfunction in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis. 2003 Jan;41(1):1-12. PMID: 12500213. doi: 10.1053/ajkd.2003.50007.
2. National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis. 2007;1:1-39. PMID: 11904577.
3. Bondar IA, Klimontov VV. Early markers of the diabetic nephropathy. Clinical Nephrology. 2010;2:60-65. (in Russian).
4. Takir M, Unal AD, Kostek O, Bayraktar N, Demirag NG. Cystatin-C and TGF-в levels in patients with diabetic nephropathy. Nefrologia. 2016;36(6):653-9. PMID: 27745866. doi: 10.1016/j.nefro.2016.06.011.
5. Javanmardi M., Azadi N.A., Amini S., Abdi M. Diagnostic value of cystatin C for diagnosis of early renal damages in type 2 diabetic mellitus patients: The first experience in Iran. J Res Med Sci. 2015;20(6):571-6. PMID: 26600832. doi: 10.4103/17351995.165960.
6. Perkins BA, Nelson RG, Ostrander BE, Blouch KL, KrolewskiAS, Myers BD, Warram JH. Detection of renal function decline in patients with diabetes and normal or elevated GFR by serial measurements of serum cystatin C concentration: Results of a 4-year follow-up study. J Am Soc Nephrol. 2005May;16(5):1404-12. PMID: 15788478. doi: 10.1681/ASN.2004100854.
7. Wang T, Wang Q, Wang Z, Xiao Z, Liu L, Lunqin Liu. Diagnostic value of the combined measurement of serum Hcy, serum Cys C, and urinary microalbumin in type 2 diabetes mellitus with early complicating diabetic nephropathy. ISRN Endocrinol 2013;2013:407452. doi: 10.1155/2013/407452.
8. López Gómez JM, Sacristán Enciso B, Micó M, Arias Meneses F, de Sande Medel F, Alejo S. Serum cystatin C and microalbuminuria in the detection of vascular and renal damage in early stages. Nefrologia. 2011;31:560-6. PMID: 21959722. doi: 10.3265/Nefrologia.pre2011.Jul.10834.
9. Xia LH, Bing XG, An XT. Serum cystatin C assay for the detection of early renal impairment in diabetic patients. J Clin Lab Anal. 2004;18(1):31-5. PMID: 14730555. doi: 10.1002/ jcla.20005.
10. Perlemoine C, Beauvieux MC, Rigalleau V, Baillet L, Barthes N, Derache P, Gin H. Interest of cystatin C in screening diabetic patients for early impairment of renal function. Metabolism. 2003;52(10):1258-64. PMID:14564676.
OTpuMaHO 20.03.2017 ■
Маслянко В.А.
ВГУЗ «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Ранняя диагностика и частота развития диабетической нефропатии в зависимости от длительности сахарного диабета 1-го типа
Резюме. Цель исследования — установить частоту развития диабетической нефропатии (ДН) в зависимости от длительности сахарного диабета (СД) 1-го типа, а также содержание цистатина С как маркера раннего поражения почек. Материалы и методы. В одномоментное сплошное исследование было включено 28 пациентов с СД 1-го типа, из них 11 мужчин и 17 женщин в возрасте 34,8 ± 7,2 года. Клинико-функциональное обследование включало стандартную оценку функции почек, а также исследование сывороточного уровня цистатина С. Результаты. У 17 из обследованных 28 больных показатели скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанные по формулам CKD-ЕРIcгeаt и CKD-ЕРIcys,
свидетельствовали о различных стадиях хронической болезни почек. Выводы. Определение уровня цистатина С и расчет СКФ с использованием этого показателя позволяет диагностировать доклинические стадии почечной дисфункции у больных с СД 1-го типа при нормальном уровне креатинина в крови и отсутствии снижения СКФ, рассчитанной с использованием показателя креатинина. По данным ретроспективного исследования, частота развития и тяжесть течения ДН у больных с СД 1-го типа увеличивается при длительности заболевания свыше 10 лет.
Ключевые слова: сахарный диабет 1-го типа; диабетическая нефропатия; цистатин С
V.A. Maslianko
Higher State Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Early diagnostics and incidence of diabetic nephropathy depending on type 1 diabetes mellitus duration
Abstract. Background. The objective — to establish the incidence of diabetic nephropathy (DN) depending on duration of type 1 diabetes mellitus (DM), and also the content of cystatin C as a marker of early kidney damage. Materials and methods. Twenty eight patients with type 1 DM were enrolled in prospective study (11 men and 17 women aged 34.8 ± 7.2 years). Clinical and functional examination included the standard evaluation of renal function, and also the study of serum level of cystatin C. Results. In 17 out of 28 patients, the indexes of glomerular filtration rate calculated using the formulas of CKD-EPIcreat and CKD-EPIcys, indicated the
different stages of chronic kidneys disease. conclusions. Determination of cystatin C level and calculation of glomerular filtration rate using this index allows diagnosing the preclinical stages of kidney dysfunction in patients with type 1 DM in the normal creatinine level in the blood and without decline in glomerular filtration rate calculated using creatinine value. According to a retrospective study, the incidence and severity of DN in patients with type 1 DM increases with disease duration of more than 10 years.
Keywords: type 1 diabetes mellitus; diabetic nephropathy; cystatin C
170
Мiжнаp0дний ендокринолопчний журнал, p-ISSN 2224-0721, e-ISSN 2307-1427
Том 13, № 2, 2017
