CC BY
137
УДК 616.61-02:616.379-008.64]-018.74-09
КРАВЧУН Н.О., ДОРОШ О.Г., РОМАНОВА 1.П., ЧЕРНЯВСЬКА 1.В., ПОЛОЗОВА Л.Г, ДУНАЕВА 1.П., ЧЕРНЯЕВА А.О. Державна установа «Нститутпроблем ендокринно!патологи м. В.Я. Данилевського НАМН Укра!ни», м. Харюв
ДiАГНОСТИКА ДiАБЕТИЧНОÍ НЕФРОПАТП У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ^АБЕТ 2-го ТИПУ В ПОеДНАНЫ З НЕАЛКОГОЛЬНОЮ ЖИРОВОЮ ХВОРОБОЮ ПЕЧНКИ (Огляд лггератури та власн дат)
Резюме. У стат досл'!джено показники ниркових проб у хворих на цукровий д>абет (ЦД) 2-го типу в поeднаннi з неалкогольною жировою хворобою печiнки (НАЖХП). Встановлено, що НАЖХП у хворих на ЦД 2-го типу потен^юе розвитокд'абетично)' нефропатИ У хворих на ЦД 2-го типу з НАЖХП конста-туеться пдсилення канальцевоI реабсорбци, що виникае внаслщок порушення спiввiдношення «вазо-констрикщя/вазодилата^я». Креатинiн сеч/ можна вважати стаб>льним показником серед параметрiв печiнкових проб / раннiм маркером прогресування дабетичноI нефропатИ у хворих на ЦД 2-го типу з НАЖХП.
Ключовi слова: цукровий ^абет 2-го типу, д<абетична нефропаля, неалкогольна жирова хвороба пе-чнки.
CZl ■ я ® Обзор литературы
/Literature Review/
International journal of endocrinology
Цукровий дiaбет (ЦД) — хрошчне захворювання, що потребуе безперервного медичного нагляду з ураху-ванням стратеги, спрямовано! на постшний глiкемiч-ний контроль та зниження ризику виникнення шваль дизуючих ускладнень [1].
Висока захворюванють на ЦД, що постшно зростае в масштабах усього свггу, призводить i до збтьшення поширеност його хрошчних ускладнень.
При ЦД 2-го типу вщбуваеться ураження судин як макро-, так i мшроциркуляторного русла. Найтяжчi прояви дiабетично! мшроанпопати — ретино- i не-фропатая, частота виявлення яких становить близько 50—70 % [2, 3]. Дiабетична нефропатая (ДН) перебувае на другому мющ тсля серцево-судинних захворювань (ССЗ) серед причин смертност хворих на ЦД 2-го типу [2], осктьки ускладнюеться хронiчною нирковою не-достатнiстю (ХНН). ЦД 2-го типу — головна причина термшально! стади ХНН [4], а ССЗ належать до най-частшо! причини смертi у дiабетичного загалу пащен-тiв iз хрошчною хворобою нирок (ХХН) [5—7].
За даними МОЗ Укра!ни, юльюсть хворих на ЦД в Укра!ш за 10 роыв (2003—2013) збiльшилася на 48,5 %, а кшьысть хворих на ХНН, обумовленою ДН, за цей же перюд зросла на 60,86 % [8, 9].
З шшого боку, спектр патологи серцево-судинно! системи у пащенпв iз ХНН включае гiпертрофiю i ди-
латацш лiвого шлуночка, кардiомiопатiю, уремiчний перикардит, застшну серцеву недостатнiсть, iшемiчну хворобу серця (1ХС), захворювання периферичних судин [5, 10].
Очевидним е обтяжений прогноз взаемного впливу ЦД 2-го типу, ССЗ та ХНН, що потребуе ранньо! дiаг-ностики та профiлактики органiв-мiшеней i вивчення загальних патофiзiологiчних механiзмiв ураження су-динного русла та нирок при ЦД 2-го типу (рис. 1).
ДН посщае перше мюце за частотою розвитку термшально! ХНН, на другому мющ — артерiальна гшер-тензiя (АГ) i хрошчний гломерулонефрит. Ще у 1936 р. P. Kimmelstiel i C. Wilson уперше описки характерну патологоанатомiчну картину тяжко! ДН, що кшшчно проявляеться нефротичним синдромом та АГ. Тепер цю форму захворювання називають дiабетичним гло-мерулосклерозом.
Приблизно у 7 % пащентав iз ЦД 2-го типу вщзна-чаеться мiкроальбумiнурiя (МАУ) вже на момент вста-
Адреса для листування з авторами: Кравчун Нона Олександрiвна E-mail: kravchunna@mail.ru
© Кравчун Н.О., Дорош О.Г., Романова 1.П., Чернявська 1.В.,
Полозова Л.Г., Дунаева 1.П., Черняева А.О., 2015 © «М1жнародний ендокринолопчний журнал», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
новлення дiагнозу «цукровий дiабет». Дiагностуeться МАУ при добовш екскрецй' вiд 30—300 мг/добу аль-6yMÍHy з сечею або за вщношенням «альбумш/креа-тинш» > 30 мг/г (> 3,4 мг/ммоль креатиншу) за кри-терiями Американсько! дiабетичноi асоцiацii або понад 2,5 мг/ммоль креатиншу у чоловшв i понад 3,5 мг/ммоль креатиншу у жшок вщповщно до критерив Мiжна-родно! дiабетичноi федерацй' [11, 12]. МАУ пов'язана 3i збтьшенням у 8,9 раза ризику ССЗ, з шдвищенням ризику серцево-судинних ускладнень [13] i серцево-су-динних подш, особливо у хворих на ЦД 2-го типу [14, 15]. МАУ також асоцшована з прогресуванням термь нально! стадй' нирково! недостатностi [13]. Доведений взаемозв'язок рiвня МАУ з тривалютю ЦД 2-го типу [15] i ступенем його компенсаци [16].
Так, у дослщженш European Diabetes Prospective Complications Study [17] захворюванють на МАУ в ошб iз ЦД 1-го типу становила приблизно 12 % протягом семи роыв. У дослщженш UKPDS частота розвитку МАУ у хворих на ЦД 2-го типу становила 2 % на рш,
Рисунок2. Взаемозв'язокШКФ ¡з класичним або непроте/нуричним фенотипом (ISN World Congress of Nephrology, 2015)
а показник поширеносп через 10 роив тсля встанов-лення дiагнозу — 25 %.
До факторiв ризику розвитку ДН належать генетич-на схильнють, чоловiча стать, похилий вш, а факторами ризику 11 прогресування е альбумшургя у пацieнтiв з уперше дiагностованим ЦД, гiперхолестеринемiя, АГ i куршня. Наявнiсть протешури в анамнезi у батьыв рiз-ко пiдвищуe ризик розвитку ДН у дггей, яы страждають вiд ЦД.
Основний ктшчний прояв прогресуючо! нефро-пати — поява постшно! протешури, яка свщчить про те, що 50—75 % клубочыв склерозовано, i процес у нирках мае необоротний характер. 1з цього моменту швидысть клубочково! фтьтраци (ШКФ) неухильно знижуеться (10 мл/хв/рш) (рис. 2).
1снують двi теори розвитку ДН — iмунна i неiмунна. Так, за неiмунною теорieю, гiперглiкемiя призводить до хронiчноi гшерфтьтраци i пiдвищення ШКФ iз по-дальшим розвитком внутрiшньоклубочковоi гшертен-зи, пошкодженням i неферментативним глтэзилю-ванням гломерулярно! базально! мембрани iз втратою нею негативного заряду. В базальнш мембранi клубоч-кiв порушуеться синтез гшкозамшоглшашв, тдвищу-еться 11 проникшсть для молекул бiлка, внаслiдок чого виникае протешургя.
Згiдно з iмунною теорieю, в органiзмi виробляються антитта до мiкросомальних ниркових клiтин, шсулшу кровi, утворюються iмуннi комплекси, що ушкоджу-ють базальну мембрану ниркових клубочыв. Можлива й автоiмунiзацiя змшеними детермiнантами гломеру-лярних структур.
1снуе чимало класифiкацiй ДН, але в кшшчнш пра-ктицi найчастiше використовують класифшацш Мо-генсена (1983), зпдно з якою видiляють п'ять стадш ДН [18], першi три стади — доклiнiчнi [19].
I стадiя — стадiя гшерфункци, коли з сечею видтяеться нормальна кiлькiсть бтка, але вже розви-ваеться гiперфiльтрацiя в ниркових клубочках. Виникае ця стадая з моменту розвитку початкових симптомiв ЦД.
II стадiя — стадгя початкових структурних змiн — розвиваеться через 2—5 роив шсля перебиу захво-рювання на ЦД, ктшчно характеризуеться МАУ, що перюдично виникае, морфологiчно визначаються по-товщення гломерулярно! базально! мембрани й екс-пансiя мезангiю нирки.
III стадгя — стадiя початково! нефропати — розвиваеться через 5—10 роыв iз моменту виникнення перших симптомiв ЦД. Характеризуеться постшною МАУ (ыльысть альбумiну в сечi до 300 мг/добу), нормальною або помiрно зниженою ШКФ.
IV стадгя — стадгя клiнiчно виражено! нефропати. Визначаеться протеi'нурiя (вмiст бтка в сечi — понад 300 мг/добу), може розвиватися АГ, знижуеться ШКФ, при бюпси тканини нирки визначаеться склероз понад 50—75 % клубочюв.
V стадгя — стадгя ХНН. Пдвищений умiст креа-тинiну в кровi (понад 0,132 ммоль/л), рiзко знижуеться ШКФ. Ця стадiя розвиваеться через 15—20 роив iз моменту виникнення ознак ЦД.
ПпергткемГя — основний шщшючий метаболГч-ний фактор розвитку ДН. Пд впливом гшергткемп вiдбуваeться неферментативне глiкування бiлкiв, ак-тивуються процеси окисного стресу (активш форми кисню, NADPH-оксидази), збiльшуeться актившсть низки ферментiв (протешкшаза С, мпогенактивуван-ня протешкшази, транскрипцiйного фактора NF-kB, факторiв росту (ТФР-Р, судинного ендотелiального фактора росту (VEGF), сполучнотканинного фактора росту (CTGF)), цитокiнiв i молекул кштинно! адгезГ! (фактор некрозу пухлини, MCP-1 (моноцитарний хемотаксичний проте!н), ICAM-1 (мГжклгганна молекула адгезГ!), VCAM-1 (молекула адгезГ! судинних клiтин), що призводять до пошкодження базаль-но! мембрани i клiтин клубочкового апарату нирок, внаслГдок чого збiльшуeться проникшсть клубочкiв нирок для альбумiну та шших компонентiв плазми. Хронiчна гiперглiкемiя призводить до зниження тонусу артерюли, по якiй надходить кров до нирки, а пГдвищення активносп ангiотензину II сприяе збшь-шенню тонусу виносно! артерiоли, що потенцше роз-виток внутршньоклубочково! гшертензГ! при ЦД на-вiть за вГдсутносп системно! АГ.
Патоморфологiчною ознакою мшроангюпатГ! та ранньо! ДН е розширення мезангiю, гiпертрофiя клу-бочкiв i потовщення базально! мембрани з пГдвищен-ням 1! проникностi [20].
Беручи до увази вищезазначене, важливо виявити розвиток ДН на початкових стадiях, коли ще можливо полiпшити функцюнальний стан нирок. У цьому може допомогти визначення креатинiну сироватки кров^ розрахунок клiренсу креатинiну, концентрацГ! циста-тину С (Cystatin C), визначення вираженосл альбу-мшурГ!, вимiрювання резистивного шдексу (Р1).
На сьогоднi визначення ШКФ вважаеться найточ-нiшим методом оцшки фтьтрацшно! функцГ! нирок. ШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м2 е пороговою величиною, що вГдповГдае втратi 50 % фтьтрацшно'! здатносп нирок. За величиною ШКФ визначають стадiю ХХН. Пiд термiном ХХН прийнято об'еднувати вс випадки ураження нирок незалежно вiд етюлогГ! та/або зниження ШКФ, що збериаються протягом трьох i бiльше мюящв. Усiм пацieнтам iз ЦД 2-го типу рекомендовано визначення ШКФ один раз на рш для виявлення нирково! дисфункцГ! [21]. Дуже висоы концентрацГ! креатинiну в поеднанш з низьким значенням ШКФ незалежно пов'язаш зГ смертнiстю вГд усГх причин, тодГ як Гзольоване зниження ШКФ асоцшоване зГ смертю вГд ССЗ [22]. Для визначення ШКФ найчаспше ви-користовуються формули Кокрофта — Голта i MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), що проста в за-стосуванш та валГдоваш щодо еталонних методГв оцш-ки ШКФ. Загальний недолш наведених формул — !х неточнють при нормальних або незначно знижених показниках ШКФ. Розроблена нова формула CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), розрахунок за допомогою яко! дае точшшГ результати, в тому числГ при збереженш функцюнальнш здатносп нирок [21, 23].
Робочою групою KDIGO CKD (Kidney Disease: Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Work Group) рекомендуеться вимГрювання цистатину С як пГдтверджуючого тесту для дГагностики ХХН у доро-слих пащенпв зГ зниженою ШКФ, вимГряною за рГвнем креатиншу [24]. Цистатин С — це неглшований бГлок, що шпбуе цисте!новГ проте!нази [25]. Утворюеться в оргашзмГ з постшною швидистю, вГльно фтьтруеться через клубочкову мембрану, а потам повнютю реабсор-буеться проксимальними канальцями без подальшо! секрецГ! [25]. Цистатин меншою мГрою залежить вГд вшу, стата, раси, м'язово! маси, впливу лшарсько! тера-пГ!, фГзично! активноста та дГети порГвняно з креатиш-ном [26]. Зазначеш властивоста зробили його майже Гдеальним кандидатом для оцшки функцГ! нирок. ВГд-значено, що цистатин С — бГльш чутливий бюмаркер, шж креатинш [27], для мониторингу ренально! функцГ! i виявлення як раннГх стадш ДН [28], так i бГльш шзнГх стадш ХХН, що супроводжуються альбумшурГею [25]. При ЦД 2-го типу при прогресуванш ДН вГдзначено збГльшення концентрацГ! цистатину С [28].
ПГдвищення концентрацГ! сироваткового цистатину С розглядаеться яке предиктор розвитку не лише ХНН, але й ССЗ [29, 30] (захворювання периферичних артерш, шсульту, аневризми черевного вГддГлу аорти, 1ХС, шфаркту мюкарда, серцево! недостатноста) [22], у тому числГ у хворих на ЦД 2-го типу [31]. У хворих на ЦД 2-го типу, яи страждають вГд 1ХС, рееструють бГльш високий рГвень цистатину С, шж без 1ХС [31]. ЗбГльшення рГвня цистатину С — незалежний фактор ризику смертноста вГд усГх причин i серцево-судинно! смертноста серед лигах людей [29], в ошб Гз захворю-ваннями периферичних артерш [32], пащентав з 1ХС незалежно вГд рГвня креатиншу, навГть тсля корегу-вання ШКФ [33].
У пащенпв Гз ЦД 2-го типу ШКФ, вимГряна за рГв-нем цистатину, бтьш точна, шж ШКФ, вимГряна за рГвнем креатиншу для оцшки функци нирок при нор-моальбумшурГ! [34, 35]. НавГть мМмальне зниження ШКФ за рГвнем цистатину при наявноста МАУ було незалежним предиктором ризику смертноста вГд 1ХС та серцево! недостатноста [36, 37].
Метод дуплексного сканування ниркових артерш дозволяе оцшити нирковий судинний отр — PI i пуль-сацш ниркового кровотоку — пульсацшний шдекс (П1). У лГгературГ е даш про значне пГдвищення PI i П1 у пащентав Гз ЦД 2-го типу порГвняно з пащентами без нього, навГть при схожих значеннях ШКФ [38, 39]. При цьому в лГгературГ е даш про зв'язок тривалоста ЦД 2-го типу з рГвнем PI i П1 [40].
ЗбГльшення шдексу резистивноста ниркових ар-терГй при ЦД 2-го типу — найбтьш рання ознака ураження судин нирок, що спостериаеться ще до появи МАУ [38]. При значенш PI > 0,7 виявляють хворих на ЦД 2-го типу з групи ризику прогресування нирко-во! недостатносп [41]. КрГм того, пащенти з ХХН Гз PI > 0,7 мають значно прший прогноз щодо тривало-стГ життя, нГж Гз PI < 0,7 [42]. Високий PI, проте!нурГя, низький рГвень ШКФ i АГ — незалежш фактори ризи-
ку прогресування ХНН [43]. Так, за даними багатьох робгг, у хворих на АГ при розвитку МАУ вгдзначаеться пдвищення Р1 [43].
Отже, ниркова дисфункцгя, виявлена за зниженням ШКФ, наявнiстю МАУ або збтьшенням концентраци цистатину С, прогнозуе несприятливi серцево-судиннi наслiдки як у пащенпв i3 ЦД 2-го типу, так i без нього, i незалежно вiд наявностi або вiдсутностi попередшх ССЗ, навiть при мiнiмальнiй дисфункци нирок [44].
Останнiм часом накопичуються данi щодо зв'язку показникiв функци нирок i ниркового кровотоку з вираженютю атеросклеротичного процесу i з показ-никами жорсткостi артерiй. ВГдомо, що пiдвищена жорстисть артерiй еластичного, м'язово-еластичного титв асоцiюеться з розвитком як макро-, так i мшросу-динних ускладнень при ЦД 2-го типу (ретино-, нефро-пати) [45]. З шшого боку, навiть при початкових стадiях нефропати вiдзначаеться збтьшення жорсткостi судин [46]. Вiдомо також про зв'язок показниыв жорсткостi аорти i загально! сонно! артери з МАУ i зниженням ШКФ у хворих на ЦД 2-го типу [47—49]. КрГм того, е даш про зв'язок Р1 ниркових артерш з показниками жорсткосп аорти як у пащенпв Гз ЦД 2-го типу, так i у хворих з АГ без ЦД 2-го типу [43, 50, 51]. Вищезазна-чеш даш свгдчать про незалежну асошацш мГж нир-ковою гемодинамшою та артерГальною жорстыстю, що припускае наявшсть сптьних патофГзюлопчних мехашзмГв розвитку мшро- i макроанпопати. Наго-лошуеться, що у пашенпв поеднання шдвищеного Р1 ниркових артерш i зниженого клГренсу креатиншу асо-цшвалося з бтьшою юльыстю факторГв ризику ССЗ i з бтьш високим ризиком розвитку первинно! юнцево! точки (перший прояв серцево-судинних i ниркових ре-зультапв), шж у пащенпв з Гзольованою змшою одного Гз зазначених показниыв [52].
Зв'язок показниыв жорсткосп судин еластичного i м'язово-еластичного типу з показниками функци нирок i ниркового кровотоку трапляеться у пащенпв з АГ [53]; в однш з таких роби у третини пащенпв був ЦД 2-го типу [52]. Наголошуеться, що у пащенпв з АГ за наявносп МАУ показники жорсткосп артерш еластичного i м'язово-еластичного тишв вищ^ шж у пащенпв без МАУ [53, 54].
У наш час наближаеться до свого завершення робота (LOD-DIABETES Study), присвячена оцшщ прогностичного значення показниыв центрально! ге-модинамши i швидкосп пульсово! хвил на каротидно-феморальному сегмент щодо змш маркерГв субктшч-ного ураження оргашв-мшеней (гшертрофи лГвого шлуночка, товщини комплексу штима-медГа, ретино-пати, нефропати) у пащенпв Гз ЦД 2-го типу [55].
При тяжких стадиях ХХН розвитку i прогресуванню ССЗ, збгльшенню жорсткосп артерш поряд Гз традицш-ними факторами ризику сприяють i уремГчш фактори, пов'язаш з ХХН: анемГя, гшерпаратиреоз, електролиний дисбаланс з об'емним перевантаженням Гз подальшим розвитком АГ; ускладнення, пов'язаш з гемодГатзом, по-рушення фосфорно-кальщевого обмшу, що призводить у тому числГ до кальцифшацй судин [44, 56].
Одним з основних патогенетичних факторiв розвитку та прогресування захворювань серцево-судинно! системи, ЦД, ХХН е окислювальний стрес [57—59]. Активацiя процешв окисного стресу супроводжуеться збiльшенням ылькосп активних форм кисню (АФК) (reactive oxygen species — ROS), таких як супероксид-ний анюн-радикал (О2'-), гiдропероксидний радикал (НО2') i пдроксил-радикал (OH'), а також пероксид водню (Н2О2) i гiпохлорна кислота (HOCL) [60, 61]. Найбiльша кiлькiсть втьних радикалiв в органiзмi належить до сполук реактивного кисню. Основним ушкоджуючим агентом у клггиш е гiдроксил-радикал (OH-) [62].
Дефiцит активностi антиоксидантних ферменпв (АОФ) традицiйно розглядаеться як один з пускових ме-ханiзмiв виникнення та прогресування окисного стресу [60, 61, 63]. Антиоксидантна система включае: нефер-ментнi антиоксиданти, переважно фенольно! природи (а-токоферол, убiхiнон, бета-каротин) та АОФ, супер-оксиддисмутаза (СОД), що утитзують супероксидний анiон-радикал (О2'-), каталазу i глутатiонпероксидазу, що утилiзують пероксид водню, а глутатюнпероксида-за, у свою чергу, перешкоджае накопиченню вторинних радикалiв [60, 61]. У хворих на ЦД 2-го типу вщзна-чаеться зниження активносл АОФ, у першу чергу СОД, що спричинено шпбуючою дiею природних низько-молекулярних дикарбонiлiв при тривалих i виражених порушеннях вуглеводного обмiну [64, 65]. Вiдомо, що метилглюксаль, що накопичуеться при дiабетичнiй гiперглiкемi!, е бiльш вираженим шпбггором активно-стi АОФ, нiж малоновий дiальдегiд (МДА). Це пдтвер-джуеться лiтературними даними, в яких зазначено, що 5-6-кратне накопичення метилглiоксалю в плазмi кровi пацiентiв iз ЦД 2-го типу призводить до зниження активносл СОД [66]. Крiм того, окислеш модифiкованi бiлки i кiнцевi продукти глiкозилювання (КПГ) можуть бути джерелами АФК, виснажуючи запас антиоксидан-тiв [67], що, у свою чергу, тдтримуе вiльнорадикальнi процеси, що сприяють прогресуванню атеросклерозу за наявносп ЦД 2-го типу [68].
При ЦД 2-го типу утворення АФК збтьшуеться. Внаслщок активаци процесiв автоокислення глюко-зи i промiжних продукпв метаболiзму глюкози (глю-козо-6-фосфату, фруктозо-6-фосфату) шдвищуеться продукцiя дикарбонiльних сполук (метилглюксалю, 3-дезоксиглюкозону), запускаються процеси глшу-вання бтыв, що супроводжуеться збiльшенням утворення АФК i накопиченням ынцевих продукпв глшу-вання (гiдроiмiдазолiнiв, ^-карбоксиметил^зину, N8-карбоксиетил-лiзину, а також пентозидину, глю-козепану) [62, 69]. Вiльнi радикали при ЦД 2-го типу утворюються також внаслщок полiолового i гексозамь нового шляхiв метаболiзму глюкози, пдвищення про-цесiв окисного фосфорилювання, накопичення трю-зофосфатiв, що призводить i до активного утворення карбонтьних сполук [61, 68].
У мехашзмах пдвищення окислювального стресу при ЦД бере участь i гшершсулшемгя у виглядi актива-цй' симпатично! нервово! системи. Пщ впливом кате-
холамИв збтьшуеться утворення вiльних радикалiв як безпосередньо, так i через птвищене утворення вiльних жирних кислот [62], що е предиктором розвитку неалкогольно'! жирово! хвороби печiнки (НАЖХП). АФК взаемодiють i3 нерадикальними сполуками i утворюють новi вiльнi радикали [62], через це вщбуваеться окислю-вальна модифiкацiя бiополiмерiв: бiлкiв, лшщв, ну-кле!нових кислот, вуглеводiв [62]. Найбтьш схильнi до вiльнорадикального окислення ненасиченi лiпiди, що входять до складу бюмембран i лшопроте'!шв [62].
Внаслток накопичення окислювально-модифшо-ваних лшопроте'!шв низько'! щiльностi утворюються лшощт передатерогенш ушкодження [57—59, 62, 70]. Гiперлiпiдемiя сприяе штенсифшац!! перекисного окислення лшщв, причому виявлено накопичення лшо-гiдропероксидiв у кровi хворих на ЦД 2-го типу в поед-нанш з НАЖХП [57, 62, 68, 70—72]. Найбтьш виражене шдвищення рiвнiв лiпогiдропероксидiв визначаеться у хворих на ЦД 2-го типу iз судинними ускладненнями та 1ХС [73]. Окисна деструкцiя лiпопероксидiв при 1ХС супроводжуеться утворенням низькомолекулярних кар-бонтьних сполук, подабних до МДА [60—62, 65, 70—72, 74]. Дикарбонти, що акумулюються в процесi окислю-вальних перетворень глюкози, е бiльш атерогенними, шж МДА, що може пояснити посилене прогресування атеросклерозу за наявносп ЦД [70, 71, 75].
Накопичення при ЦД 2-го типу дикарбоншв аль-депдно'! природи (глюксаль, метилглюксаль) i МДА провокують розвиток карбонтьного стресу [60, 61, 65, 70, 71]. Перекисне окислення лшщв (ПОЛ) i окислю-вальна модифiкацiя бтыв тiсно пов'язанi мiж собою, формуючи порочне коло, що сприяе подальшому по-силенню окисного стресу [62].
При порушеннях вуглеводного обмiну вщбуваеть-ся глюкозозалежна модифiкацiя бiлкiв: гшкування — пряме приеднання альдольно! форми глюкози до мо-лекули бтка (наприклад, глiкування гемоглобiну) i глюксилювання — автоокислення глюкози з утворенням глюксалю (цей процес посилюеться при окисленш лiпiдiв), а також фрагментовашсть триозофосфатiв, що накопичуються при штенсифшац!! глiколiзу, з утворенням метилглюксалю i 3-дезоксиглюкозону [65, 70, 71].
Дикарбонтьш сполуки рiзного походження взае-модiють з ынцевими амшогрупами бiлкiв iз послтов-ним утворенням основ Шиффа, продуктiв Амадорi та пентозидишв (КПГ) [65, 69, 74, 76—78], що можуть при-зводити до утворення внутршньо- i м1жмолекулярних зшивок (cross-links) у молекулах бтыв, як1 спричиню-ють змiни !х конформацй' i властивостей [60, 61, 65]. Так втбуваеться змiна структури i властивостей ЛПНЩ, АОФ. Вщомо, що КПГ [69, 76, 78], насамперед reactive carbonyl specias (RCS), можуть брати участь в утворен-ш поперечних зшивок у молекулах структурних бiлкiв стiнки судин — колагену й еластину [79] i тим самим сприяти збтьшенню жорсткосп судин за ЦД 2-го типу [69, 78] i розвитку гломерулосклерозу нирок [20].
Отже, прогресування ХНН при ДН розглядаеться як результат ураження всього нефрону, ключовим шщшю-чим фактором якого е гiперглiкемiя та пов'язанi з нею
внутрiшньоклубочковi гемодинамiчнi порушення, як1 мають здатшсть до прогресування за наявностi НАЖХП. Не викликае сумнiву той факт, що гшергшкемгя — не ттьки е пусковим фактором розвитку початкових даа-бетичних ускладнень у клубочках нефрону, але й сприяе прогресуванню НАЖХП. Окрiм того, позитивний вплив компенсацй' вуглеводного обмшу на прогресування ДН доведений численними кшшчними дослщженнями, а стабiльне функцюнування нирок при ЦД 2-го типу е запорукою втсутносп прогресування НАЖХП вт стадй' неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) до фiброзу пе-чiнки. Тому актуальшсть визначення особливостей дiаг-ностики ДН при ЦД 2-го типу в поеднанш з НАЖХП не викликае сумшву.
Метою роботи стало дослтження показник1в нир-кових проб у хворих на ЦД 2-го типу з НАЖХП.
Матер1али та методи дослтження
На базi кшшки ДУ «1нститут проблем ендокринно! патологи iменi В.Я. Данилевського НАМН Укра!ни» (м. Харкiв) було обстежено 78 хворих на ЦД 2-го типу, iз них у 66 дiагностовано НАЖХП. Серед 66 пащентав було 38 жшок (57,6 %) та 28 чоловтв (42,4 %) вшом вiд 30 до 74 роыв (середнiй вiк — 56,02 ± 1,15 року) iз тривалiстю захворювання вiд 3 до 18 роыв (у середньо-му — 8,91 ± 0,39 року); у 12 хворих на ЦД 2-го типу не було НАЖХП.
У вшх обстежених хворих дослтжеш показники вуглеводного, бткового та лiпiдного обмiну, функцю-нального стану печiнки, ниркових проб, ПОЛ та систе-ми згортання кровь
Анал1з клiнiко-бiохiмiчних даних включав визначення показниыв глiкемii протягом доби, гшкеми кровi натще (ГКН), постпранд1ально! глiкемii (ГКПП) глю-козооксидазним методом за допомогою експрес-аналь затора Biosen C line; проводився розрахунок показникiв середньодобово! глiкемii (ГКСР), амплггуди глiкемii; визначення HbA1c — колориметричним методом.
Визначення лiпiдного спектра кровi включало до-слiдження загального холестерину (ЗХС), холестерину лшопроте'!шв високо! щтьносп (ХС ЛПВЩ), тригль церидiв (ТГ) ферментативним методом за допомогою набору ТОВ НВП «Фшсгт^агностика» (Укра!-на); ß-ЛП — турбодиметричним методом; загального бшрубшу — методом Йендрашика на апаратах «Флюо-рат-02-АВЛФ-Т» та «Фотометр РМ2111-У» вироб-ництва «Солар». Розрахунок умiсту в кровi холестерину лшопроте'!шв низько! i дуже низько! щiльностi (ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ) та коефiцiенту атерогенностi (КА) проводився за загальноприйнятими формулами.
Дослтження тимолово! проби та активностi лужно! фосфатази (ЛФ) у сироватцi кровi проводили за методом Мак-Лагана; активнють аланiнамiнотрансферази (АлАТ) та аспартатамшотрансферази (АсАТ) у сиро-ватцi кровi визначали методом Райтмана — Френкеля на апаратах «Флюорат-02-АВЛФ-Т» та «Фотометр РМ 2111-У» («Солар»).
Розраховували коефщент де Рiтiса як сшввтно-шення активностi сироваткових АсАТ i АлАТ. Значення
коефщента в HopMi становить 1,33 ± 0,42. Коефiцieнт де Ртса менше 1 свiдчить про ураження печшки i е дiaгноcтично несприятливою ознакою.
Вмicт фiбрину та фiбриногену визначали ваговим (грaвiметричним) методом за Р.А. Рутберг.
Piвень загального бiлкa у сироватщ кровi визначали бiуретовим методом, фракцшний склад бiлкiв сироват-ки кровi — турбодиметричним методом.
ПОЛ визначали за даними дieнових (ДК), трие-нових (ТК), окcидieнових (ОДК), тетраенових (ТрК) кон'югант та МДА спектрофотометричним методом iз використанням коефщента молярного поглинання продуктiв.
Piвнi сечовини кровi та cечi визначали уреазним методом; креатиншу cечi — за кольоровою реaкцieю Яффе (методом Поппера); креатиншу кровi — за допо-могою набору ТОВ НВП «Фшсгт-Щагностика».
Знaчущicть вiдмiнноcтей для нормально роз-подiлених даних оцшювали за критерieм Стьюдента (t). Отримaнi результати в таблицях i текcтi подано як вщносш величини (%), а також як (x ± S_), де x — се-редне арифметичне значення, Sx — статистична по-хибка арифметичного. Зв'язок мiж показниками ощ-нювали за допомогою коефщента рангово! кореляцй'
Спiрмена (rs). Вщмшносп вважали за статистично значущi при р < 0,05.
База даних сформована в лщензшнш програмi Ехсе1 Розрахунки проведено за допомогою програми Statistica 6.
Результати та Тх обговорення
Анaлiз показниив вуглеводного обмшу характери-зувався однаковим ступенем компенсаци вуглеводного обмiну у хворих на ЦД 2-го типу в поеднанш з НАЖХП та без не! (табл. 1).
При визначенш показниыв ПОЛ встановлено, що !х значення були вiрогiдно вищими у хворих на ЦД 2-го типу з НАЖХП порiвняно з хворими на ЦД 2-го типу без НАЖХП (табл. 2).
Генеращя первинних продукпв ПОЛ послщов-но збтьшувалася. Все це дозволяе використовувати вивчеш показники ПОЛ як критерй' прогресування НАЖХП вiд стадй' НАСГ до фiброзу печiнки.
Серед дослiджуваних показниив лiпiдного обмiну у хворих на ЦД 2-го типу в поеднанш з НАЖХП виявлено вiрогiдно бтьший рiвень ТГ порiвняно з хворими на ЦД 2-го типу без НАЖХП, вш iншi атерогеннi фракцй лшь дограми вiрогiдно не вх^знялися м1ж собою (табл. 3).
Таблиця 1. Показники вуглеводного обмну обстежених груп хворих (х ± S^
Показники ЦД 2-го типу + НАЖХП, n = 66 ЦД 2-го типу, n = 12
ГКН, ммоль/л 9,81 ± 0,39 10,00 ± 1,03
ГКПП, ммоль/л 10,74 ± 0,38 11,38 ± 1,34
ГКСР, ммоль/л 9,29 ± 0,32 9,55 ± 0,90
Ампл^уда глкеми, ммоль/л 4,95 ± 0,28 4,80 ± 0,68
HbA1c, % 7,27 ± 0,19 6,93 ± 0,19
Таблиця 2. Показники ПОЛ у хворих на ЦД 2-го типу з НАЖХП та без не/ (х ± SJ
Показник ЦД 2-го типу + НАЖХП, n = 66 ЦД 2-го типу, n = 12 Р
ДК, мкмоль/мл 384,92 ± 29,49 238,25 ± 19,50 < 0,001
ТК, мкмоль/мл 50,50 ± 4,13 29,71 ± 3,39 < 0,001
ОДК, мкмоль/мл 102,20 ± 7,44 72,48 ± 8,32 < 0,01
ТрК, Од/мл 2,44 ± 0,13 1,69 ± 0,19 < 0,01
МДА, мкмоль/мл 2,80 ± 0,31 3,42 ± 0,77 НД
Показник ЦД 2-го типу + НАЖХП, n = 66 ЦД 2-го типу, n = 12 Р
ЗХС, ммоль/л 5,65 ± 0,15 5,07 ± 0,39 НД
ХС ЛПВЩ, ммоль/л 1,00 ± 0,07 1,03 ± 0,08 НД
КА 5,59 ± 0,61 4,24 ± 0,61 НД
ТГ, ммоль/л 3,02 ± 0,37 1,91 ± 0,38 < 0,05
ХС ЛПНЩ, ммоль/л 3,48 ± 0,14 3,19 ± 0,30 НД
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л 1,12 ± 0,05 0,84 ± 0,17 НД
ß-ЛП, од 97,34 ± 4,00 79,45 ± 11,50 НД
Примтки (тут iв табл. 3-7): Р — значущсть розб'жностей при порiвняннiпоказниюв серед обстежених груп хворих за t-критерieм Стьюдента; НД — немае даних.
Таблиця 3. Показники лтщного обм 'шу обстежених груп хворих (х ± Sx)
Виявлеш змiни свщчать про наявш атеросклеротичнi змiни у хворих обох обстежених груп, а вiрогiдно вищий рiвень ТГ е предиктором розвитку НАЖХП iз накопи-ченням даних фракцш не тiльки в коронарних судинах, але й у гепатоцитах хворих на ЦД 2-го типу.
Дослщжувався також бiлковий обмiн у хворих на ЦД 2-го типу в поеднанш з НАЖХП та без не! (табл. 4).
Отримаш дан вказують на бiльш глибоы порушен-ня бiлково-синтезуючо! функцй' печшки у хворих на ЦД 2-го типу в поеднанш з НАЖХП порiвняно з пащента-ми з ЦД 2-го типу без НАЖХП.
При дослщжент системи згортання кровi за дани-ми активованого часткового тромбопластинового часу, протромбшового iндексу, концентраций фiбриногену, фiбрину та фiбринолiтичноi активноста вiрогiдних змiн рiвня визначених показниыв у хворих на ЦД 2-го типу залежно в!д наявностi або вщсутноста НАЖХП виявлено не було.
Вивчаючи функцюнальну активнiсть печiнки у хворих на ЦД 2-го типу в поеднанш з НАЖХП (табл. 5), ми виявили бтьш вираженi прояви мезенхшального запа-лення за даними трансамшаз i вiдсутнiсть таких змш у хворих без патолог!! печшки.
Досл!дження ниркових проб у хворих на ЦД 2-го типу в поеднанш з НАЖХП (табл. 6) виявило в1рог!д-но бiльшi значення рiвня креатинiну сечi порiвняно з хворими без патолог!! печшки. Цей показник можна вважати вщносним маркером прогресування дiабетич-но! нефропати у хворих на ЦД 2-го типу, особливо за супутньо! патологи печшки, адже, як вщомо, фтьтра-цшна здатнiсть нирок тривалий час може не змшюва-тися незалежно в!д наявностi проте!нури. Тому ранiше в!дом1 маркери ДН у наш час вважаються недостатньо шформативними щодо прогресування ДН аж до розвитку ХНН ^С^ 2015).
У робота були визначеш кореляцшш взаемозв'язки м1ж результатами ниркових проб та показниками ПОЛ, адже серед механiзмiв прогресування ДН з урахуванням того, що при гемодинамiчних порушеннях у нирках осо-бливу роль вiдiграють змши метаболiзму оксиду азоту.
Серед дослщжених показникiв ниркових проб ви-явлеш в1рог!дн1 кореляцiйнi взаемозв'язки канальцево! реабсорбци з показниками ПОЛ (табл. 7).
При визначенш кореляцiйних взаeмозв'язк!в показниыв ПОЛ !з даними канальцево! реабсорбци виявлено рiзнонаправлений характер дослджуваних зм1н.
Таблиця 4. Показники блкового обмну обстежених груп хворих (х ± S^
Показник ЦД 2-го типу + НАЖХП, n = 66 ЦД 2-го типу, n = 12 Р
Загальний бток, г/л 76,03 ± 0,9 79,22 ± 1,19 < 0,05
Альбумш, % 54,38 ± 1,00 55,01 ± 1,97 НД
Гпобутн а1, % 4,99 ± 0,29 5,26 ± 1,02 НД
Глобулiн а2, % 9,12 ± 0,38 9,61 ± 0,60 НД
ß-глобулш, % 13,71 ± 0,52 14,14 ± 0,81 НД
Глобулiн у, % 17,29 ± 0,64 17,33 ± 1,18 НД
Таблиця 5. Показники функцонального стану ne4iHки в обстежених хворих (х ± Sx)
Показник ЦД 2-го типу + НАЖХП, n = 66 ЦД 2-го типу, n = 12 Р
АсАТ, ммоль/л 0,69 ± 0,03 0,47 ± 0,02 < 0,001
АлАТ, ммоль/л 1,11 ± 0,09 0,65 ± 0,05 < 0,001
АсАТ/АлАТ 0,72 ± 0,04 0,76 ± 0,06 НД
БктрубЫ, кмоль/л 12,57 ± 0,93 11,54 ± 1,19 НД
Тимолова проба, Од 3,19 ± 0,52 2,20 ± 0,31 НД
ЛФ, нмоль/с-л 1790,28 ± 125,28 1396,22 ± 232,38 НД
Таблиця 6. Показники ниркових проб у обстежених хворих (х ± SJ
Показник ЦД 2-го типу + НАЖХП, n = 66 ЦД 2-го типу, n = 12 Р
Сечовина кров^ ммоль/л 5,43 ± 0,18 5,90 ± 0,41 НД
Сечовина ce4i, ммоль/добу 382,93 ± 22,31 299,00 ± 52,66 НД
Креатинш кровi, мкмоль/л 111,45 ± 3,49 107,10 ± 6,28 НД
Креатинш ce4i, ммоль/добу 11,34 ± 0,03 8,01 ± 0,13 < 0,001
Клубочкова фтьтра^я, мл/хв 98,13 ± 8,14 89,14 ± 13,76 НД
Канальцева реабсорбцiя, % 97,72 ± 0,20 97,28 ± 0,75 НД
Таблиця 7. Кореля^йш взаемозв'язки показниюв ПОЛ iз показником канальцево/ реабсорбцй у хворих на ЦД 2-го типу в поеднаннi з НАЖХП та без неi (за Сп 'рменом)
Показник ЦД 2-го типу + НАЖХП, n = 66 ЦД 2-го типу, n = 12
ДК, нмоль/л 0,3 -0,4
Р < 0,01
ТК, нмоль/л 0,3 -0,4
Р < 0,01
ОДК, нмоль/л 0,3 -0,6
Р < 0,01 Р < 0,01
ТрК, нмоль/л 0,3 -0,6
Р < 0,01 Р < 0,01
МДА, нмоль/л 0,7 -0,6
Р < 0,001 Р < 0,01
Зниження канальцево! реабсорбци у хворих на ЦД 2-го типу без патолог!! печшки можна пояснити залученням до патолопчного процесу мозково! речовини нирки при збтьшенш оксидативного напруження ще до розвитку доклшчно! стадй' ДН, яку можна розцшювати як адап-тивний мехашзм до судинних змш, що вже вщбуваються у нефронi, а саме — внутршньоклубочково! гiпертензi!. Виявленi змши збiгаються з даними B. Brenner, який вста-новив, що, попри значне зниження маси функцюнуючих нефрошв нирок, деякий час пщтримуеться гомеостаз за-вдяки адаптацiйним змiнам, тобто збтьшенню клубоч-ково! фтьтрац!! та зниженню канальцево! реабсорбци. Завдяки цьому пщтримуеться ефективний нирковий плазмоток, а iшемiя пареними нирок, що виникае при цьому, призводить до порушення окисно-антиоксидант-ного гомеостазу, метаболiзму оксиду азоту i розвитку АГ.
Знижена фiльтрацiя при погiршеннi ниркового кровотоку поеднуеться з1 збтьшенням канальцево! реабсорбци. Пщсилення канальцево! реабсорбцй' в!д-буваеться при порушеннi системно! гемодинамiки, що може спричинити iшемiю мiокарда та мозку. Даний стан реалiзуеться через симпатоадреналову систему, яка завдяки компенсаторним мехашзмам впливае на централiзацiю кровообиу внаслiдок звуження нирко-вих судин. Оскшьки судинам мозково! речовини нирок вазоконстрикц^я не властива, кровопостачанням краще забезпечуеться не коркова, а мозкова речовина нирок. При цьому канальцева реабсорбцiя збтьшуеться, що i виявлено в обстежених нами хворих на ЦД 2-го типу з наявнютю НАЖХП, що тдсилюе патогенетичш зм1ни у судинах нирок.
Висновки
1. Наявнють НЖХП у хворих на ЦД 2-го типу потен-цше розвиток ДН.
2. У хворих на ЦД 2-го типу з НЖХП констатуеться шдсилення канальцево! реабсорбцй', що виникае вна-слщок порушення сшввщношення «вазоконстрикц^я/ вазодилатащя».
3. Креатинiн сечi можна вважати стабтьним показником серед параметрiв печiнкових проб та раншм маркером прогресування ДН у хворих на ЦД 2-го типу з НЖХП.
Список лператури
1. Standards of Medical Care in Diabetesd 2015 [Text] / American Diabetes Association (ADA) //Diabetes Care. — 2015. — Vol. 38, Suppl. 1. — P. S.1-S.2.
2. Диабетическая нефропатия: достижения в диагностике, профилактике и лечении [Текст] / М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова, М.Ш. Шамхалова [и др.] // Сахарный диабет. — 2005. — № 3. — С. 22-25.
3. Гранта О.В. Ефективтсть застосування коригуючог терапи при цукровому дiабетi 2-го типу з метаболiчним синдромом та нефропатieю/ О.В. Гратна//МИжнародний ендо-кринологiчний журнал. — 2012. — № 5. — С. 10-12.
4. Diagnostic value of the combined measurement of serum hcy, serum cys C, and urinary microalbumin in type 2 diabetes mellitus with early complicating diabetic nephropathy [Text] / T. Wang, Q. Wang, Z. Wang [et al.] // ISRN Endocrinol. — 2013. — Vol. 2013. — P. 407-452.
5. Levin A. Cardiovascular disease in chronic renal insufficiency [Text] / A. Levin, R.N. Foley // Am. J. Kidney Dis. — 2000. — Vol. 36(3). — P. 24-30.
6. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention [Text]/M.J. Sarnak, A.S. Levey, A.C. Schoolwerth [et al.] // Hypertension. — 2003. — Vol. 42(5). — P. 10501065.
7. Chronic kidney disease and mortality risk: a systematic review [Text]/M. Tonelli, N. Wiebe, B. Culleton [et al.]// J. Am. Soc. Nephrol. — 2006. — Vol. 17(7). — P. 2034-2047.
8. Тронько М.Д. Основнi показники дiяльносmi ендокрино-логiчноí служби Украши за 2003р. [Текст]/ М.Д. Тронько. — К., 2004. — 32 с.
9. Тронько М.Д. Довiдник основних показнишв дiяльно-стi ендокринологiчноí служби Украти за 2013 р. [Текст] / М.Д. Тронько // Ендокринологiя. — 2014. — Т. 19, № 1. — 40 с.
10. Foley R.N. Epidemiology ofcardiovascular disease in chronic renal disease [Text] / R.N. Foley, P.S. Parfrey, M.J. Sarnak // J. Am. Soc. Nephrol. — 1998. — Vol. 9(12). — P. 16-23.
11. International Diabetes Federation (IDF). Chapter 14: Kidney damage [Text] // Global Guideline for Type 2 Diabetes. — 2005. — P. 54-58.
12. American Diabetes Assotiation (ADA) Position Statement. Standarts of medical care in diabetes [Text] // Diabetes Care. — 2007. — Vol. 30. — P. 19-21.
13. Abdelhafiz, A.H. Microalbuminuria: marker or maker of cardiovascular disease [Text] / A.H. Abdelhafiz, S. Ahmed, M. ElNahas//Nephron. Exp. Nephrol. — 2011. — Vol. 119(1). — P. 6-10.
14. Carotid stiffness and microalbuminuria in patients with type 2 diabetes [Text] / W.W. Zhan, Y.H. Chen, Y.F. Zhang [et al.] // Endocrine. — 2009. — Vol. 35(3). — P. 409-413.
15. Usefulness of microalbuminuria in predicting cardiovascular mortality in treated hypertensive men with and without diabetes mellitus. Risk Factor Intervention Study Group [Text]/ S. Agewall, J. Wikstrand, S. Ljungman [et al.] // Am. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 80(2). — P. 164-169.
16. Themeli Y. Диабетическая нефропатия и «немая» ишемия миокарда у больных с бессимптомным сахарным диабетом 2-го типа/ Y. Themeli, F. Agaci, V. Bajrami et al. //МИжнарод-ний ендокринологiчний журнал. — 2012. — № 8. — С. 16-24.
17. Glycemic control and all-cause mortality risk in type 1 diabetes patients: the EURODIAB prospective complications study [Text] / D.A. Schoenaker, D. Simon, N. Chaturvedi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2014. — Vol. 99(3). — P. 800-807.
18. Pulsed-wave color Doppler echography of the intrarenal vessels in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and incipient nephropathy [Text] / M. Sperandeo, G. DAmico, A. Varriale [et al.] // Arch. Ital. Urol. Androl. — 1996. — Vol. 68(5). — P. 183-187.
19. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия [Текст] / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. — М.: Универсум Паблишинг, 2000. — 239 с.
20. Соколов Е.И. Диабетическое сердце [Текст]/Е.И. Соколов. — М.: Медицина, 2002. — C. 335-337.
21. Рабочая группа РКО, НОНР, РАЭ, РМОАГ, НОА, РНМОТ. Национальные рекомендации. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионе-фропротекции [Текст] / Рабочая группа РКО, НОНР, РАЭ, РМОАГ, НОА, РНМОТ//Российский кардиологический журнал. — 2014. — № 8(112). — С. 7-37.
22. Cystatin C: an emerging biomarker in cardiovascular disease [Text]/ C. Angelidis, S. Deftereos, G. Giannopoulos [et al.] // Curr. Top. Med. Chem. — 2013. — Vol. 13(2). — P. 164-179.
23. Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации [Текст] / Комитет экспертов ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2011. — № 10(6). — 64 с.
24. Salgado J.V. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). CKD Work Group KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease [Text] / J.V. Salgado, F.L. Souza, B.J. Salgado // Kidney Int. Suppl. — 2013. — Vol. 3. — P. 1-150.
25. Usefulness of serum cystatin C in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus and nephropathy [Text]/ T. Kimura, H. Ikeda, J. Fujikawa [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2009. — Vol. 83(2). — P. e58-e61.
26. Cystatin C is associated with an increased coronary atherosclerotic burden and a stable plaque phenotype in patients with ischemic heart disease and normal glomerular filtration rate [Text]/
G. Niccoli, M. Conte, R. Delia Bona [et al.]// Atherosclerosis. — 2008. — Vol. 198. — P. 373-380.
27. Evaluation of glomerular filtration rate using cystatin C in diabetic patients analysed by multiple factors including tubular function [Text]/P.P. Zhang, J.F. Zhan, H.L. Xie [et al.]// J. Int. Med. Res. — 2010. — Vol. 38(2). — P. 473-483.
28. Cystatin C as an early biomarker of nephropathy in patients with type 2 diabetes [Text] / Y.K Jeon, M.R. Kim, J.E. Huh [et al.]// J. Korean. Med. Sci. — 2011. — Vol. 26(2). — P. 258-263.
29. Association between chronic kidney disease detected using creatinine and cystatin C and death and cardiovascular events in elderly Mexican Americans: the Sacramento Area Latino Study on Aging [Text]/ C.A. Peralta, A. Lee, M.C. Odden [et al.]// J. Am. Geriatr. Soc. — 2013. — Vol. 61(1). — P. 90-95.
30. Кравчун Н.О. Сучаст дiагностичнi маркери dia6e-тичног нефропатп [Текст]/Н.О. Кравчун, Ю.О. Кривовяз// Пробл. ендокрин. патологи'. — 2012. — № 3. — С. 104-112.
31. Association between serum cystatin C levels and cardiovascular disease in type 2 diabetic patients [Text] / S. Triki, O. Fekih, I. Hellara [et al.] // Ann. Biol. Clin. — 2013. — Vol. 71(4). — P. 438-442.
32. Higher cystatin C level predicts long-term mortality in patients with peripheral arterial disease [Text]/ G. Urbonaviciene, G.P. Shi, S. Urbonavicius [et al.] // Atherosclerosis. — 2011. — Vol. 216(2). — P. 440-445.
33. Cystatin C is independently associated with total and cardiovascular mortality in individuals undergoing coronary angiography. The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study [Text] / R.P. Woitas, M.E. Kleber, A. Meinitzer [et al.]//Atherosclerosis. — 2013. — Vol. 229(2). — P. 541-548.
34. Use of cystatin C-based estimations of glomerular filtration rate in patients with type 2 diabetes [Text] / R.A. Chudleigh, R.L. Ollerton, G. Dunseath [et al.] // Diabetologia. — 2009. — Vol. 52(7). — P. 1274-1278.
35. Cystatin-based estimated GFR versus creatinine-based and creatinine- and cystatin-based estimated GFR for ESRD and mortality risk in diabetes [Text] / J. Skupien, J.H. Warram, P.H. Groop [et al.]//Am. J. Kidney Dis. — 2013. — Vol. 62(1). — P. 184-186.
36. Combined association of albuminuria and cystatin C-based estimated GFR with mortality, coronary heart disease, and heart failure outcomes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study [Text] / S. Waheed, K. Matsushita, Y. Sang [et al.]// Am. J. Kidney Dis. — 2012. — Vol. 60(2). — P. 207-216.
37. Combined association of creatinine, albuminuria, and cystatin C with all-cause mortality and cardiovascular and kidney outcomes[Text]/ S. Waheed, K. Matsushita, B.C. Astor [et al.]// Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2013. — Vol. 8(3). — P. 434-442.
38. Dynamic evaluation of renal resistive index in normoalbuminuric patients with newly diagnosed hypertension or type 2 diabetes [Text] / R.M. Bruno, E. Daghini, L. Landini [et al.]//Diabetologia. — 2011. — Vol. 54(9). — P. 2430-2439.
39. Renal duplex sonographic evaluation of type 2 diabetic patients [Text] / M. Mancini, M. Masulli, R. Liuzzi [et al.] // J. Ultrasound Med. — 2013. — Vol. 32(6). — P. 1033-1040.
40. Relations between ACE gene and ecNOS gene polymorphisms and resistive index in type 2 diabetic patients with nephropathy [Text] / H. Taniwaki, E. Ishimura, N. Matsumoto [et al.]// Diabetes Care. — 2001. — Vol. 24(9). — P. 1653-1660.
41. Milovanceva-Popovska M. Progression of diabetic nephropathy: value of intrarenal resistive index (RI) [Text] / M. Milovanceva-Popovska, S. Dzikova // Prilozi. — 2007. — Vol. 28(1). — P. 69-79.
42. The resistive index is a marker of renal function, pathology, prognosis, and responsiveness to steroid therapy in chronic kidney disease patients [Text] / K. Hanamura, A. Tojo, S. Kinugasa [et al.]//Int. J. Nephrol. — 2012. — Article ID139565.
43. Hashimoto J. Central pulse pressure and aortic stiffness determine renal hemodynamics: pathophysiological implication for microalbuminuria in hypertension [Text] / J. Hashimoto, S. Ito // Hypertension. — 2011. — Vol. 58(5). — P. 839-846.
44. Schiffrin E.L. Chronic kidney disease: effects on the cardiovascular system [Text] / E.L. Schiffrin, M.L. Lipman, J.F. Mann // Circulation. — 2007. — Vol. 116(1). — P. 85-97.
45. Microvascular degenerative complications are associated with increased aortic stiffness in type 2 diabetic patients [Text] / C.R. Cardoso, M.T. Ferreira, N.C. Leite [et al.] // Atherosclerosis. — 2009. — Vol. 205(2). — P. 472-476.
46. Estimated glomerular filtration rate and urinary albumin excretion are independently associated with greater arterial stiffness: the Hoorn Study [Text]/ M.M. Hermans, R. Henry, J.M. Dekker [et al.]// J. Am. Soc. Nephrol. — 2007. — Vol. 18(6). — P. 19421952.
47. Decrease in glomerular filtration rate in Japanese patients with type 2 diabetes is linked to atherosclerosis [Text]/H. Taniwaki, Y. Nishizawa, T. Kawagishi [et al.] // Diabetes Care. — 1998. — Vol. 21(11). — P. 1848-1855.
48. The correlation between pulse wave velocity and diabetic angiopathy [Text]/ T. Takegoshi, J. Hirai, T. Shimada [et al.] // Nihon Ronen Igakkai Zasshi. — 1991. — Vol. 28(5). — P. 664667.
49. Associations between cardio-ankle vascular index and microvascular complications in type 2 diabetes mellitus patients [Text] / K.J. Kim, B.W. Lee, H.M. Kim [et al.] // J. Atheroscler Thromb. — 2011. — Vol. 18(4). — P. 328-336.
50. Increased renal resistive index in atherosclerosis and diabetic nephropathy assessed by Doppler sonography [Text] / Y. Ohta, K. Fujii, H. Arima [et al.] // J. Hypertens. — 2005. — Vol. 23(10). — P. 1905-1911.
51. The relationship between renal resistive index, arterial stiffness, and atherosclerotic burden: the link between macrocirculation and microcirculation [Text] / J. Calabia, P. Torguet, I. Garcia [et al.]// J. Clin. Hypertens. (Greenwich). — 2014. — Vol. 16(3). — P. 186-191.
52. Renal resistive index and cardiovascular and renal outcomes in essential hypertension [Text] /Y. Doi, Y. Iwashima, F. Yoshihara [etal.]//Hypertension. — 2012. — Vol. 60(3). — P. 770-777.
53. Munakata M. Higher brachial-ankle pulse wave velocity as an independent risk factor for future microalbuminuria in patients with essential hypertension: the J-TOPP study [Text] / M. Munakata, Y. Miura, K. Yoshinaga, J-TOPP study group // J. Hypertens. — 2009. — Vol. 27(7). — P. 1466-1471.
54. Mulè G. Unfavourable interaction of microalbuminuria and mildly reduced creatinine clearance on aortic stiffness in essential hypertension [Text] / G. Mulè, S. Cottone, P. Cusimano // Int. J. Cardiol. — 2010. — Vol. 145(2). — P. 372-375.
55. Central blood pressure and pulse wave velocity: relationship to target organ damage and cardiovascular morbidity-mortality
in diabetic patients or metabolic syndrome. An observational prospective study. LOD-DIABETES study protocol [Text] / M.A. Gomez-Marcos, J. I. Recio-Rodriguez, E. Rodriguez-Sanchez [et al.]// BMC Public Health. — 2010. — Vol. 10. — P. 143.
56. Goldsmith D. Vascular calcification: a stiff challenge for the nephrologist: does preventing bone disease cause arterial disease? [Text]/D. Goldsmith, E. Ritz, A. Covic // Kidney Int. — 2004. — Vol. 66(4). — P. 1315-1333.
57. Lankin V.Z. Free radical lipoperoxidation during atherosclerosis and antioxidative therapy of this disease [Text] / V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze // Free Radicals, Nitric Oxide, and Inflammation: Molecular, Biochemical, and Clinical Aspects, NATO Science Series. — 2003. — Vol. 344. — P. 218-231.
58. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания [Текст] / Е.Б. Меньщикова, Н.К. Зенков,
B.З. Ланкин [и др.]. — Новосибирск: АРТА, 2008. — 283 с.
59. Yla-Herttuala S. Macrophages and oxidized low density lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis [Text] / S. Yla-Herttuala //Ann. Med. — 1991. — Vol. 23(5). — P. 561-567.
60. Lankin V.Z. The enzymatic systems in the regulation of free radical lipid peroxidation [Text] / V.Z. Lankin // Free Radicals, Nitric Oxide, and Inflammation: Molecular, Biochemical, and Clinical Aspects, NATO Science Series. — 2003. — Vol. 344. — P. 8-23.
61. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиокси-данты [Текст]/Е.Б. Меньщикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков [и др.]. — М.: Слово, 2006. — 553 с.
62. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы [Текст] / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. — 2000. — № 40(7). — Р. 48-61.
63. Diabetic retinopathy is associated with oxidative stress and mitigation of gene expression of antioxidant enzymes [Text] / M.F. El-Bab, N.S. Zaki, M.A. Mojaddidi [et al.] // Int. J. Gen. Med. — 2013. — Vol. 6. — P. 799-806
64. The Effect of Natural Dicarbonyls on Activity of Antioxidant Enzymes in Vitro and in Vivo [Text] / V.Z. Lankin, G.G. Konovalova, A.K Tikhaze [et al.] // Biomedical Chemistry. — 2012. — Vol. 6(1). — P. 81-86.
65. Ланкин В.З. Особенности модификации липопротеи-дов низкой плотности в развитии атеросклероза и сахарного диабета типа 2[Текст]/В.З. Ланкин, А.К Тихазе, Е.М. Кум-скова // Кардиологический вестник. — 2008. — № 3(1). —
C. 60-67.
66. Kandhro A.J. Capillary gas chromatographic determination of methylglyoxal from serum of diabetic patients by precolumn derivatization using meso-stilbenediamine as derivatizing reagent [Text] / A.J. Kandhro, M.A. Mirza, M. Y. Khuhawar // J. Chromatogr. Sci. — 2008. — Vol. 46(6). — P. 539-543.
67. Baynes J.W. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes [Text] / J.W. Baynes // Diabetes. — 1991. — Vol. 40. — P. 405-441.
68. Окислительный стресс при атеросклерозе и диабете [Текст]/ В.З. Ланкин, М.О. Лисина, Н.Е. Арзамасцева [и др.]// Бюл. экспер. биол. мед. — 2005. — № 140(7). — С. 48-52.
69. Ahmed N. Advanced glycation endproducts: what is their relevance to diabetic complications? [Text] / N. Ahmed, P.J. Thornalley//Diabbetes Obes. Metab. — 2007. — Vol. 9(3). — P. 233-245.
70. Aldehyde-dependent modification of low density lipoproteins [Text]/ V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze, G.G. Konovalova [et al.]// Publish. Inc. — 2010. — P. 85-107.
71. Механизмы окислительной модификации липопроте-идов низкой плотности при окислительном и карбонильном стрессе [Текст] / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, В.И. Капелько [и др.]// Биохимия. — 2007. — № 72(10). — C. 1330-1341.
72. The Influence of Glucose on the Free Radical Peroxidation of Low Density Lipoproteins in Vitro and in Vivo [Text] / V.Z. Lankin, G.G. Konovalova, A.K. Tikhaze [et al.] // Biomedical Chemistry. — 2011. — Vol. 5(3). — P. 284-292.
73. Lipid peroxide levels in diabetics with micro- and macro-angiopathies [Text]/H.S. Chittar, K.D. Nihalani, P.K. Varthakavi [et al.]// J. Nutr. Biochem. — 1994. — Vol. 5. — P. 442-445.
74. Niedowicz D.M. The role of oxidative stress in diabetic complications [Text] / D.M. Niedowicz,, D.L. Daleke // Cell. Biochem. Biophys. — 2005. — Vol. 43(2). — P. 289-330.
75. The initiation of free radical peroxidation of low-density lipoproteins by glucose and its metabolite methylglyoxal: a common mo-
lecular mechanism of vascular wall injure in atherosclerosis and diabetes [Text] / V.Z. Lankin, G.G. Konovalova, A.K Tikhaze [et al.]// Mol. Cell. Biochem. - 2014. - Vol. 395(1-2). - P. 241-52.
76. Zieman S. Advanced glycation end product cross-linking: pathophysiologic role and therapeutic target in cardiovascular disease [Text] / S. Zieman, D. Kass // Congest. Heart Fail. — 2004. - Vol. 10(3). - P. 144-149.
77. Glucose autoxidation induces functional damage to proteins via modification of critical arginine residues [Text] / S. Chetyrkin, M. Mathis, V. Pedchenko [et al.] // Biochemistry. - 2011. -Vol. 50(27). - P. 6102-6012.
78. Advanced glycation end-product cross-link breakers. A novel approach to cardiovascular pathologies related to the aging process [Text]/ G.L. Bakris, A.J. Bank, D.A. Kass [et al.] //Am. J. Hypertens. - 2004. - Vol. 17(12). - P. 23-30.
79. Yuen A. Methylglyoxal-modified collagen promotes myofibroblast differentiation [Text] / A. Yuen, C. Laschinger, I. Talior//Matrix Biol. - 2010. - Vol. 29(6). - P. 537-548.
OmpuMaHO 20.05.15 M
Кравчун Н.А., Дорош О.Г., Романова И.П., Чернявская И.В., ПолозоваЛ.Г., Дунаева И.П., Черняева А.О. Государственное учреждение «Институт проблем эндокринной патологии имени В.Я. Данилевского НАМН Украины», г. Харьков
ДИАГНОСТИКА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА В СОЧЕТАНИИ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ) Резюме. В статье исследованы показатели почечных проб у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Установлено, что НАЖБП у больных СД 2-го типа потенцирует развитие диабетической нефропатии. У больных СД 2-го типа с НАЖБП констатируется усиление канальцевой реабсорбции, возникающей вследствие нарушения соотношения «вазоконстрикция/ вазодилатация». Креатинин мочи можно считать стабильным показателем среди параметров печеночных проб и ранним маркером прогрессирования диабетической нефропатии у больных СД 2-го типа с НАЖБП.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, диабетическая нефропатия, неалкогольная жировая болезнь печени.
Kravchun N.O., Dorosh O.H., RomanovaI.P., CherniavskaI.V., PolozovaL.H., Dunaieva I.P., Cherniaieva A.O. State Institution «Institute of Problems of Endocrine Pathology named after V.Ya. Danylevskyi of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kharkiv, Ukraine
DIAGNOSTICS OF DIABETIC NEPHROPATHY IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN COMBINATION WITH NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE (LITERATURE REVIEW AND OWN DATA) Summary. The article studies the indicators of renal tests in patients with diabetes mellitus (DM) type 2 associated with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). It is found that NAFLD in patients with DM type 2 potentiates the development of diabetic nephropathy. Patients with DM type 2 and NAFLD have enhancement of tubular reabsorption, resulting from the violations in vasoconstriction/ vasodilatation ratio. Urine creatinine can be considered a stable indicator of liver function test parameters and an early marker for progression of diabetic nephropathy in patients with type 2 DM and NAFLD.
Key words: type 2 diabetes mellitus, diabetic nephropathy, nonalcoholic fatty liver disease.
