CC BY
50
УДК 618.3-06:616.379-008.64]-02:616.8-009.24]-037:575.191
АВРАМЕНКО Т.В.1, ГРИБАНОВ А.В12, РОССОХА З.1.3 1ДУ «НститутneAiciTpil акушерства i пнеколопi НАМН Украни», м. Ки'/в 2 Мський пологовий будинок № 2, м. Микола!в
3ДЗ «Референс-центр з молекулярноi Aiагностики МОЗ Украни», м. Ки!в
ПРОГНОЗУВАННЯ РИЗИКУ РОЗВИТКУ ПРЕЕКЛАМПСИ У ВАПТНИХ i3 ЦУКРОВИМ ^АБЕТОМ 1-го ТИПУ ТА СУПУТНЬОЮ ^АБЕТИЧНОЮ НЕФРОПАПСЮ: РОЛЬ ГЕНЕТИЧНИХ ФАКТОРiВ
Резюме. АктуальнСть. Систематичними оглядами встановлено, що, коли е дабетична нефропаля, iмовiрнiсть несприятливих наслщюв для плода зростае удв'ч'!, а для матер/ — у 5 раз^в. Бльшсть усклад-нень у па^енток iз д1абетичною нефропалею опосередковуеться через розвиток артериальной ппертензи
(АГ). До 45 % матерiв iз дiабетичною нефропалею потребують розродження в термiни до 34 тижнiв вапт-носл через розвиток прееклампси. Навть при I стади хронiчноíхвороби нирок виникнення/наявнсть АГ зб':льшуе ризик передчасних полопв у 3,40-7,24 раза. Прогнозування розвитку ппертензивнихрозла^в у ваптних жiнок iз д1абетичною нефропалею дозволить своечасно застосувати вiдповiднi профiлактичнi заходи, установити бльш ретельний монторинг та в результат/ сприятиме покращенню материнських та перинатальних наслщюв ваптносл в зазначенй груп жнок. Мета дослдження: на пiдставi вивчен-ня клiнiко-лабораторних показниюв, профлю носйства полiморфних варiантiв ген'1в, а також характеру мiжгенних та генно-середовищних взаемодй визначити сприятлив'1 фактори та íх поеднання, що б дозволили спрогнозувати ризик прееклампси у ваптних iз цукровим д1абетом 1-го типу та супутньою да-бетичною нефропалею. Матерiали та методи. Основну групу становили 30 па^енток iз ЦД 1-го типу та прееклампаею (¡з них 23 — iз д1абетичною нефропалею), групу порiвняння — 30 па^енток iз ЦД, ва-птнсть яких переб'1гала без прееклампси (13 — iз ^абетичною нефропалею). У всх па^енток вивчали-ся 7 полiморфних варiантiв 5 ге^в: А1166С_АТ2И1; С108Г_РОЫ1; Ш83А1а_ та T138C_MGP; 4Ь/4а_ та G894T_eNOS; 1/ЮАСЕ. Результати. Якщо е д1абетична нефропаля, розвиток прееклампсИ'асо^ювався
з такими факторами: тривалим стажем ЦД (> 14 роюв); наявнiстю д'абетично)' ретинопати; генотипом 108СТ за геном PON1, а також Ю- и DD-генотипом за геном АСЕ. Значущими комбiнацiями ген'1в були АСЕ + PON1, а також MGP (Пг83А1а) + eNOS. Висновки. У па^енток iз цукровим д1абетом 1-го типу та супутньою дiабетичною нефропалею без артерiальноíппертензи можна рекомендувати вивчення зазна-чених полiморфних варiантiв ген '1в для визначення ризику розвитку прееклампси.
Ключовi слова: ваптнсть, цукровий д1абет 1-го типу, д1абетична нефропаш, прееклампая, прогнозування, полiморфiзм ген '!в.
о 'Fi r- ® Оригинальные исследования
/Original Researches/
International journal of endocrinology
Вступ
Цукровий дiабет (ЦД) все ще залишаеться най-бтьш значущою екстрагештальною патолопею в аку-шерськш практищ та характеризуеться 2—4-кратним збтьшенням ризику багатьох ускладнень (гестацшна гiпертензiя, прееклампшя, передчасш пологи), знач-но вищими показниками перинатально! смертносл порiвняно iз загальною популящею ваптних жшок [2]. Протягом багатьох роыв ваптнють у жшок iз дiабетич-ною нефропапею розглядалась як ще бтьш ризикова-на, осктьки асоцшвалась iз можливютю прогресуючо-го зниження функцюнального стану нирок, швидкого
розвитку термшальних стадш нирково! недостатносп та, як наслщок, високими показниками материнсько! смертность
Адреси для листування з авторами: Авраменко Тетяна Васжшвна
E-mail: [email protected], [email protected]
Грибанов Андрш Володимирович
E-mail: [email protected]
Россоха Зоя 1вашвна
E-mail: [email protected]
© Авраменко Т.В., Грибанов А.В., Россоха З.1., 2015 © «Мгжнародний ендокринолопчний журнал», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
У загальнш популяцй' вагiтних жшок i3 ЦД 1-го типу дiабетична нефропатая рееструеться в 5—10 % пащенток та належить до одного з найпоширешших хронiчних захворювань нирок тд час вагiтностi [5].
Характеризуючи вплив вагiтностi на перебiг дiабе-тично! нефропатй', слiд визнати, що сьогодш iснують лише поодинокi дослiдження з вивчення вщдалено-го впливу ваптносп на функцюнальний стан нирок у жшок i3 дiабетичною нефропатiею, але отриманi в них результати е досить суперечливими. Окремими дослщ-женнями встановлено, що у випадках iз нормальним початковим рiвнем сироваткового креатиншу вапт-нiсть не асоцшвалась iз бiльш iнтенсивним попршен-ням нирково! функцй', а також iз зниженням показни-ка виживання пацiенток [11]. В шших дослiдженнях було продемонстровано, що в пацiенток iз наявними порушеннями нирково! функцй' (III—V стадй' хрошчно! хвороби нирок; рiвень протешури > 1 г/24 год; швид-кiсть клубочково! фiльтрацií до ваптносп < 60 мл/хв; клiренс креатиншу < 90 мл/хв; рiвень сироваткового креатиншу > 124 мкмоль/л) патолопчш змши погли-блювалися значно швидше пiд час само! вагiтностi та в шсляпологовому перiодi, нiж це можна було очшува-ти за вщсутносп вагiтностi в анамнезi, незалежно вiд адекватностi глiкемiчного контролю та попереднього застосування нефропротекторних препаратав (зокре-ма, iнгiбiторiв ангiотензинперетворюючого ферменту). До того ж значно рашше спостериався розвиток термь нальних стадiй нирково! недостатносп iз виникненням потреби в нирковш замiснiй терапи [2, 3, 5, 9, 11].
Наявш в лiтературi данi свiдчать про те, що дiабе-тична нефропатiя, зi свого боку, також може значно негативно впливати на переби ваптносп та в результатi суттево погiршувати перинатальш та материнськi на-слiдки. Результати систематичних оглядiв вказують на те, що за наявносп дiабетично! нефропатй ймовiрнiсть несприятливих наслщтв для плода зростае вдвiчi, а для матерiв — у 5 разiв [10]. Вважаеться, що дiабетична не-фропатiя опосередковуе свiй негативний ефект через три основш мехашзми: розвиток тяжко! гiпертензií iз подальшим порушенням та/або погiршенням фун-кцюнального стану нирок у матерi; передчасне розрод-ження у зв'язку з вираженим шдвищенням рiвня ар-терiального тиску (АТ) або розвитком прееклампси. У цьому контекстi було б доречно навести результати ретроспективного дослщження D. Carr та ствавт. [2], яи пiдтвердили, що в популяцй пащенток iз дiабетичною нефропатаею субоптимальний контроль гiпертензií в ранш термiни вагiтностi (зокрема, рiвень середнього АТ > 100 мм рт.ст.) асоцшвався iз значним ризиком передчасного розродження в термiни гестаци < 32 тижшв. У нещодавно проведених дослщженнях було встановлено, що навпъ у жшок iз I стадiею хронiчноí' хвороби нирок (у тому чи^ дiабетичного походження) виникнення або наявнють артерiально! гiпертензií (АГ) збтьшували ризик передчасних пологiв в 3,40—7,24 раза [6, 7].
Третш основний мехашзм полягае в порушеннi плацентаци та, як наслiдок, формуваннi первинно!
плацентарно! дисфункци iз подальшим народженням «малих для гестац1йного вшу» дiтей (зпдно з останнiм, опублiкованим у 2007 р. звпом британського Комiтету конфщенцшних розслiдувань материнсько! та перинатально! смертносп, в 31 % випадюв вагiтностi з наяв-ною до цього дiабетичною нефропатieю), формуваннi синдрому затримки росту плода (в 64 % спостережень) або розвитком дистресу плода [2].
Загалом таы фактори визнаються клiнiчними предикторами сприятливого перебиу вагiтностi в пащен-ток iз наявною в анамнезi дiабетичною нефропатieю: незначне пiдвищення рiвня сироваткового креатиншу (< 124 мкмоль/л); помiрна проте!нурiя (< 1 г на добу) та нормальний рiвень АТ. Навпаки, висок! концентраци креатинiну (> 176 мкмоль/л, а за деякими джерелами, > 124 мкмоль/л), проте!нурiя в межах нефротичних значень (> 3 г на добу), рецидивукш шфекци сечо-видiльних шляхiв, наявнiсть в анамнезi захворювань серцево-судинно! системи та тяжка АГ асоцшються iз несприятливими наслщками вагiтностi для матерi та плода [2, 3, 5—7, 10, 11]. Уш вищенаведеш данi свщчать про те, що за наявносп дiабетично! нефропатй саме гiпертензивнi розлади (як юнукш до цього, так i шду-кованi вагiтнiстю, зокрема прееклампшя) вiдiграють вирiшальну роль у визначенш прогнозу для матерi та плода.
Слщ зазначити, що, за даними систематичних оглядiв, поширенiсть прееклампси в жшок iз ЦД 1-го типу без вихщно! дiабетично! нефропатй перебувае в межах 9—17 %, але частота Г! значно зростае за умов супутньо! дiабетично!' нефропатй та становить 35—66 % [4]. Останш десятирiччя ознаменувалися виявленням тiсних взаемозв'язюв мiж дiабетичною нефропатieю та прееклампшею. З одного боку, як було зазначено, дiабетична нефропатiя сприяе розвитку прееклампси. З шшого боку, у жшок iз ЦД 1-го типу навпъ без супутньо! дiабетично! нефропатй наявшсть в анамнезi передчасних полопв та прееклампси асоцiюeться з шдвищеним ризиком термiнальних стадiй нирково! недостатносп та смертностi вiд вщповщних причин у вiддаленi термiни !х життя. Цiлком очiкувано, що поширешсть цього ускладнення зростае за умов вже наявних порушень функцй нирок. Зокрема, зпдно iз даними численних дослщжень, частота виникнення прееклампси в жшок iз хрошчною хворобою нирок (у тому чи^ дiабетичною нефропапею) позитивно ко-релюе iз рiвнем креатинiну до вагiтностi: при сироват-ковiй концентраци креатинiну < 125 мкмоль/л поширешсть цього ускладнення становить 22 %, при рiвнi 125-180 мкмоль/л — 40 %, > 180 мкмоль/л — 60 %, а в пащенток, яы перебувають на хрошчному дiалiзi, — 75 % [5, 11]. Крiм того, шшими важливими факторами, що сприяють розвитку прееклампси в жшок iз дiабе-тичною нефропатieю, е такк реeстрацiя мшроальбу-мiнурi! (МАУ), а тим бтьше проте'!нури в межах нефротичних значень та наявна на початку ваптносп АГ [3]. Також важливо зазначити, що близько 45 % матерiв iз дiабетичною нефропатieю потребують передчасного розродження до 34 тижшв ваптносп через виникнен-
ня прееклампси. Усе це пщкреслюе необхiднiсть та важливiсть прогнозування розвитку гшертензивних розладiв (та, зокрема, прееклампси) у ваптних жшок iз дiабетичною нефропатieю, що дозволить вчасно за-стосувати вiдповiднi профiлактичнi заходи та бтьш ретельний монiторинг та врештьрешт сприятиме по-кращенню материнських та перинатальних наслiдкiв вагiтностi у вказанш популяци жшок. Слiд зазначити, що сьогодш важливе значення в прогнозуванш прееклампси вiдводиться генетичним маркерам.
Мета дослщження: на пiдставi вивчення клшко-ла-бораторних та генетичних показниюв (профiль носш-ства полiморфних варiантiв генiв, характер мiжгенних та генно-середовищних взаeмодiй) визначити фактори та !х поеднання, що дозволять прогнозувати розвиток прееклампси у ваптних iз цукровим дiабетом 1-го типу та супутньою дiабетичною нефропатieю.
Матерiали та методи дослщження
Представлене дослiдження було проведено за принципом «випадок — контроль» iз включенням ретро- та проспективних даних. Вiдбiр учасниюв дослщження вiдбувався з числа пацieнток, яы в перiод з 2010 по 2014 рк: знаходилися на стацюнарному лiкуваннi та/або були розродженi у вщдтенш акушерсько! ендокринологи та вад розвитку плода ДУ «1нститут педiатрi!, акушерства i гiнекологi! НАМН Укра!ни». З цieю метою попередньо було проведено ретроспективний аналiз 460 юторш по-логiв жшок iз ЦД 1-го типу на предмет !х вщповщносп критерiям включення/виключення до дослщження. Критерiями включення пацieнток до дослщження були
TaKi: наявн1сть в анамнез1 ЦД 1-го типу незалежно вщ наявносп/вщсутносл супутньо! д1абетично! нефро-пати (класи В—Т за класиф1кац1ею White в модифшаци Pedersen); розвиток прееклампси впродовж тепершньо! ваг1тност1 (або ii в1дсутн1сть у пац1енток групи пор1внян-ня); однопл1дна ваг1тн1сть; надання письмово! шформо-вано! згоди на участь у дослщженш. Пац1ентки виклю-чались 1з дослщження за наявност1 будь-якого з таких сташв: хрон1чна АГ до або тд час ваптносл; неповний м1хуровий занос (за даними патоморфолопчного або ультразвукового досл1дження); багатоплщна ваг1тн1сть; пал1ння; бажання пац1ентки перервати свою участь на будь-якому з етап1в його проведення.
Прееклампс1ю д1агностували в1дпов1дно до уш-версальних критерй'в для пац1енток 1з ЦД 1-го типу, як були нами заздалег1дь розроблен1 на п1дстав1 Наказу № 676 МОЗ Украши, а також вщповщних прото-кол1в Американського коледжу акушер1в-г1неколог1в (ACOG), Корол1вського коледжу акушер1в-гшеколопв (RCOG), Канадського товариства акушер1в-пнеко-лог1в (SOGC) та Нацюнального шституту здоров'я та якост1 медично! допомоги Велико! Британи (NICE) (табл. 1).
Д1агноз встановлювався за наявност1 основного в поеднанш з хоча б одним 1з допом1жних критерй'в. Д1агноз д1абетично! нефропати встановлювали на тд-став1 загальноприйнятних критерй'в C.E. Mogensen та ствавт., зг1дно з ц1ею класиф1кац1ею також визнача-лася стад1я нефропатй' в першому триместр1 ваг1тност1.
За результатами попереднього ретроспективного анал1зу 41 пащентщ було в1дправлено 1нформац1йний
Таблиця 1. Ушверсальш д'агностичш критерП' прееклампси для па^енток ¡з цукровим д'абетом 1-го типу
Пащентки без вихщноТ протеТнурп
Пацieнтки з вихiдною протешурiею (така, що рееструвалася до BariTHOCTi)
Основний критерш — виникнення АГ топя 20-го тижня гестацп, що визначалась як:
— пщвищення рiвня систопiчного АТ > 140 мм рт.ст. та/або рiвня дiастопiчного АТ > 90 мм рт.ст. (зареестроване у двох вимiрюваннях з iнтервапом щонайменше 4 години)
або
— одномоментна реестра^я рiвня систопiчного АТ > 160 мм рт.ст. та/або рiвня дiастопiчного АТ > 110 мм рт.ст.
Допом1жн1 критерП'
— Виникнення проте'шурп тсля 20-го тижня геста-ци (вмiст бiпка в добовiй порци сечi > 0,3 г/добу або стввщношення протеiн/креатинiн у разовiй порци сечi > 30 мг/ммопь)
— Поглиблення вираженост протеiнурii (порiвняно з вихщним рiвнем)
або
— Виникнення хоча б одного з тривожних кл^чних симптомiв, що свiдчать про ураження оргаыв-мшеней (набряк легень, головний бть, порушення зору, бiль у правому пщребер'!, нудота та блювання, швидке наростан-ня або генералiзацiя набрякiв, гiперрефлексiя та виникнення судомних нападiв, вiдшарування плаценти або пщозра на и виникнення, порушення стану плода — маловоддя, синдром затримки росту плода, нульовий або реверсний дiастолiчний кровоток в артерiях пуповини)
або
— Патолопчы змЫи хоча б одного з пабораторних показниюв (тромбоцитопеыя < 100 000 кл^ин в 1 мкл; си-роватковий креатинЫ > 1,1 мг/дл* або подвоення його концентраци порiвняно з вихщним рiвнем; пiдвищення концентраци трансамiназ або подвоення ix концентраци (порiвняно з вихщним рiвнем)
Сироватковий апьбумiн < 20 г/л
Сечова кислота > 5,5 мг/дл*
Примтки: * — концентраця креатиншу 1,1 мг/дл в'щпов'щае 97,3 мкмоль/л; кислоти 5,5 мг/дл в'щпов'щае 327,17 мкмоль/л.
концентраця сечовоi
лист — запрошення до учасп в дослщженш та пiсля отримання письмово! згоди — iндивiдуальну паперову картку-бланк типу 903® (виробництво фiрми Whatman, Шмеччина), а також докладну шструкцш щодо тех-нiки забору та подготовки зразтв кровi, термiнiв та умов !х вiдправлення до лаборатори. Картки iз висуше-ними плямами кровi транспортувались до лабораторй' в пакетах типу Zip-Lock, що захищали !х вiд надмiрно! вологостi. Шсля проходження ретельного контролю якостi зразки допускались до використання в подаль-ших етапах молекулярно-генетичного дослiдження. У 19 жшок забiр бiологiчного матерiалу для виконання молекулярно-генетичного дослiдження вщбувався безпосередньо пiд час !х перебування у вщдшенш. З цiею метою забiр зразтв цшьно! периферiйноl кровi виконувався в моновети об'емом 2,7 мл iз 3% розчи-ном калiевоl солi етилендiамiнтетраоцтовоl кислоти як антикоагулянт iз розрахунку 1 : 20 (Sarstedt, Шмеччина). Моновети iз зразками кровi зберiгалися при температурi —20 °С до моменту транспортування в ла-бораторiю.
Пащенток iз ЦД 1-го типу, яы були включенi до дослiдження, умовно розподшили на двi групи за-лежно вiд наявностi/вiдсутностi прееклампсй шд час теперiшньо! вагiтностi. До основно! групи увiйшли 30 жiнок iз ЦД 1-го типу та кшшчними проявами прееклампсй' пiд час ваптносп, до групи порiвнян-ня — 30 пащенток iз ЦД, у яких ваптшсть перебiгала без прееклампсй. Ус жiнки впродовж трьох триме-стрiв вагiтностi спостерiгались та отримували лiку-вання, передбачене поточними нормативними документами.
Молекулярно-генетичнi дослiдження виконува-лись на базi лабораторй ДЗ «Референс-центр з моле-кулярно1 дiагностики ММстерства охорони здоров'я Украши»; до того ж вивчалися 7 полiморфних варiан-тiв 5 генiв: А1166С полiморфiзм гена рецептора 1-го типу анпотензину II (AT2R1); C108T полiморфiзм гена параоксонази 1 (PON-1); Thr83Ala та T138C полiмор-фiзми гена матриксного Gla-протешу (MGP); 4b/4a та G894T полiморфiзми гена ендотелiально! NO-синтази (eNOS), а також iнсерцiйно-делецiйний (I/D) поль морфiзм гена ангiотензинперетворюючого ферменту (ACE). Геномну ДНК видтяли з вщбраних зразкiв кро-вi за допомогою комерцiйного набору «ДНК-сорб-В». Полiморфний варiант 4b/4a гена eNOS, а також I/D полiморфiзм гена АСЕ визначали методом алель-спе-цифiчно! полiмеразноl ланцюгово1 реакци (ПЛР) iз ви-користанням модифшованих методик. Для визначення А1166С полiморфiзму гена AT2R1; C108T полiморфiз-му гена PON-1; Thr83Ala та T138C полiморфiзмiв гена MGP, а також G894T полiморфiзму гена eNOSкористу-вались методикою, що передбачала виконання ПЛР iз подальшим аналiзом полiморфiзму довжини рестрик-цiйних фрагменпв.
Статистична обробка отриманих у дослщженш даних виконувалась з використанням парного дво-вибiркового t-тесту Стьюдента, критерш хi-квадрат (х2) Пiрсона, а також iз розрахунком вiдношення
шаншв (ВШ) та 95% дсдарчого iнтервалу за допомогою пакета програм SPSS 17.0. Для оцшки вгдносно! яксстi окремо взято! статистично! мсделi для задано-го набору даних стосовно шших моделей розрахову-вався iнформацiйний критерш Ака!ке (AIC). В окре-мих видах аналiзу як метод моделювання була обрана бiнарна логiстична регреая. Характер мiжгенних та ген-факторних взаемодш вивчався методом MDR за допомогою пакета програм MDR 2.0. У вшх видах аналiзу вiдмiнностi вважалися статистично значущи-ми при p < 0,05.
На проведення роботи було одержано дозвт Комi-тету з медично! етики ДУ «1нститут педiатрi!, акушерства i пнекологи НАМН Укра!ни».
Результати дослiдження
Пащентки основно! групи та групи порiвняння сут-тево вiдрiзнялися за частотою поширеносп дiабетично! нефропатГ!. Даний стан був дiагностований в 23 пащенток основно! групи (76,66 %) та в 13 пащенток групи порiвняння (36,66 %); подiбнi вщмшносл виявилися статистично значущими (%2 = 8,21; p < 0,01; ВШ = 5,68; 95% Д1 1,84-17,49).
З метою виявлення клшчних маркерiв, що б могли асоцшватися з розвитком прееклампсГ! у вагггних iз дiабетичною нефропатiею, на першому етапi дослi-дження нами були проаналiзованi базовi клiнiчнi характеристики пащенток основно! групи залежно вщ наявностi або вiдсутностi дiабетично!' нефропати в першому триместрi (табл. 2).
При цьому було встановлено рiзницю за стажем захворювання на ЦД 1-го типу (табл. 1): серед вагггних основно! групи Гз дiабетичною нефропатаею стаж захворювання був суттево тривалГшим порГвняно Гз вагГтними без дГабетично! нефропатГ! (вгдповгдно 14,17 ± 0,93 року та 8,22 ± 2,69 року; p < 0,05).
КрГм того, у пащенток основно! групи з дГабетич-ною нефропатГею спостерГгалося вГрогГдне пгдвищен-ня частоти ретинопат1! (82,61 %) порГвняно з вагiтни-ми основно! групи без нефропати (14,28 %) (%2 = 8,41; p = 0,004; ВШ = 28,50; 95%Д1 2,65-306,64). Слгд заува-жити, що поеднання дiабетичноl' нефропат1! та ретино-патй' е досить поширеним. Наприклад, у дослiдженнi G.B. Piccolli та ствавт. [8] у всГх випадках тяжко! дiа-бетично! нефропат1! було дiагностовано також ретино-патiю.
Поширешсть Гнших дiабетичних ускладнень не вiдрiзнялася мГж пацiентками основно! групи з дiабе-тичною нефропатiею та без нефропати. Отже необ-хГдними чинниками розвитку прееклампсй' на тлГ вже наявно! дiабетично!' нефропат1! були тривалий стаж захворювання (понад 14 роив) та поеднання нефропат1! з наявною в першому триместрi ваптносп дiабетичною ретинопатiею.
Для з'ясування впливу генетичних чинникГв на ри-зик виникнення прееклампсй в подальшому ми про-аналiзували та порГвняли профть полГморфних варiан-тГв генiв у пащенток основно! групи з наявною або вгд-сутньою дiабетичною нефропапею (табл. 3).
Таблиця 2. Базова кл¡н1чна характеристика ваптних основно/ групи залежно вд наявно)' або вщсутньоiд'абетичноi нефропатй в першому триместр! ваптност
Показники, що вивчались BariTHi основной групи з дiaбетичною нефропaтieю BariTHi основноГ групи без дГабетичноГ нефропатГГ ВГРОГГДНГСТЬ вiдмiнностей
BiK па^ентки (роки) 25,22 ± 0,68 28,86 ± 2,46 > 0,05
1ндекс маси тта (кг/м2) 24,69 ± 0,73 29,55 ± 2,35 > 0,05
BiK, в якому було дiагностовано ЦД (роки) 11,00 ± 0,98 19,33 ± 4,58 > 0,05
Тривалiсть захворювання (роки) 14,17 ± 0,93 8,33 ± 2,69 < 0,05
Гемоглобш (г/л) 113,56 ± 3,73 126,50 ± 7,24 > 0,05
Гпкований гемоглобiн (%) 8,28 ± 0,39 7,49 ± 0,19 > 0,05
Глюкоза натще (ммопь/п) 8,87 ± 1,39 7,99 ± 0,67 > 0,05
Bихiдний piBeHb систатчного АТ (мм рт.ст.) 114,50 ± 2,57 115,00 ± 6,46 > 0,05
Bихiдний piBeHb дiастопiчного АТ (мм рт.ст.) 72,86 ± 2,39 70,00 ± 4,08 > 0,05
ЧСС (уд/хв) 40,44 ± 2,12 48,33 ± 1,67 > 0,05
Кpeатинiн (ммопь/п) 75,42 ± 5,62 69,54 ± 2,98 > 0,05
Пpотpомбiновий Ыдекс (%) 86,29 ± 4,91 97,00 ± 4,58 > 0,05
Дiабeтична ангiопатiя нижнiх кш^вок (наяв-на/вiдсутня) 17 (73,91 %)/ 6 (26,09 %) 4 (57,14 %)/3 (42,86 %) > 0,05
Дiабeтична peтинопатiя (наявна/вщсутня) 19 (82,61 %)/ 4 (17,39 %) 1 (14,28 %)/6 (85,71 %) < 0,05
Дiабeтична нeйpопатiя (наявна/вiдсутня) 13 (56,52 %)/ 10 (43,48 %) 4 (57,14 %)/3 (42,86 %) > 0,05
Дiабeтична енцефапопа™ (наявна/вiдсутня) 4 (17,39 %)/ 19 (82,61 %) 3 (42,86 %)/4 (57,14 %) > 0,05
Таблиця 3. Пор1вняльна генетична характеристика ваптних основноi групи залежно вд наявноi або вщсутньоiд'абетичноi нефропатИ в першому триместрi ваптност
Ген (ПОЛГМОРФГЗМ) Генотипи за вказаним полГ-морФГЗМОМ ВагГтнГ основноГ групи з дГабетичною нефропатГею (n = 23) Ваптш основноГ групи без дГабетичноГ нефропатГГ (n = 7)
n % n %
II 4 17,39 1 14,29
ACE (I/D) ID 12 52,17 4 57,14
DD 7 30,43 2 28,57
AA 12 52,17 5 71,43
AT2R1 (A1166C) AC 10 43,48 1 14,29
CC 1 4,35 1 14,29
CC 6 26,09 2 28,57
PON1 (C-108T) CT 13 56,52 3 42,86
TT 4 17,39 2 28,57
Thr/Thr 13 56,52 4 57,14
MGP (Thr83Ala) Thr/Ala 9 39,13 3 42,86
Ala/Ala 1 4,35 0 0,00
TT 14 60,87 1 14,29
MGP (T-138C) TC 9 39,13 5 71,43
CC 0 0,00 1 14,29
4b/4b 14 60,87 7 100,00
eNOS (4b/4a) 4b/4a 7 30,43 0 0,00
4a/4a 2 8,70 0 0,00
GG 16 69,57 5 71,43
eNOS (G894T) GT 6 26,09 2 28,57
TT 1 4,35 0 0,00
Як видно з табл. 3, у ваптних з юнуючою на початок ваптносп дiабетичною нефропатieю спостериалася тенденцiя до зниження частоти поширення АА-гено-типу за геном АТ2Я1, тодi як частота поширення АС-генотипу за вказаним геном була, навпаки, пдвище-ною порiвняно з вагиними жшками без вже наявно! нефропатп.
Подiбна тенденцiя до зниження частоти бтьш по-ширених у популяцп генотипiв спостерiгалася також для полiморфних варiантiв гена €N08. Зокрема, у па-цieнток iз дiабетичною нефропатieю 4Ъ/4Ъ-генотип за полiморфiзмом 4Ъ/4а та GG-генотип за полiморфiз-мом G894T виявлялися з частотою 60,87 та 69,57 %. Для порiвняння, у пащенток без дiабетично!' нефропатп тi ж самi генотипи рееструвалися з частотою 100 та 71,43 %. Слд зазначити, що частота поширення генотипiв 4Ъ/4а та 4а/4а за геном €N08 переважала серед жiнок iз наявною дiабетичною нефропатieю, оскiльки в пацieнток без нефропатп цi генотипи вза-галi не виявлялися.
При дослiдженнi частоти поширення полiморфних варiантiв гена MGP нами було встановлено, що гено-
тип -138ТТ частiше виявлявся в жшок iз дiабетичною нефропатieю, а частота поширення гетерозиготного варiанта цього гена (-138ТС) за наявносп дiабетично!' нефропатп була зниженою порiвняно з жшками без дiабетично!' нефропатп. Генотип -138СС за вказаним геном взагалi не виявлявся у ваптних iз дiабетичною нефропатieю. Узагальнюючи, слiд зазначити, що частота поширеносп згаданих генотитв -138ТС та -138СС (домшантна модель) значуще розрiзнялася у ваптних основно! групи з дiабетичною нефропапею та без не! (X2 = 6,41; р = 0,03; ВШ = 0,11; 95% Д1 0,01-0,77) за рахунок зростання !х поширеносп у вагiтних без дiабе-тично! нефропатп.
Пiсля встановлення цих особливостей нами було проведено аналiз поширеносп полiморфних варiантiв дослiджених генiв у ваптних без дiабетично!' нефропатп в основнш групi та групi порiвняння для з'ясування питання, чи не е згадаш полiморфнi варiанти гена MGP та полiморфiзм iнших гешв факторами ризику виникнення прееклампси у ваптних iз ЦД 1-го типу без юнуючо! на початок ваптносп дiабетично!' нефропатп. Отриманi нами результати наведеш в табл. 4.
Таблиця 4. Пор1вняльна генетична характеристика ваптних основноI групи та групи порiвняння
(без снуючо/ д'абетично)' нефропатп)
Ген (полiморфiзм) Генотипи за вказаним полiморфiз-мом Ваптш основноТ групи без дiaбетичноT нефропатГГ (n = 7) Ваптш групи поргвняння без дгабетично'Г нефропатГГ (n = 19)
n % n %
ACE (I/D) II 1 14,29* 13 68,42
ID 4 57,14* 4 21,05
DD 2 28,57* 2 10,53
AT2R1(A1166C) AA 5 71,43 8 42,11
AC 1 14,29 11 57,89
CC 1 14,29 0 0,00
PON1 (C-108T) CC 2 28,57 10 52,63
CT 3 42,86 5 26,32
TT 2 28,57 4 21,05
MGP (Thr83Ala) Thr/Thr 4 57,14 9 47,37
Thr/Ala 3 42,86 7 36,84
Ala/Ala 0 0,00 3 15,79
MGP (T-138C) TT 1 14,29 11 57,89
TC 5 71,43* 5 26,32
CC 1 14,29 3 15,79
eNOS (4b/4a) 4b/4b 7 100,00 11 57,89
4b/4a 0 0,00 7 36,84
4a/4a 0 0,00 1 5,26
eNOS (G894T) GG 5 71,43 10 52,63
GT 2 28,57 9 47,37
TT 0 0,00 0 0,00
Примтка: * — виявлеш в 'щм 'шност'! в поширеност зазначеного генотипу в обох групах спостереження е статистично значущими, р < 0,05.
Таблиця 5. Частота виявлення окремих комб'шацШ генотишв за генами MGP та ACE серед ваптних ¡з цукровим д1абетом 1-го типу (незалежно вД наявност вже снуючо/ д'абетичноi нефропатй)
Комбшащя генотишв, що вивчалась Основна група (%) Група порiвняння (%)
Thr83Ala/DD 13,35 6,7
Thr83Ala/ID 23,34 13,35
-138TC/DD 6,7 10
-138TC/ID 30 10
1-ОПЫ Г1ПЯТ
АСЕ _1—MGP Thr63Ala ■—eNOS G894T |—eNOS 4b/4a -|— AGTR1 T— MGP T138C
Рисунок 1. Аналз м'жгенно)' взаемодп в розвитку
прееклампсй' у ваптних iз цукровим д'абетом 1-го типу залежно вД iснуючоi'до початку ваптност д'абетичноУ нефропатй'
Як i у ваптних i3 вже наявною дiабетичною нефро-папею (табл. 3), у пащенток без дiабетичноl нефропатй' (табл. 4) значущими факторами ризику прееклампсй були генотипи ID та DD за геном ACE (х2 = 5,78; p = 0,03; ВШ = 13; 95% Д1 1,71-76,08), TC«i як генотип II значуще знижував ризик розвитку прееклампсй' (X2 = 4,05; p = 0,044; ВШ = 0,08; 95% Д1 0,01-0,79).
Вiрогiдне пiдвищення (х2 = 3,89; p = 0,046; ВШ = 7,00; 95% Д1 2,01-48,31) частоти поширення генотипу -138ТС за полiморфним варiантом Т138С гена MGP спостершалося у вагiтних основно'' групи без нефропатй' (71,43 %) на водмшу вiд пацiенток групи порiвняння без нефропатй', у яких вказаний генотип виявлявся у 26,32 % випадыв. Частота поширення генотишв -138СС була майже однаковою в цих пащен-ток. За допомогою iнформацiйного критерiю Ака'ке (AIC = 11,12) вдалося встановити, що найбiльш зна-чущою моделлю в ризику розвитку прееклампсй' у ваптних iз ЦД 1-го типу була наддомшантна, за якою наявнють генотипу -138ТС порiвняно з генотипами -138ТТ та -138СС в 7 разiв (ВШ = 7,00; 95% Д1 1,1361,57) пiдвищувала ризик розвитку прееклампсй' в груш жшок без дiабетичноl нефропатй'.
У вагггних групи порiвняння без дiабетичноl нефропатй' вiрогiдно частiше зустрiчався генотип 4b/4b за геном eNOS (х2 = 4,26; p = 0,035) порiвняно з вапт-ними основно'' групи без дiабетичноl нефропатй'.
Ураховуючи встановлений нами провiдний вплив гешв MGP та ACE на ризик виникнення прееклампсй', було виршено вивчити поширешсть деяких комбша-цiй генотишв за полiморфними варiантами вказаних гешв в обох групах спостереження (незалежно вод на-явно'' або водсутньо! дiабетичноl нефропатй').
Серед вагiтних основно'' групи було виявлено пiдвищену сумарну частоту поширення вищезгаданих комбiнацiй генотишв, що значуще рiзнилася iз гру-пою спостереження (х2 = 6,79; p = 0,018; ВШ = 4,13; 95% Д1 1,39-12,27). Отримаш нами данi свiдчать про
те, що незалежно вод наявностi або вщсутносп вже юнуючо1 дОабетично'' нефропатй' наявнють генотишв Thr83Ala та -138TC за геном MGP у поеднанш з генотипами DD та ID за генами ACE пдвищуе ризик розвитку прееклампсй' у ваптних iз ЦД 1-го типу. На-явшсть подiбних комбiнацiй генотипiв спонукала нас до вивчення ролi мiжгенних взаемодiй у зростаннi ризику розвитку прееклампсй' саме у вагггних основно'' групи з юнуючою до початку ваптносп дiабетичною нефропатiею (рис. 1).
Як видно з наведеного зображення, у розвитку прееклампсй' в згаданих пащенток провщну роль вщграе взаемодiя мiж генами ACE та PON1 (видшено червоним кольором), а також мiж MGP (Thr83Ala) та eNOS (G894T) (видшено помаранчевим кольором). Показники ентропи для гешв ACE та PON1 були вкрай невисокими, але за наявно'' взаемодп зроста-ли на 19,14 %, так само як i для гешв MGP (Thr83Ala) та eNOS (G894T), для яких под час аналiзу мОжгенно'' взаемодп було виявлено зростання на 7,51 %.
Отже, враховуючи найбшьше зростання взаем-ного показника ентропи, саме комбшацш гешв ACE та PON1 слод розглядати як найбшьш значущу в про-гнозуванш ризику розвитку прееклампсй' у ваптних Оз ЦД 1-го типу та супутньою дОабетичною нефропапею. Оскшьки роль шсерцшно-делецшного полОморфОзму гена ACE у розвитку прееклампсй' у вказанш попу-ляцй' ваптних жшок було пОдтверджено нашими по-передшми дослщженнями [1], особливий штерес ми виявляли до вивчення асощацп мОж полОморфними варОантами гена PON1 та вОрогОднОстю виникнення прееклампсй'.
Щоб встановити, чи не шдсилюе обраний нами полОморфОзм гена PON1 вплив дОабетично'' нефропатй' на зростання ризику розвитку прееклампсй', ми користувалися методом бшарно! лопстично! регресп. До аналОзу було залучено пашенток обох груп спостереження (n = 60). Прогностична щншсть отримано'' нами моделО становила 68,3 %. До того ж було встанов-лено, що носшство 108СТ-генотипу за геном PON1 за умов наявносп дОабетично'' нефропатй' асоцшвалось Оз зростанням ризику розвитку прееклампсй' у 8 разОв (p = 0,004; ВШ = 8,00; 95% Д1 1,923-33,274). Генотип 108ТТ за геном PON1 мав незначущий вплив на роз-виток прееклампсй' в пащенток Оз дОабетичною нефропапею (p = 0,282; ВШ = 2,462; 95% Д1 0,476-12,716).
Виявлена значуща вшмшшсть була обумовлена рОзною частотою поширення генотипОв за геном PON1
(C108T) у пащенток i3 дiабетичною нефропапею в основнiй rpyni та rpyni nopiBHHHHH. 1з 23 пацiенток i3 дiабетичною нефpопатiею, яы належали до основно! групи, генотип 108СС було виявлено в 6 (26,09 %) жь нок, генотип 108СТ — у 13 (56,52 %), генотип 108ТТ— у 4 (17,39 %). У груш поpiвняння розподт генотитв серед 11 пащенток i3 дiабетичною нефропапею був таким: генотип 108СС було виявлено в 5 (45,45 %) ошб, генотип 108СТ — у 3 (27,27 %), генотип 108ТТ— у 3 (27,27 %). Розподш генотитв pозpiзнявся мiж гру-пами спостереження, найбшьш значуще — тiльки для гетерозиготного генотипу 108СТ. Отже, у 13 (43,33 %) i3 30 ваптних основно! групи виявляли дiабетичнy не-фpопатiю в поеднаннi з генотипом 108СТ, а в груш поpiвняння подiбна комбiнацiя спостеpiгалася лише в 3 (10 %) i3 30 ваптних.
Ураховуючи значущу роль C108T полiмоpфiзмy гена PON1 у комбшащ! з дiабетичною нефpопатiею в зростанш ризику розвитку прееклампсй пiд час ваптносп в пацiенток iз ЦД 1-го типу, а також вста-новлену методом MDR роль мiжгенно! взаемодп мiж полiмоpфними ваpiантами гешв ACE та PON1 у розвитку прееклампсй' у вказанш популяци пацiенток, у подальшому нами була пpоаналiзована пошиpенiсть генотипiв за ID полiмоpфiзмом гена ACE у пащен-
ток i3 дiабетичною нефропатieю з урахуванням осо-бливостей генотипу за геном PON1 (С108Т). В обох групах спостереження у жодно! пашентки i3 дiабе-тичною нефропатieю не було виявлено комбшаци' генотитв ACE(II)/PON1 (108ТТ). У 4 (100 %) пащенток групи порiвняння було виявлено комбшацш генотитв ACE(II)/PON1(108CC), а в основнт груш ця комбтатя була в одше! (25 %) пащентки, на вщмшу вщ комбшацп генотипiв ACE(II)/PON1(108CT), що вiдмiчалась у трьох (75 %) пащенток. Отримаш нами вiдмiнностi не були значущими завдяки числу залу-чених до цього аналiзу пацieнтiв, але вони вказують на те, що в пащенток iз ЦД 1-го типу та супутньою нефропатieю за наявносп протективного II-геноти-пу за геном ACE розвиток прееклампсй' може бути пов'язаним саме з несприятливим 108СТ за геном PON1. Тому аналiз полiморфiзму гена PON1 е пер-спективним для обстеження жшок, у яких вщсутш прогностично несприятливi полiморфнi варiанти гена ACE.
При дослщженш ген-факторно! взаемодп нами було проаналiзовано понад 65 клiнiко-лабораторних показнитв та полiморфнi варiанти дослщжуваних гешв. На рис. 2 наведет лише ri чинники, для яких було виявлено позитивну взаемодш.
Рисунок 2. Ген-факторн1 взаемодп в розвитку прееклампсй у ваптних '¡з цукровим д'абетом 1-го типу залежно вд юнуючо/ до початку ваптност дабетично' нефропати Примтки: ACE — ген анг'ютензинперетворюючого ферменту; age_diagnosis_diabetes — вк, в якому було встановлено д1агноз ЦД; age_mother — в1к матер'1 на момент настання тепер1шньо1 ваптносл; Creatinin — вихдна концентрац'я креатинну; DAT — вихдний р'вень д1астол1чного АТ; MGP_T138C — T138C пол1морф1зм гена матриксного Gla-проте/ну; MGP_Thr83A — Thr83Ala пол1морф1зм гена матриксного Gla-проте/ну; neuropathy — наявнсть нейропатп; SAT — вихдний р1вень систол'много АТ; PON_C108T — C108T пол1морф1зм гена параоксонази 1. ПД назвою фактора наводиться значення iн-дексу ентропп, яке в'ш мав самостйно (поза взаемодiею з iншими факторами). Жирнимилiнiями поед-нано фактори, що взаемодiяли один з одним та в комбшацп сприятливо синерпчно впливали на ризик розвитку прееклампсй. Над жирними лiнiями позначено, наскльки зростав сукупний ндекс ентропп в раз! взаемодп' вдповдних фактор1в.
З рис. 2 видно, що з урахуванням ген-факторно! взаемоди провщне мiсце у виникненнi прееклампсй' в жшок iз дiабетичною нефpопатiею належить таким факторам: вiкy встановлення дiагнозy ЦД 1-го типу та вшу пацiенток на момент настання тепершньо! вагiтностi у поеднаннi з бтьш високими цифрами систолiчного АТ у межах нормальних значень. Для показника дiастолiчного АТ у ризику розвитку прееклампсй' спостеpiгали адитивний ефект iз вiком уста-новлення дiагнозy ЦД 1-го типу та полiмоpфними ваpiантами генiв Thr83Ala_MGP, I/D_ACE, С108Т_ PON1. Останнiй факт пiдкpеслюе переважний вплив генетичного фактора саме на piвень дiастолiчного АТ, тобто вш е пpовiдним показником, що визначае тяж-кiсть пеpебiгy прееклампсй'.
Обговорення
У результат проведеного дослiдження встановлеш генетичнi маркери, що дозволяють спрогнозувати розвиток прееклампсй' в пащенток iз ЦД 1-го типу та супутньою дiабетичною нефpопатiею без АГ. Пдтвер-джено роль полiмоpфних ваpiантiв гешв ангютензин-перетворюючого ферменту (ACE), параоксонази-1 (PON1) та матриксного Gla-протешу (MGP).
Слд зауважити, що попеpеднiми роботами значущу роль у розвитку прееклампсй' з числа зазначених гешв вipогiдно шдтверджено лише для шсерцшно-делецш-ного полiмоpфiзмy гена ACE. Проте в переважнш бть-шостi подiбних дослщжень ЦД виступав як кpитеpiй виключення, що вpештi-pешт не дозволяе поpiвняти результати нашого дослiдження iз даними, отримани-ми pанiше iншими авторами. У представленому досль дженнi наявнють D-алелi в генотипi вагiтних жшок iз ЦД 1-го типу та супутньою прееклампшею асоцшва-лась iз збiльшеним ризиком виникнення прееклампсй', а II-генотип, навпаки, демонстрував пpотективнi вла-стивостi. Бiльшiсть автоpiв, як! провели схож! досль дження в piзноманiтних етнiчних попyляцiях жшок без вже юнуючого ЦД, теж сходяться на думщ щодо наявностi тiсного взаемозв'язку мiж iснyючою D-ал-лелю в генотип вагiтно! та ймовipнiстю виникнення розвитку прееклампсй'. Вважаеться, що D-алель асо-цiюеться iз пiдвищеною концентращею ангютензин-перетворюючого ферменту та С-реактивного бтка в сиpоватцi кpовi; зниженою активнiстю pенiнy, а також компонент антиоксидантного захисту в плазмi кровц порушеннями пpоцесiв вазодилатацй', а також гютопа-тологiчними змiнами судин матки, тобто iз факторами, що традицшно визнаються ключовими в патогенезi прееклампсй'. У контексп подано! роботи слщ також зазначити результати нашого попереднього дослщжен-ня [1], в якому в популяци вагiтних жшок укра'нського походження з ЦД 1-го типу (без зазначення наявност або вщсутносл дiабетичних ускладнень та, зокрема, нефропати) також доведено роль шсерцшно-делецш-ного полiмоpфiзмy гена АСЕ в розвитку прееклампсй', а ID-генотип входив до складу найбтьш значущих ком-бшацш генотипiв, що асоцiювались iз розвитком ран-нiх форм прееклампсй'.
Щодо полiмоpфного ваpiанта С108Т гена параок-сонази-1 (PON1), то в наявних лггературних джере-лах взагалi вщсутш данi щодо вивчення його pолi в розвитку прееклампсй'. Однак юнують окpемi досль дження, в яких шдтверджено асощацш мiж iншими двома полiмоpфними ваpiантами цього гена (Q192R та L55M) та розвитком прееклампсй' в загальнш популяци пащенток, яы не страждають вiд ЦД 1-го типу. Можлива участь даного полiмоpфiзмy в патогенезi прееклампсй' шдтверджуеться тим фактом, що СС-генотип корелюе iз зниженим piвнем активносп ферменту параоксонази-1 та, як наслщок, iз поглиблен-ням патолопчних змiн лiпiдного пpофiлю пацiенток та порушенням механiзмiв антиоксидантного захисту. Все це призводить до формування особливого лшщ-ного профшю у ваптних жшок, що сприяе розвитку прееклампсй'.
Особливо! уваги заслуговуе пщтвердження про-вiдно! pолi полiмоpфних ваpiантiв гена матриксного Gla-протешу (MGP) у розвитку прееклампсй'. При вибоpi панелi гешв, що планувалося вивчати в на-шому дослiдженнi, ми брали до уваги наявш в лiте-pатypi факти щодо властивостей даного бтка, а саме його спроможшсть регулювати внутршньосудинний кальцiевий гомеостаз. Даний компонент е вггамш-К-залежним проте'ном, що е найпотужшшим iнгiбiто-ром мiнеpалiзацi! аpтеpiально! стiнки з yсiх сьогодш вiдомих. Зв'язування iонiв кальцiю молекулою бтка вщбуваеться завдяки його Gla-груш, яка попередньо пiддаеться реакцй' карбоксилювання за наявносп вiтамiнy К. За умов дефщиту вiтамiнy К у кровообиу пацiентiв циркулюють високi концентраци декарбок-сильованих (фyнкцiонально неактивних) форм MGP, не здатних зв'язувати юни кальщю; це призводить до !х накопичення в сyдиннiй стiнцi та асоцшеться iз розвитком патологiчних сташв серцево-судинно! си-стеми. Виявлене серед ваптних основно! групи значу-ще переважання комбшацш каузативних генотипiв за генами ACE та MGP дозволяе нам сформулювати нову гшотезу патогенезу прееклампсй': наявнють мутан-тних алелей за геном MGP призводить до зменшення секреци або утворення функщонально неспромож-ного (неактивного) матриксного Gla-протешу, що, зi свого боку, може сприяти накопиченню юшв кальщю в судиннш стiнцi. У результат пiдвищення концен-трацй' юшв кальщю в судиннш стшщ збтьшуеться !! чyтливiсть до вазоконстрикторних ефекпв гумо-ральних фактоpiв, концентpацiя та актившсть яких змiнюеться пiд впливом наявних мутантних алелей за геном АСЕ.
При вивченш pолi генетичного фактора в про-гнозyваннi ризику розвитку прееклампсй' в популяци ваптних жшок iз ЦД 1-го типу та супутньою нефро-папею цтком логiчно постае таке запитання: чи не впливають генетичш фактори, пов'язаш з основним захворюванням (у нашому випадку — iз дiабетич-ною нефропапею), на пpофiль полiмоpфних ваpiан-тiв генiв, що асоцiюються iз розвитком прееклампсй'? Зокрема, у лiтеpатypi обговорюються наявнiсть
взаемозв'язку мiж ризиком розвитку доабетично'' не-фропатй' та наступними полiморфними варiантами генов — I/D_ACE та G894T_eNOS. Отже, виявлене в нашому дослодженш значуще переважання частоти мутантних алелей та гeнотипiв за шсерцшно-делецш-ним полiморфiзмом гена ACE серед ваптних основно'' групи (в якiй значно частоше виявлялися пацiентки з дiабeтичною нeфропатiею), на нашу думку, може бути пов'язаним iз двома причинами: по-перше, iз большою поширенютю тих самих алелей та генотипов серед пацiентiв iз дiабeтичною нeфропатiею; по-друге, iз деякою схожостю основних ланок патогенезу доа-бетично'' нефропатй' та прееклампсй', що можуть бути обумовлеш единим генетичним фактором. Крiм того, у лiтeратурi оснують данi щодо впливу полiморфних варiантiв гена MGP на пeрeбiг хрошчно! хвороби ни-рок. Наявнiсть окремих молекулярних варiантiв цьо-го гена у хворих iз прогресуючим перебогом хрошчно'' хвороби нирок асоцiюеться iз бiльш швидким досяг-ненням термшальних стадiй нирково'1 нeдостатностi та раншм виникненням потреби в замiснiй терапй, а також пiдвищeним показником смертносто серед вказаних хворих завдяки патолопчним змiнам (каль-цифiкацií) судин та розвитком серцево-судинно'' па-тологй. Останнш факт дозволяе хоча б частково по-яснити, чому у вагггних iз дiабeтичною нeфропатiею саме цей ген мае важливе значення у виникненш та-ко1 системно'' судинно'1 патологй, як прeeклампсiя.
Основним обмежуючим фактором у нашому до-слщженш слiд визнати невелику чисeльнiсть груп спостереження, що пов'язано iз надзвичайно род-кiсним поеднанням вже оснуючого ЦД 1-го типу та прееклампсй в загальнш популяцй ваптних жонок (0,05—0,15 %). Отже, необходно проведення широко-масштабних когортних дослоджень для подтвердження отриманих та виявлення нових даних оз поставленого питання.
Висновки
1. У популяцй пащенток оз цукровим доабетом 1-го типу та доабетичною нефропатоею без артероально! гшертензй ризик виникнення прееклампсй' зростае в 8 разов у разо наявносто 108СТ-генотипу за геном PON1.
2. Незалежно вод наявносто супутньо!' доабетично!' нефропатй' значущим фактором ризику розвитку прееклампсй у ваптних оз цукровим доабетом 1-го типу е присутнють ID- та DD-генотишв за геном ACE; II-ге-нотип мае протективну дою та значуще знижуе ризик розвитку прееклампсй.
3. За умов водсутносп виходно!' доабетично!' нефропатй розвиток прееклампсй в пащенток вказано'' популяцй асоцшеться оз генотипом -138ТС за геном MGP.
4. Взаемодоя мож генами ACE та PON1, а також мож MGP (Thr83Ala) та eNOS (G894T) вщграе проводну роль у розвитку прееклампсй в пащенток оз цукровим доабетом 1-го типу та вже оснуючою доабетичною не-фропатоею.
5. При проведенш аналiзу ролi ген-факторно!' взае-модй в розвитку прееклампсй було встановлено, що piBeHb систолiчного артерiального тиску модифшу-вався переважно клМчними факторами, наявними в пащенток, а рiвень дiастолiчного артерiального тиску — генетичним компонентом (тобто полiморфни-ми варiантами гешв, що вивчалися в нашому досль дженнi, — Thr83Ala_MGP, I/D_ACEта C108T_PON1).
6. У пацiенток i3 цукровим дiабетом 1-го типу та супутньою дiабетичною нефропатiею без артерiальноl гшертензй можна рекомендувати вивчення зазначе-них полiморфних варiантiв генiв для визначення ризику розвитку прееклампсй.
Автори засвщчують вiдсутнiсть конфлiкту штерешв.
Список лператури
1. Авраменко Т.В. Молекулярно-генетический анализ и прогнозирование риска развития преэклампсии у беременных с сахарным диабетом 1 типа / Т.В. Авраменко, А.В. Грибанов, Н.Г. Горовенко, З.И. Россоха // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. — 2015. — Т. 41, № 5. — С. 79-88.
2. Bramham K. Pregnancy in diabetes and kidney disease / K. Bramham, D. Rajasingham // Journal of Renal Care. — 2012. — Vol. 38, Suppl. 1. — P. 78-89.
3. Edipidis K. Pregnancy in women with renal disease. Yes or no?/K. Edipidis//Hippokratia. — 2011. — Vol. 15, Suppl. 1. — P. 8-12.
4. Gaugler-Senden I.P.M. Severe early-onset preeclampsia: short- and long-term clinical psychosocial and biochemical aspects: PhD Thesis / Ingrid Petra Maria Gaugler-Senden. — Rotterdam: Erasmus Universiteit Rotterdam, 2011. — 147p.
5. Palma-Reis I. Renal disease and hypertension in pregnancy / I. Palma-Reis, A. Vais, C. Nelson-Piercy, A. Banerjee // Clinical Medicine. — 2013. — Vol. 13. — P. 57-62.
6. Piccoli G.B. Pregnancy and chronic kidney disease: a challenge in all CKD stages / G.B. Piccoli, R. Attini, E. Vasario et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2010. — Vol. 5, Issue 5. — P. 844-855.
7. Piccoli G.B. Risk of adverse pregnancy outcomes in women with CKD/ G.B. Piccoli, G. Cabiddu, R Attini et al. // J. Am. Soc. Nephrol. — 2015. — Vol. 26, Issue 8. — P. 2011-2022.
8. Piccoli G.B. Severe diabetic nephropathy in type 1 diabetes and pregnancy — a case series / G.B. Piccoli, E. Tavassoli,
C. Melluzza et al. // Rev. Diabet Stud. — 2013. — Vol. 10, Issue 1. — P. 68-78.
9. Singh R. Pregnancy in patients with chronic kidney disease: maternal and fetal outcomes / R. Singh, N. Prasad, A. Banka et al. // Indian J. Nephrol. — 2015. — Vol. 25, Issue 4. — P. 194199.
10. Wiles K.S. Pre-pregnancy counselling for women with chronic kidney disease: a retrospective analysis of nine years' experience / K.S. Wiles, K. Bramham, A. Vais et al. // BMC Nephrol. — 2015. — Vol. 16, Issue 28. — doi: 10.1186/s12882-015-0024-6.
11. Williams D. Chronic kidney disease in pregnancy /
D. Williams, J. Davison // Pregnancy Plus. — 2008. — Vol. 336, Issue 7637. — P. 211-215.
Отримано 12.10.15 U
Авраменко Т.В.1, Грибанов А.В.1,2, Россоха З.И.3
1 ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев
2 Городской родильный дом № 2, г. Николаев
3 ГУ «Референс-центр по молекулярной диагностике МЗ Украины», г. Киев
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ У БЕРЕМЕННЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1-го ТИПА И СОПУТСТВУЮЩЕЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ: РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
Резюме. Актуальность. Систематическими обзорами установлено, что при наличии диабетической нефропатии вероятность неблагоприятных исходов для плода возрастает в 2 раза, а для матери — в 5 раз. Большинство осложнений у пациенток с диабетической нефропатией опосредуется через развитие артериальной гипертензии (АГ). До 45 % матерей с диабетической нефропатией требуют родоразрешения в сроки до 34 недель беременности по причине преэклампсии. Даже при I стадии хронической болезни почек возникновение/наличие АГ увеличивало риск преждевременных родов в 3,4—7,24 раза. Прогнозирование развития гипертензивных расстройств у беременных женщин с диабетической нефропатией позволит своевременно применить соответствующие профилактические меры, установить более тщательный мониторинг и в итоге будет способствовать улучшению материнских и перинатальных исходов беременности в указанной группе пациенток. Цель исследования: на основе изучения клинико-лабораторных показателей, профиля носительства полиморфных вариантов генов, а также характера межгенных и генно-средовых взаимодействий определить факторы и их сочетания, способствующие и позволяющие спрогнозировать риск преэклампсии у беременных с сахарным диабетом (СД) 1-го типа и сопутствующей диабетической нефропатией.
Материалы и методы. Основную группу составили 30 пациенток с СД 1-го типа и преэклампсией (из них 23 — с диабетической нефропатией), группу сравнения — 30 пациенток с СД 1-го типа, беременность которых протекала без преэклампсии (13 — с диабетической нефропатией). У всех пациенток проведено исследование 7 полиморфных вариантов 5 генов: А1166С_AT2R1; C108T_P0N1; Thr83Ala_ и T138C_MGP; 4b/4a_ та G894T_eNOS; I/D_ACE.
Результаты. При наличии диабетической нефропатии развитие преэклампсии ассоциировалось со следующими факторами: длительным стажем СД (> 14 лет); наличием диабетической ретинопатии; генотипом 108СТ по гену PON1, а также ID- и DD-генотипом по гену АСЕ. Значимыми комбинациями генов были ACE + PON1, а также MGP (Thr83Ala) + eNOS.
Выводы. У пациенток с сахарным диабетом 1-го типа и сопутствующей диабетической нефропатией без артериальной гипертензии можно рекомендовать изучение вышеупомянутых полиморфных вариантов генов для прогнозирования риска развития преэклампсии.
Ключевые слова: беременность, сахарный диабет 1-го типа, диабетическая нефропатия, преэклампсия, прогнозирование, полиморфизм генов.
Avramenko T.V.1, HrybanovA.V.1,2, RossokhaZ.I.3
1 State Institution «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv
2 Municipal Maternity Hospital № 2, Mykolaiv
3 State Institution «Reference Centre for Molecular Imaging of the Ministry of Healthcare of Ukraine», Kyiv, Ukraine
PREDICTING THE RISK OF PREECLAMPSIA
IN PREGNANT WOMEN WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS AND CONCOMITANT DIABETIC NEPHROPATHY: THE ROLE OF GENETIC MARKERS
Summary. Introduction. Systematic reviews found that in diabetic nephropathy, there is a 2-fold risk of adverse effects for the fetus, and 5-fold — for the mother. Most complications in patients with diabetic nephropathy are mediated by the development of arterial hypertension (AH). Up to 45 % ofmothers with diabetic nephropathy require delivery within the time frame to 34 weeks of pregnancy due to preeclampsia. Even in chronic kidney disease stage I, occurrence/presence of AH increases the risk of preterm birth by 3.4—7.24 times. The prediction of hypertensive disorders in pregnant women with diabetic nephropathy will help to take appropriate preventive measures promptly, to establish closer monitoring that, as a result, will improve maternal and perinatal outcomes of pregnancy in this group of women. Objective of the study: on the basis of clinical and laboratory parameters, profile of carriage of polymorphic variants of genes, as well as the nature of intergenic and gene-environment interactions to determine the favourable factors and their combinations, which would allow to predict the risk of preeclampsia in pregnant women with diabetes mellitus (DM) type 1 and concomitant diabetic nephropathy.
Materials and methods. The main group consisted of 30 patients with DM type 1 and preeclampsia (23 ofthem — with diabetic nephropathy), comparison group — of 30 patients with DM, whose pregnancy ran without preeclampsia (13 — with diabetic nephropathy). In all patients, we have studied 7 polymorphic variants of 5 genes: A1166S_AT2R1; C108TPON1; Thr83Ala_ and T138C_MGP; 4b/4a_ and G894T_ eNOS; I/D_ACE.
Results. If there is diabetic nephropathy, the development of preeclampsia was associated with the following factors: long duration of DM (> 14 years); the presence of diabetic retinopathy; 108ST genotype by PON1 gene, as well as ID- and DD-genotype for the ACE gene. Significant gene combinations were ACE + PON1, and MGP (Thr83Ala) + eNOS.
Conclusions. In patients with diabetes mellitus type 1 and concomitant diabetic nephropathy without hypertension, we can recommend to study these polymorphic variants of genes to determine the risk of preeclampsia.
Key words: pregnancy, type 1 diabetes mellitus, diabetic nephropathy, preeclampsia, prediction, gene polymorphism.
